KR20170104664A - 신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형 - Google Patents

신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발포성 유기산 성분과 반응할 수 있는 부형제가 없는, 안정한 발포성 정제, 과립, 또는 분말 조성물로서, 유효량의 비스포스포네이트 골흡수 억제제; 발포성 유기산 성분; 및 발포성 염기 성분을 포함하고; 상기 조성물은 폴리올 바인더와 정제화 윤활제를 함유하지 않으며; 0.25wt%(m/m) 이하의 건조 손실을 가지고; 5 내지 20℃에서 3 내지 8 액량 온스의 물에 놓아둘 때 180초 이하의 완전 붕해 시간을 가지며; 그리고 상기 비스포스포네이트는 마이크론화된 입자로서 또는 분무 건조에 의해 통합되고 그리고 교반없이 2분 이내에 물에서 완전히 용해되는 조성물에 관한 것이다.

Description

신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형 {STABLE EFFERVESCENT BISPHOSPHONATE FORMULATIONS WITH RAPID SOLUBILIZATION CHARACTERISTICS}
본 발명은 원하지 않는 분해 산물을 초래하는 부형제가 없는 저장-안정적인(storage-stable) 비스포스포네이트(bisphosphonate) 제형(formaulations)에 관한 것이다.
비스포스포네이트는 전형적으로 정제 형태로 판매되고 있으며, 환자는 아침에 식사 내지 음료 복용 적어도 30분전에 한잔의 물과 함께 각각의 정제(알약)을 복용하도록 처방받고 있다. 그러나, 정제가 충분한 물 없이 복용되거나 환자가 복용후 적어도 30분이 경과하기까지 기립 자세를 유지하지 않은 경우에 식도염과 점막 침식과 같은 부작용이 발생하는 것으로 자주 보고되고 있다. 이러한 부작용을 감소시키기 위하여 비스포스포네이트를 발포성 형태로 마련하는 것이 알려져 있는데, 예컨대 캣데어(Katdare) 등의 미국 특허등록 제 5,853,759호; 2002년 3월 6일 출원된 미국 특허출원 제 10/092,083호; 2002년 10월 17일 출원되고 현재 제 7,488,7496호로 등록된 미국 특허출원 제 10/273,081호; 2006년 6월 23일 출원된 미국 특허출원 제 11/473,044호에 개시되어 있으며; 이들 모두는 전체로서 본 명세서에 참조로서 통합된다.
NDA 21-575에서, 메르크 앤드 콤파니(Merck and Company)는 포사맥스(Fosamax) 정제와 생리학적으로 균등물로 간주되는 발포성 알렌드로네이트의 4가지 테스트 제형 중에서 놀랍게도 단지 2개의 제형이 상기 정제와 비견할만한 약물 흡수성을 가짐을 보고하였다. 이들 데이터는 비스포스포네이트의 발포성이 있고 그리고 용해성이 있는 제형은 적당한 치료적인 전달 유형(therapeutic delivery form)으로서 마련되기에 어려울 수 있다는 것을 보여준다. NDA 21-575는 부분적으로 편집된 문서이기에, 따라서 문제가 되는 성분의 완전한 범위와 한계를 결정하는 것이 불가능하다.
비스포스포네이트 약품의 용해성이 있으며 발포성이 있는 제형은 많은 잠재적인 장점을 가진다. 환자가 발포성 액체를 마실 때, 고형의 비스포스포네이트가 점막 조직과 접촉하고 있는 시간의 양을 제한하여, 식도에 머무를 수도 있는 정제와 비교할 때 염증이 발생할 위험성을 최소화한다. 두번째로, 알렌드로네이트를 포함하는 적어도 일부의 비스포스포네이트의 흡수 일관성이 향상된다. 세번째로, 알약을 삼키는데 어려움을 경험한 고령의 환자는 액체 제형을 더욱 쉽게 삼킬 수 있다.
발포성 비스포스포네이트 제형에 관련된 규제 사항은 제형 안정성을 평가하기 위하여 이온 크로마토그래픽 분석법의 이용을 요구한다. 이런 분석법은 보관 상태에서 종래의 발포성 제형 내에 형성되는 이전에는 알려지지 않은 미지의 그리고 특성화되지 않은 분해 산물(degradation product)의 조성을 드러내어 보여준다.
