BR112013010476B1

BR112013010476B1 - formulações efervescentes estáveis de bisfosfonato com características de solubilização rápida

Info

Publication number: BR112013010476B1
Application number: BR112013010476-7A
Authority: BR
Inventors: A. Hayward Marshall; Schmidt Timo
Original assignee: Effrx Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2010-12-06
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2021-07-06
Also published as: ZA201302093B; KR20140075638A; ES2716525T3; WO2012078528A2; EP2648702A2; US20130287706A1; PT2648702T; CA2820019A1; TR201903835T4; EP2648702A4; RU2013109765A; KR102011505B1; IL224367B; KR20170104664A; MY166971A; KR20180115254A; RU2608724C2; US9592195B2; CN103140220A; AU2011338674A1

Abstract

FORMULAÇÕES EFERVESCENTES ESTÁVEIS DE BISFOSFONATO COM CARACTERÍSTICA DE SOLUBILIZAÇÃO RÁPIDA. A invenção refere-se a um composição de tablete, grânulo ou pó efervescente estável livre de excipientes que possam reagir com um componente de ácido orgânico de efervescência, compreendendo uma quantidade efetiva de um bisfosfonato inibidor de reabsorção óssea, um componente de ácido orgânico de efervescência, um componente básico de efervescência; onde a dita composição é isenta de ligantes de poliol e lubrificantes de formação de tablete; apresenta uma perda na secagem de 0,25% (m/m) ou menos; apresenta um tempo de desintegração completa de não mais que 180 segundos quando colocada em de 3 a 8 onças fluidas de água a entre 5-20ºC; e o dito bisfosfonato é incorporado como uma partícula micronizada ou por secagem por aspersão e é completamente dissolvido em água em 2 minutos sem agitação.

Description

Campo da Invenção

A invenção descreve formulações de bisfosfonato estáveis ao armazenamento que são isentas de excipientes que produzem produtos de degradação indesejados.

Antecedentes da Invenção

Bisfosfonatos tipicamente são comercializados em tabletes, e o paciente é instruído em colocar tomar cada tablete com um copo cheio de pela manhã, pelo menos meia hora antes de comer ou beber. Entretanto, certos efeitos colaterais, incluindo irritação do esôfago e erosão da mucosa são freqüentemente relatados se o tablete não for tomado com água suficiente, ou se o paciente não permanecer na posição reta por pelo menos meia hora após tomar o medicamento. De maneira a reduzir tais efeitos colaterais é conhecido se preparar bisfosfonatos na forma efervescente, por exemplo, Katsdare et al.,US 5.853.759, pedidos de patente US 10/092.083, depositado em 6 de março de 2002 e 10/273.081 depositado em 17 de outubro de 2002, agora patente US 7.488.497; e 11/473.044 depositado em 23 de junho de 2006, todos os quais são aqui incorporados como referência em sua totalidade No NDA 21-575, Merck and Company, foi reportado que de quatro formulações de teste de alendronato efervescente desenvolvida para ser bioequivalente aos tabletes de Fosamax, surpreendentemente, apenas duas das formulações apresentavam absorção do fármaco comparável à dos tabletes. Estes dados mostraram que formulações efervescentes e solúveis de bisfosfonatos podem ser difíceis de preparar como uma forma de administração terapêutica adequada. O NDA 21-575 é um documento parcialmente redigido de tal forma que é impossível se determinar a extensão da faixa total de componentes que se mostraram problemáticos. Formulações efervescentes solúveis de bisfosfonato apresentam muitas vantagens potenciais. Quando pacientes ingerem um líquido efervescente, isto limita a quantidade de tempo no qual o bisfosfonato sólido entra em contato com o tecido do esôfago, minimizando o risco de irritação em comparação com um tablete, que pode se alojar no esôfago. Em segundo lugar, a consistência de absorção de pelo menos alguns dos bisfosfonatos, incluindo alendronato, é aumentada. Em terceiro lugar, pacientes idosos que podem ter dificuldades em engolir pílulas podem mais facilmente engolir uma formulação líquida.

Exigências regulamentares relativas a formulações efervescentes de bisfosfonato requerem o uso de métodos analíticos de cromatografia iônica para avaliar a estabilidade da formulação. Este método analítico revelou a formação de produtos de degradação previamente desconhecidos e não caracterizados formados em formulações efervescentes convencionais pelo armazenamento.

No curso dos estudos conduzidos sobre estabilidade de formulações de alendronato, picos cromatográficos desconhecidos foram identificados após armazenamento de tabletes manufaturados com componentes convencionais tais como polióis, álcoois sacarídicos e outros materiais solúveis conhecidos no estado da técnica para a manufatura de tabletes efervescentes. Estes picos desconhecidos podem ser visualizados apenas pela técnica analítica especializada e raramente utilizada da cromatografia iônica (I.C.). A I.C. é utilizada para caracterizar fármacos de bisfosfonato por causa de uma exigência específica da UNited Kingdon Medicines and Health Regulatory Authority (MHRA).

Parece que a temperaturas elevadas, componentes ácidos tais como ácido cítrico e sais de citrato, na presença de polióis (por exemplo, açucares tais como sorbitol ou materiais tais como polietilenoglicol ou “PEG”) são produzidos materiais desconhecidos e não identificados. O sistema de detecção par I.C. utiliza luz ultravioleta de baixo comprimento de onda (região de comprimento de onda de “ultravioleta distante” (“far ultraviolet”)). A maioria dos produtos farmacêuticos é ensaiada e detectada por métodos cromatográficos convencionais com visualização do analito a comprimentos de ondas mais altos (na região do ultravioleta próximo) que não detectam estes picos desconhecidos.

Investigação estabeleceu que o produto de degradação não é proveniente do bisfosfonato, mas envolvia excipientes funcionais padrão na formulação amplamente utilizados. Acredita-se que estes desconhecidos são produzidos a partir da esterificação dos açucares na formulação. As reações do citrato de sorbitol foram descritas por Shogren, R.L., Doll, K.M., Gonzáles, S.O., Willett, J.L., Swift, G., Preparation and Properties of Sorbitol Citrate Polyesters Bioenvoronmental Polymer Society Meeting (p. 93, junho 2006), onde os poliésteres de citrato de sorbitol foram preparados por fusão de misturas de sorbitol e ácido cítrico, citrato de mono ou di-sódio a 110-200°C, então remoção da água de esterificação em um forno a vácuo, misturador ou extrusora de rosca dupla. A esterificação foi confirmada pelas bandas FTIR a 1735 e 1188 cm'1 e se reduz em valor ácido de 20-80%. As taxas de reação aumentaram com o aumento da temperatura, e concentrações de sorbitol.

Reações Químicas

Acredita-se que uma esterificação catalisada por ácido e/ou polimerização de ácidos e polióis (tais como citrato e sorbitol ou citrato e PEG) leve à formação de materiais desconhecidos durante o armazenamento. A instabilidade, tal como julgada pela aparência dos picos desconhecidos nos cromatogramas I.C., é fortemente correlacionada com temperatura elevada do produto durante o armazenamento. Uma combinação binária de citrato e sorbitol gerou os picos desconhecidos em grandes quantidades. A publicação recente de Shogren et al. citada acima sugere que o ácido cítrico ou sais de citrato podem se combinar com açucares para produzir poliésteres por meio de uma reação química clássica, uma esterificação de Fisher (catalisada com ácido). Seria de se esperar que a combinação de polióis e citrato, seja na fase sólida seja em solução, poderia levar à formação de produtos de reação de esterificação.

O problema foi abordado tentativa em eliminar os materiais que produzem os desconhecidos quando combinados com citrato (o citrato sendo um componente necessário do sistema efervescente). A remoção do sorbitol ou outros polióis da formulação minimiza ou elimina o aparecimento de produtos desconhecidos, mas o desafio então foi o de produzir grânulos ou tabletes estáveis sem utilizar excipientes farmacêuticos convencionais.

Sumário da Invenção

Um objetivo da invenção é o de prover uma composição de tablete, grânulo ou pó efervescente estável livre de excipientes que possam reagir com um componente de ácido orgânico de efervescência, compreender: - uma quantidade efetiva de um bisfosfonato inibidor de reabsorção óssea, - um componente de ácido orgânico de efervescência, - um componente básico de efervescência, onde a dita composição é livre de ligantes de poliol e lubrificantes de formação de tablete; apresenta uma perda na secagem de 0,25% (m/m) ou menos, apresenta um tempo de desintegração completa de não mais de 180 segundos quando colocada em de 3 a 8 onças fluidas de água entre 5 - 20°C; e o dito bisfosfonato é incorporado como uma partícula micronizada ou por secagem por aspersão (“spray drying”) e é completamente solubilizado em água em 2 minutos sem agitação.

Um outro objetivo da invenção é o de prover um método de manufatura de uma composição de tablete, grânulo ou pó efervescente livre de excipientes que possam reagir com o componente de ácido orgânico, compreender: - a mistura em um granulador de leito fluidizado um componente de ácido orgânico de efervescência e um componente básico de efervescência granulado por aspersão com água purificada, e - a adição de uma dose oral diária, semanla, bi-semanal, ou mensal de um bisfosfonato inibidor de reabsorção óssea, onde a dita composição é livre de ligantes de poliol e lubrificantes de formação de tablete; apresenta uma perda na secagem de 0,25% (m/m) ou menos, apresenta um tempo de desintegração completa de não mais de 180 segundos quando colocada em de 3 a 8 onças fluidas de água entre 5 - 20°C; e o dito bisfosfonato é incorporado como uma partícula micronizada ou por secagem por aspersão e é completamente solubilizado em água em 2 minutos sem agitação, e - transformação da composição em tablete para se obter uma dureza de tablete de 35 a 120 Newtons.