알렌드로네이트 제형의 안정성 연구를 수행하는 과정 중에서, 폴리올, 당 알코올, 및 발포성 정체를 제조하기 위한 종래로부터 알려진 기타 용해성있는 재료와 같은 전통적인 성분으로 제조된 정제를 보관한 이후에는 미지의 크로마토그래픽 피크가 확인되었다. 이들 이상의 것들은 이온 크로마토그래피(I.C.)의 특수화되고 흔하지 않게 이용되는 분삭 기법에 의해서만 관찰될 수 있었다. 영국 약품 건강 규제청(United Kigdom Medicine and Health Regulatory Authority: MHRA)의 특별 요구 사항 때문에 비스포스포네이트 약품을 특성화하기 위하여 I.C.가 사용되었다.
폴리올(예컨대 솔비톨과 같은 당 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 "PEG"와 같은 물질)이 존재하는 상태에서 시트르산 또는 시트레이트 염과 같은 산 성분(acid component)은 온도가 상승된 조건에서 미지의 확인되지 않은 물질을 유도하는 것으로 나타났다. I.C.용 검출 시스템은 매우 낮은 파장의 자외선 광선('원자외선' 파장 영역)을 사용한다. 대부분의 약제학적인 산물들은 이들 미지의 확인되지 않은 피크를 검출하지 않는 종래의 크로마토그래픽법에 의해서도 보다 높은 파장 영역(근자외선 영역에서)에서 가시적인 분해능으로 검출되고 농도가 분석된다.
조사는 상기 분해 산물들이 비스포스포네이트로부터 나오지 않았으며, 오히려 제형 내의 널리 이용되고 표준적인 기능성 부형제(excipients)가 관련되어 있다는 점을 확인하였다. 이들 미지의 확인되지 않은 물질들은 제형 내에서 당의 에스테르화로부터 기인한다고 여겨진다. 솔비톨 시트레이트 반응은 Bioenvironmental Polymer Society Meeting 논문집의 Shogren, R.L., Doll, K.M., Gonzalez, S.O., Willett, J.L., 및 Swift, G.에 의한 논문 "Preparation ami Properties of Sorbitol Citrate Polyesters"(p93, June 2006)에 기술되어 있는데, 이에 따르면 솔비톨 시트레이트 폴리에스터(sorbitol citrate polyesters)는 솔비톨, 시트르산, 및 모노- 또는 다이-소듐 시트레이트의 혼합물을 110~200℃에서 융해시킨 다음에, 진공 오븐, 믹서 또는 이축압출기(twin screw extruder)에서 물을 제거하며 에스테르화시킨다. 에스테르화는 1735 및 1188 cm-1에서의 FTIR 밴드에서 확인되고, 그리고 20~80%의 산가(acid value)에서 감소된다. 반응 속도는 온도와 솔비톨의 농도가 올라갈수록 높아진다.
반응 화학(Reaction Chemistry)
산 촉매 에스테르화 반응(acid catalyzed esterificaiion) 및/또는 산과 폴리올의 중합 반응(polymerization)은, 예컨대 시트레이트와 폴리올 또는 폴리올과 PEG의, 저장 기간 동안에 미지의 물질의 형성을 유도할 수 있는 것으로 믿어진다. IC 크로마토그램에서의 미지의 피크가 출현되는 것에 의해 판단되는 바와 같이, 불안정성은 저장 기간 동안의 약품의 상승된 온도와 밀접한 연관성이 있다. 시트레이트와 솔비톨의 혼합은 상당한 크기의 미지의 피크를 생성하였다. 앞서 인용된 논문의 Shogren 등의 최신 간행물에서는 시트르산과 시트레이트염은 당과 혼합하여 폴리에스테르를 생성하는데, 이는 피셔(산 촉매) 에스테르화 반응이라 불리는 전통적인 화학 반응을 통하여 이루어진다. 고체상이던 또는 용액상이던지 폴리올과 시트레이트의 혼합은 에스테르화 반응 생성물의 형성을 유도하는 것을 예측할 수 있다.
시트레이트와 혼합될 때 미지의 물질을 생성하는 재료를 제거하는 노력이 중요한 문제가 되는데, 이는 시트레이트가 발포성 시스템의 필수 성분이기 때문이다. 솔비톨 또는 기타의 다른 폴리올을 제형으로부터 제거하는 것이 미지의 물질의 출현 가능성을 최소화하거나 제거하게 되나, 통상적인 약제학적 부형제를 사용하지 않고서도 안정적인 과립 또는 정제를 생산하는 것이 과제로 남게 된다.