Breve Descrição das Figuras

A Fig. IA é um fluxograma mostrando o início do processo de manufatura.

A Fig. 1B é uma continuação do fluxograma mostrando o processo de manufatura.

A Fig. 3 é um cromatograma iônico de uma amostra de armazenamento demonstrando que a impureza não é formada em um formulação que exclui polióis.

Descrição Detalhada da Invenção

Uma reformulação em escala piloto foi desenvolvida que apresentava um perfil aceitável durante 3 meses no estado de estabilidade. Materiais de ensaio clínico foram preparados de acordo com a mesma fórmula, e colocadas em armazenamento. Em 3 meses de estabilidade acelerada, picos desconhecidos começaram a aparecer no mesmo tempo de retenção como com sorbitol/citrato; amostras de 6 meses da batelada piloto também mostraram estes produtos de degradação. Investigação adicional também mostrou que pequenas quantidades de picos desconhecidos são gerados por (1) sabor de laranja + citrato e (2) PEG + citrato. Nenhum outro componente mostrou os analitos desconhecidos. Uma vez feitas estas observações, fica claro que os sabores são manufaturados com veículos de poliol, e PEG é de fato um poliol; assim, o aparecimento dos produtos de reação é consistente com a reação química suspeita.

Dependência da temperatura da formação do produto de degradação:

Bateladas piloto em 6 meses mostram a instabilidade a 40°C, sugestão de instabilidade a 30°C, mas amostras a 25°C não mostram problemas de estabilidade. Estabilidade a três meses em uma batelada maior de suprimento de teste clínico mostra instabilidade a 40°C, possíveis sugestões de instabilidade a 30°C, e nada inconveniente a 25°C. Ensaios de estabilidade de maior prazo mostraram, como esperado, que a presença dos produtos de degradação aumentou com o tempo e estresse térmico (temperatura elevada). A reação é conduzida pela água produzida pela temperatura elevada na fórmula.

Componentes que produzem os desconhecidos:

Em adição às reconhecidas susceptibilidades de açucares, alcoóis, polióis, outros componentes da fórmula podem ser problemáticos. Sabores: óleos flavorizantes per se aparentemente não estão envolvidos, no entanto ácidos em combinação com veículos no sistema de sabor (matodextrina e outros açucares presentes em quantidades muito pequenas) podem também causar a formação dos picos de analitos desconhecidos. Polietileno glicol (PEG): PEG, um lubrificante mesmo se utilizado em pequenas quantidades (25 mg/tablete), produz produtos de reação desconhecidos com citrato. O PEG, desta forma, precisa ser eliminado da fórmula, mas não substituído por um outro excipiente que normalmente leva a uma performance de formação de tablete devido à falta de lubrificação.

Investigações adicionais foram conduzidas para se avaliar os melhores sabores a serem incorporados na formulação efervescente. Isto é, os sabores com menor potencial de gerar produtos de reação desconhecidos. Estes são morango e damasco, que são estáveis no produto armazenado. Havendo identificado um número de componentes funcionais comuns que são problemáticos na fórmula, se trabalhou no sentido em desenvolver uma fórmula que fosse adequada como material de manipulação, uniformidade de conteúdo, e capaz de ser preparada como um produto efervescente em tablete.

A remoção de todos os excipientes que contribuem para os produtos de degradação observados solucionou o problema imediato de formação de produto de degradação do excipiente, mas o ato de remover tais excipientes funcionais de granulação e formação de tablete impôs desafios significativos no que diz respeito à formação de tablete, desintegração, solubilização e aceitabilidade por parte do consumidor. Uma formulação modificada e um processo de manufatura que mantenham uma aceitabilidade alta por parte do consumidor e características de performance do tablete, enquanto que produzindo um produto farmacêutico estável e aceitável, foram desenvolvidos.

Além disto, embora a formulação de tablete modificada tenha se desintegrado rapidamente com alendronato e outros bisfosfonatos, e a maioria dos componentes se dissolveu completamente em água, foi determinado que o alendronato em si não se dissolveu rapidamente. Este comportamento em formulações efervescentes foi surpreendente porque o alendronato em si é solúvel em água.

O alendronato é utilizado na forma de sal tri-hidratado de sódio em nossa formulação. Este fármaco apresenta uma solubilidade reconhecida de 10 mg/ml em água. Dado o baixo peso molecular e natureza polar do fármaco, é esperada uma solubilização muito rápida em água.

Entretanto, um estudo de biodisponibilidade/bioequi-valência testando a absorção de 70 mg de alendronato efervescente, quando em comparação com tabletes Fosamax de 70 mg, falhou em demonstrar que o alendronato efervescente era bioequivalente ao alendronato dos tabletes Fosamx. A investigação mostrou que esta falha foi devida ao fato dos cristais de alendronato não se dissolverem imediatamente em soluções de dosagem efervescentes, e que o tamanho de partícula convencional de alendronato API confere baixas características de dissolução em meio efervescente. A investigação mostrou que o alendronato que permaneceu não ingerido no recipiente de dosagem levou a uma sub-dosagem do paciente e falta de bioequivalência com tabletes Fosamx.

Após ter sido determinado que o alendronato efervescente não era totalmente ingerido, mesmo após completa desintegração do tablete eram visualmente observados cristais no fundo do recipiente após a completa dissolução do tablete. Até este momento, acreditava-se que estes cristais remanescentes fossem de ácido cítrico ou citrato de sódio. De maneira a confirmar sua identidade, estes cristais foram isolados por filtração e quimicamente analisados. Surpreendentemente, até 20% do conteúdo nominal de alendronato dos tabletes efervescentes foram recuperados como cristais insolúveis de alendronato. Experimentos investigando o tempo de dissolução destes cristais em várias fórmulas (com diferentes especificações de tamanho de partícula de alendronato) confirmaram que o tamanho de partícula de alendronato é um parâmetro crítico no que diz respeito à dissolução, e uma mistura agressiva (agitação da solução com uma colher, ou mesmo por sonicação) é requerida para dissolver completamente o alendronato por períodos de 20 minutos ou mais após os tabletes terem sido colocados em água. Dados que resumem as observações quanto a solubilidade do cristal são fornecidos na Tabela 1.

Uma vez confirmada a observação inesperada da baixa solubilização do alendronato, diferentes meios de resolver o problema foram avaliados. Se tornou evidente a partir dos ensaios de dissolução com materiais com diferentes tamanhos de partícula e a partir de ensaios de moagem e peneiramento que o tamanho de partícula de fato era um parâmetro crítico influenciando a dissolução e solubilização. Meios práticos para se obter a performance desejada do produto, desta forma, incluem, por exemplo, a utilização de distribuições de tamanho de partícula menores e bem definidas do alendronato, moagem e peneiramento e/ou aspersão do alendronato sobre outros componentes granulares da mistura de formação de tablete do produto fármaco.

As abordagens de micronização e secagem por aspersão obtiveram sucesso em alcançar a dissolução rápida necessária e desejada do alendronato de formulações efervescentes. No caso de alendronato micronizado e seco por aspersão, foi observado que mesmo sem agitação manual, 100% de solubilização do alendronato (tal como julgada por exame visual, bem como por análise química) foi rotineiramente alcançada em 2 minutos após a colocação do tablete em água. Embora o tamanho de partícula do alendronato aspergido não seja conhecido, é razoavelmente assumido que o procedimento de secagem por aspersão resulta em tamanhos de partícula equivalentes ao pó micronizado de alendronato convencionalmente misturado nos tabletes, na medida em que o tempo de dissolução é similar e praticamente imediato. No caso de alendronato micronizado, a especificação de tamanho de partícula considerada como alcançando resultados adequados é um tamanho de partícula médio (X50 ou percentil 50°) de cerca de 6,2 micra (μm), com X10 (o 10° percentil) a cerca de 2,7 micra e X90 (0 90° percentil) a cerca de 13 micra. Na Tabela 1, as amostras comparativas 1-4 não são adequadas para comercialização porque as formulações não funcionam satisfatoriamente no que diz respeito ao tempo de dissolução. As amostras 5 e 6, no entanto, são adequadas. Tabela 1. Relação do Tamanho de Partícula de Alendronato em Tabletes e a Dissolução do Alendronato em Água

ND - desconhecido ou não determinado

Para uma forma de dosagem do fármaco solúvel ser útil, é crítico que fármaco se dissolva completamente e rapidamente na água com um mínimo de envolvimento do paciente. Para o alendronato e outros bisfosfonatos, é crítico que um tamanho de partícula apropriadamente fino do fármaco ativo seja incorporado na formulação do produto. As amostras 5 e 6 satisfazem este critério, enquanto que as amostras 1-4 não.

Fosfito/fosfato são determinados utilizando-se cromatografia iônica com o modo de detecção de condutividade suprimido como teste de limite. Detector: Detector eletroquímico ED50 ou equivalente Coluna: pré-coluna em série com 2 colunas AS4a 250 x 4 mm da Dionex Eluente: A) Solução de carbonato de sódio 5 mM em água (programa gradiente) B) Solução de carbonato de sódio 20 mM em água Supressor: ASRS 4 mm, Corrente: cerca de 50 mA Fluxo: 2,0 ml/min Temperatura: 20°C Solvente: água destilada (1 tablete/100 ml)

A troca de composição entre 7 e 8 min e 20 e 21 min é linear

Vários bisfosfonatos foram identificados como agentes farmacêuticos que inibem a reabsorção óssea, incluindo: Alendronato (4-amino-1 -hidroxi-butileno)-bis-fosfonato; 5 Cimadronado [(cicloheptilamino)metileno]bis-fosfonato; Clodronato (diclorometileno)-bis-fosfonato; EB-1053 [l-hidroxi-3-(l-pirrolidinil)-propilideno]bis-fosfonato; Etidronato (l-hidroxietilideno)-bis-fosfonato; Ibandronato [l-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno]bis-fosfonato; 10 Neridronato (6-amino-l-hidroxietilideno)bis-fosfonato; Olpadronato [3-(dimetilamino)-l-hidroxi-propilideno]bis-fosfonato; Pamidronato (3-amino-l-hidroxipropilideno)bis-fosfonato; Risedronato [l-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilideno]bis-fosfonato; Tiludronato [[(4-clorofenil)tio]metilideno]bis-fosfonato; 15 YH 529 [l-hidroxi-2-imidazo-(l,2a)piridin-3-iletilideno]bis-fosfonato; e Zoledronate [l-hidroxi-2-(lH-imidazol-l-il)etilideno]bis-fosfonato.

A presente invenção está direcionada para uma formulação farmacêutica efervescente compreendendo, como ingrediente atico, um bisfosfonato. Compostos preferidos são selecionados do grupo consistindo em: alendronato, cimadronato, clodronato, EB-1053, etidronato, ibandronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, YH 529, zoledronato, sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes, e misturas destes; a invenção é também adequada para a co- administração de outros reguladores do metabolismo ósseo, tais como hormônios esteróides, vitamina D e compostos relacionados, e outros agentes oralmente ativos que são apropriados como adjuvantes, co-administrados, ou agentes terapêuticos sinérgicos em combinação com bisfosfonatos.

Como parte do sistema efervescente, uma fonte de ácido selecionada do grupo consistindo em: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, um anidrido dos ditos ácidos; um sal ácido selecionado do grupo consistindo em dihidrogenofosfato de sódio, dihidrogenopirofosfato de di-sódio e sulfeto ácido de sódio e misturas dos ácidos, anidridos e sais ácidos.

Como parte do sistema efervescente, uma fonte de carbonato é selecionada do grupo consistindo em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, sesquicarbonato de sódio, glicinocarbonato de sódio, e misturas destes.

Esta invenção descreve formulações efervescentes que não utilizam ligantes convencionais, incluindo agentes tais como polivinilpirrolidona, derivados de celulose, lactose ou hipromelose. Também não são utilizados cloreto de sódio, benzoato de sódio e sulfato de sadio. Tendo em vista a clara questão do produto de degradação relacionada aos polióis incluindo açúcares, todos os açúcares são excluídos (tais como manitol, lactose, dextrose ou sorbitol) em qualquer quantidade da formulação. É extremamente surpreendente que pós, grânulos e especialmente tabletes efervescentes possam ser preparados na prática sem ligantes, que servem também para modular a umidade residual na fórmula, produzindo um bom fluxo e propriedades do material, particularmente a formação de tabletes.

A invenção descreve também a eliminação de lubrificantes de formação de tablete, os quais são freqüentemente selecionados do grupo consistindo em sais de ácido esteárico, benzoato de sódio em pó, L-leucina, lauril sulfato de sódio, e mais notadamente os polietileno glieóis (PEGs), especificamente macrogol 2000-8000; e opcionalmente, um ou mais agentes adicionais selecionados do grupo consistindo em agentes flavorizantes, tais como de morango, damasco, citros tais como laranja, cereja, e incluindo corantes e adoçantes intensos (incluindo aspartame ou acesulfame K, sucralose, sacarina, ciclamato, taumatina, esteviosídeos ou neoesperidina.

A formulação farmacêutica efervescente da presente invenção pode ser ou um tablete ou um pó ou um grânulo. Para preparar a formulação para ingestão, o tablete ou pó são colocados em uma quantidade conveniente em água, tipicamente 3 a 8 onças fluidas, de maneira a produzir um líquido efervescente, e o paciente bebe o líquido efervescente.

Em uma realização, a f,ç é um tablete em que o peso total do tablete varia de cerca de 1000 mg a cerca de 50000 mg. Em outra realização, o peso do tablete varia de cerca de 1500 mg a cerca de 20000 mg e mais particularmente de cerca de 3500 mg a cerca de 6000 mg.

Por todo este relatório e reivindicações, o termo “bisfosfonato” inclui os ácidos e sais bisfosfônicos relacionados, e várias formas cristalinas e amorfas. “Alendronato” inclui o ácido bisfosfônico relacionado e as formas salinas. Inclui as formas cristalina, cristalina hidratada e amorfa. Inclui especialmente alendronato de sódio e alendronato de mono-sódio trihidratado.

Métodos para a preparação de bisfosfonatos são bem conhecidos na técnica. Métodos para a preparação de alendronato e sal alendronato de sódio trihidratado são conhecidos, em particular das patentes US 4.922.007, US 5.019.651 e US 5.510.517, cada uma das quais é aqui incorporada como referência.

A quantidade de ingrediente ativo (API) na formulação, baseada em aledronato, por exemplo, irá variar de 1 a 280 mg, particularmente 10-180 mg e mais particularmente 40-120 mg de ácido alendrônico. Quantidades típicas são 10, 35, 45, 50, 70, 80 e 100 mg de ácido alendrônico livre. A partir destas quantidades é possível se preparar doses orais diárias, de dias alternados, bi-semanais, semanais, semi-semanais ou mensais. Como descrito acima, é crítica a incorporação de alendronato e outro bisfosfonato na fórmula como um sólido finamente moído ou que seja introduzido como uma entidade altamente dispersa. A micronização do API ou secagem por aspersão do API sobre outros componentes da fórmula são os métodos mais simples de se obter este resultado.

Em realizações preferidas, o ácido efervescente é escolhido de fontes de ácido que são também agentes sequestrantes. Bisfosfonatos, partcularmente alendronato, podem ser potentes agentes sequestrantes de cátions divalentes, especialmente de Ca2+ e Mg2+. Se qualquer destes cátions estiver presente, o alendronato os irá seqüestrar, tornando o alendronato menos biodisponível. Fontes de ácido preferidas que também atuam como agentes sequestrantes incluem ácido cítrico e ácido tartárico, e misturas destes. O excesso de ácido cítrico ou ácido tartárico liga estes íons divalentes e os inibe de formarem complexos com o alendronato.

A fonte de carbonato efervescente deve ser escolhida de tal forma que não contenha cátions divalentes que poderiam ser seqüestrados pelo bisfosfonato. Fontes de carbonato adequadas são bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio e glicinocarbonato de sódio. Fontes de carbonato preferidas são o bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, e misturas destes.

Em um aspecto desta invenção, a fonte de ácido está presente em uma quantidade igual a ou maior que a fonte de carbonato, em uma base de equivalência molar. Desta forma, quando o ácido cítrico é a fonte de ácido e bicarbonato de sódio é a fonte de carbonato, a proporção molar de ácido cítrico/bicarbonato é de pelo menos 1:1 a 1:3, por exemplo. Um excesso do ácido orgânico, especialmente ácido cítrico, é preferível porque este ácido não apenas gera eficientemente a efervescência, mas também atua no sentido a seqüestrar quaisquer íons que possam de outra forma se complexar co o alendronato, e o excesso de citrato atua também como um amplificador de sabor.

Quando é utilizado o carbonato de sódio como fonte de carbonato, um equivalente de ácido irá requerer uma proporção de 2 moles de ácido cítrico para 3 moles de carbonato. Proporções análogas podem ser calculadas por qualquer fonte de ácido e carbonato, e a fonte de carbonato pode estar presente como uma mistura de bicarbonato e carbonato.

Para formulações efervescentes em pó, a composição é similar à do tablete. Em formulações preferidas, o pó é granulado. Em uma realização o componente de ácido orgânico de efervescência contém 20-70% de citrato de mono-sódio, preferivelmente 30- 60% de citrato de mono-sódio ou 40-50% de citrato de mono-sódio.

Uma composição preferida contém um sistema tampão de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e 20-70% de citrato de mono-sódio, resultando em um pH de 4-7 quando dissolvida em 200 ml de água ou um pH de 5-6.

A composição preferida da invenção pode apresentar uma capacidade de neutralização de ácido de 5-10 mEq por tablete ou 10-16 mEq por tablete.

Em uma outra realização, a formulação efervescente tampona o pH do estomago do paciente por pelo menos 15 minutos, a 30 minutos, ou mais tempo.

As formulações a seguir e procedimentos de manufatura podem ser utilizados para a manufatura de tabletes efervescentes estáveis ao armazenamento contendo bisfosfonatos, em particular alendronado de sódio.

Um fluxograma do processo de manufatura é mostrado na Fig. 1. O presente método de manufatura, que não utiliza excipientes de formação de tablete convencionais, pode ser realizado apenas com estrita aderência aos controles do processo. Os controles de processo críticos incluem a granulação em leito fluidizado convencional, que requer o uso de uma solução de ligante aquosa (ou orgânica) feita a partir de, por exemplo, PVP (polivinilpirrolidona, um polímero solúvel em água), HPMC (hidroxipropilmetil celulose) ou álcoois sacarídeos dissolvidos em água a ser aspergida. O fluido de granulação preferido é água pura.

Surpreendentemente, resulta em granulado macio que flui livremente de forma uniforme, apresentando distribuição de tamanho de partícula reprodutível e compressibilidade reprodutível, sem qualquer ligante ou outro lubrificante tal como PEG, o que significa que não há problemas com forças de ejeção (dos moldes) ou insuficiente resistência tensora do tablete durante a formação de tabletes.

Desta forma, os grânulos são feitos sem qualquer ligante e a mistura final não contém também quaisquer ligantes secos, tais como manitol, sorbitol, xilitol, lactose, celulose, etc. Ainda inesperadamente, é obtida a desejada resistência ao esmagamento do tablete com dureza do tablete em uma faixa de 35 a 120 Newtons, mais preferivelmente 50 a 100 Newtons e ainda mais preferivelmente 60 a 90 Newtons. A umidade residual das misturas efervescentes prontas para a prensagem é tipicamente especificada para menos de 0,25% de maneira a se evitar uma reação prematura do produto. Entretanto, tais baixos níveis de umidade levam a propriedades de compressão pobres, que são solucionadas por sua vez pela adição de ligantes secos ou pela granulação com uma solução ligante. Inesperadamente, foi encontrado que esta teoria é inapropriada para nosso produto. Tabletes com suficiente resistência ao esmagamento podem ser manufaturados com forças de compressão razoáveis, sem tendência à cobertura e livres de problemas de ejeção (dos moldes).

Não foram observadas questões adversas no que diz respeito à variação de peso do tablete, graças à excelente fluidez da mistura final (como resultado de grânulos uniformes) mesmo sem a utilização de qualquer regulador de fluxo tal como sílica coloidal (Aerosil 200 ou similar). Isto contribui para uma melhor estabilidade pelo fato de se evitar reações induzidas por superfície nano.

Visão Global da Formulação de Tabela de Exemplo de Fórmula

Desenvolvimento do Processo de Manufatura

Formulações efervescentes de tabletes requerem níveis de umidade residual muito baixos. Por esta razão, um processo de granulação seguido de uma etapa de secagem foi selecionado como o princípio de manufatura básico. Além disto, o citrato de mono-sódio não pode ser processado em tabletes sem uma etapa de granulação anterior devido à sua baixa compressibilidade.

Finalmente, o procedimento a seguir foi identificado para manufaturar um produto que atende as especificações: ácido cítrico e citrato de mono-sódio são pré- misturados em um equipamento de leito fluidizado e granulado por aspersão com água purificada por pelo menos 30 minutos. Os grânulos resultantes são secados até ser obtida a perda especificada por secagem de < 0,15% (a 75°C, 4 minutos de duração de secagem, amostra de 10 g).

Após uma etapa de fragmentação os grânulos são misturados com pré-mistura. A pré-mistura compreende todos os constituintes restantes da formulação e é manufaturada por uma série de etapas de mistura e peneiramento.

A mistura pronta para prensagem é comprimida em tabletes de 25 mm de diâmetro e pelo menos 50 N de resistência de esmagamento em uma prensa rotativa de tablete, seguida por embalagens em linha em pacotes ou tubos em tiras.

No procedimento para a f6rmula final e princfpio de manufatura, as seguintes opgoes foram tambem consideradas e rejeitadas:

Fórmula em Batelada

O tamanho da batelada de produção para a manufatura do bem comercial e da medicação clínica é de 125000 tabletes. Este número representa o tamanho da batelada de mistura final que é comprimida em tabletes efervescentes. Tabela 3: Fórmula da Batelada

1 Um excesso técnico de 1% é aplicado à quantidade de hidrogenocarbonato de sódio misturada com alendronato de sódio (primeira etapa da preparação da pré-mistura). 2 * Não presente no produto final.

Descrição do Processo de Manufatura e Controles de Processo

O tamanho da batelada de produção é de 125000 tabletes. Um granulado comum compreendendo todo o citrato de mono-sódio e maior parte do ácido cítrico é manufaturado. Finalmente, os grânulos e a pré-mistura são misturados para formar a mistura pronta para prensagem que é comprimida em tabletes que são vedados em tira em um processo em linha.

Preparação de granulado de citrato de mono-sódio (formulação para 125000 tabletes):

Ácido cítrico e citrato de mno-sódio são colocados em um granulador de leito fluidizado e granulado por aspersão com água purificada. Os grânulos são então secados até ser alcançada uma perda por secagem de no máximo 0,15%. Os grânulos são então resfriados e a perda por secagem é re-verificada. Finalmente, os granulados são passados através de uma peneira de 1,5 mm e armazenados em recipiente fechado com dessecante. O rendimento é calculado.

Preparação da pré-mistura (formulação para 125000 tabletes):

Uma parte do hidrogenocarbonato de sódio, o carbonato de sódio anidro e o ácido cítrico anidro são colocados em um recipiente através de uma peneira de 1,5 mm. Uma parte do hidrogenocarbonato de sódio, o alendronato de sódio micronizado, adoçantes e flavorizantes são pré-misturados por 15 minutos e passado através de uma peneira oscilante de 0,8 mm. O restante do hidrogenocarbonato de sódio é passado através da peneira. O recipiente é misturado por 30 minutos. Finalmente, a perda por secagem é testada. O limite máximo de LOD foi estabelecido a 0,25%. O rendimento é calculado.

Preparação da mistura final (formulação para 125000 tabletes:

Os grânulos de citrato de mono-sódio são colocados em um recipiente. A pré- mistura previamente preparada é então adicionada aos grânulos de citrato de mono-sódio através de uma peneira de 1,5 mm e misturada por 45 minutos. A perda pro secagem (máximo de 0,25% é verificada e o rendimento calculado. A mistura final é embalada em bolsas de PE com dessecante e então em um recipiente de aço.

Compressão

A mistura pronta para compressão é comprimida em uma prensa de tablete rotativa (Korsch ou equivalente) em tabletes de 25,0-25,3 mm de diâmetro, 5,4-6,0 mm de espessura com uma massa média de 4050 mg. Durante a compressão os seguintes IPCs são realizados: - Aparência - Dimensões - Massa média - Desvio padrão - Dureza - Tempo de desintegração

Deve ser entendido que um especialista na técnica reconhecerá formulações equivalentes que estão incluídas no escopo desta invenção. Controles das Etapas Críticas e Intermediárias Tabela 4: Controles no Processo

Claims

1. Composição de tablete efervescente estável ao armazenamento, caracterizado por compreender: - uma quantidade efetiva de alendronato de sódio trihidratado micronizado do tamanho de distribuição de cerca de Xio=2,7μm, cerca de X50=6,2μm, cerca de X90=13μm, como um bisfosfonato inibidor de reabsorção óssea, - um componente de ácido orgânico de efervescência contendo ácido cítrico e 20-70% de citrato de mono-sódio, - um componente de base de efervescência selecionado a partir do grupo consistindo de bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, sesquicarbonato de sódio, glicinocarbonato de sódio, e misturas destes; na qual o referido tablete é obtido usando um processo de granulação de leito fluidizado incluindo misturar em um granulador de leito fluidizado o componente de ácido orgânico de efervescência e o componente de base de efervescência granulado por aspersão com água purificada, adicionar o alendronato de sódio trihidratado a este, e formar tablete a partir da composição resultante para alcançar uma dureza de 35 a 120 Newtons, na qual o tablete possui um peso total de 3,500 mg à 6,000 mg, é livre de ligantes de poliol e lubrificantes de formação de tablete; apresenta uma perda na secagem de 0,25% (m/m) ou menos; apresenta um tempo de desintegração completa de não mais de 180 segundos quando colocada em de 88,72 a 236,59 ml (3 a 8 onças fluidas) de água a entre 5- 20°C; e o referido alendronato é completamente solubilizado na referida água dentro de 2 minutos sem agitação.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de apresentar uma dureza de tablete na faixa de 60 a 90 Newtons.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de apresentar um tempo de desintegração entre 60 e 130 segundos.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente de ácido orgânico de efervescência conter 30-60% de citrato de mono-sódio.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do componente de ácido orgânico de efervescência conter 40-50% de citrato de mono-sódio.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o referido componente de ácido orgânico de efervescência e o referido componente de base de efervescência compreenderem adicionalmente um sistema tampão de carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e 20-70% de citrato de mono-sódio, resultando em um pH de 4-7 quando dissolvida em 200 ml de água.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato do sistema tampão resultar em um pH de 5-6 quando dissolvida em 200 ml de água.

8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de apresentar uma capacidade de neutralização de ácido de 5-20 mEq por tablete.

9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de apresentar uma capacidade de neutralização de ácido de 10-16 mEq por tablete.

10. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de tamponar o pH do estômago de um paciente por pelo menos 15 minutos.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender uma dose oral diária, semanal, bi-semanal ou mensal de alendronato de sódio trihidratado.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender um componente flavorizante selecionado do grupo consistindo em morango, damasco, citros e cereja, opcionalmente contendo adoçantes selecionados do grupo consistindo em aspartame, acesulfame K, sucralose, sacarina, ciclamato, taumatina, esteviosídeos ou neoesperidina.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um hormônio esteróide, vitamina D ou um outro adjuvante terapêutico administrado em combinação com alendronato de sódio trihidratado.