본 발명의 하나의 목적은 발포성 유기산 성분과 반응할 수 있는 부형제가 없는, 안정한 발포성 정제, 과립, 또는 분말 조성물로서,
유효량의 비스포스포네이트 골흡수 억제제;
발포성 유기산 성분; 및
발포성 염기 성분을 포함하고;
상기 조성물은 폴리올 바인더와 정제화 윤활제를 함유하지 않으며; 0.25wt%(m/m) 이하의 건조 손실을 가지고; 5 내지 20℃에서 3 내지 8 액량 온스의 물에 놓아둘 때 180초 이하의 완전 붕해 시간을 가지며; 그리고 상기 비스포스포네이트는 마이크론화된 입자로서 또는 분무 건조에 의해 통합되고 그리고 교반없이 2분 이내에 물에서 완전히 용해되는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 발포성 유기산 성분과 반응할 수 있는 부형제가 없는, 안정한 발포성 정제, 과립, 또는 분말 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것으로서,
유체-베드 과립기(fluid-bed granulator) 내에서 분무-과립화된(sprayed-granulated) 발포상 유기산 성분과 발포성 염기 성분을 정제수와 혼합(Blending)하는 단계와;
하루 단위, 1주일 단위, 2주일 단위, 또는 월 단위의 경구 용량의 비스포스포네이트 골흡수 억제제를 추가하는 단계와;
35 내지 120 Newtos의 경도를 가진 정제를 달성하도록 상기 조성물을 정제화하는 단계를 포함하여 이루어지고, 그리고
상기 조성물은 폴리올 바인더와 정제화 윤활제를 함유하지 않으며; 0.25wt%(m/m) 이하의 건조 손실을 가지고; 5 내지 20℃에서 3 내지 8 액량 온스의 물에 놓아둘 때 180초 이하의 완전 붕해 시간을 가지며; 그리고 상기 비스포스포네이트는 마이크론화된 입자로서 또는 분무 건조에 의해 통합되고 그리고 교반없이 2분 이내에 물에서 완전히 용해되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면 신속한 용해 특성을 구비한 안정한 발포성 비스포스포네이트 제형이 제공되며, 원하지 않는 분해 산물을 초래하는 부형제가 없는 저장-안정적인(storage-stable) 비스포스포네이트(bisphosphonate) 제형(formaulations)가 제공된다.
도 1a는 제조 공정의 초기 단계를 나타낸 흐름도이다.
도 1b는 제조 공정을 나타낸 계속적인 흐름도이다.
도 2는 실시예 1에서 폴리올을 함유한 종래의 발포성 알렌드로네이트 제형의 보관 중에 형성되는 불순물을 보여주는 이온 크로마토그램이다.
도 3은 폴리올을 배제한 제형에 불순물이 형성되지 않는 것을 입증하는 보관 시료의 이온 크로마토그램이다.
발명의 상세한 설명
안정화 스테이션 상에 3개월에 걸쳐서 수용가능한 프로파일을 받은 파일럿 스케일의 새로운 제형이 개발되었다. 임상 시험 재료가 동일한 조성에 따라 준비되었고, 저장고 상에 배치되었다. 3개월의 가속화된 안정성 시점에, 미지의 피크가 솔비톨/시트레이트를 가진 경우와 동일한 보유 기간에 나타나기 시작하였고; 파일럿 배치의 6개월 시료(샘플)도 이러한 분해 산물을 보여주었다. 추가적인 조사에서는, 작은 량의 미지의 피크가 (1) 오렌지향 + 시트레이트 및 (2) PEG + 시트레이트에 의해 생성됨이 발견되었다. 다른 어떤 조성의 경우에도 이러한 미지의 분해 물질을 보여주지 않았다. 이러한 관찰 결과로부터, 향료가 폴리올 캐리어로서 제조되고, 그리고 물론 PEG도 폴리올이며; 그리하여 반응 산물의 출현은 의심되는 반응 화학과 일치하는 것임이 명백하게 된다.
분해 산물 조성의 온도 종속성
6개월 시점의 파일럿 배치는 40℃에서 불안정성을 보였고, 30℃에서는 불안정성의 조짐을 보였으나, 반면에 25℃ 시료는 안정성 문제와의 관련성을 보이지 않았다. 보다 큰 규모의 임상 시험 공급 배치 상에서의 3개월 안정성 평가는 40℃에서 불안정성을 보였고, 30℃에서는 불안정성의 조짐을 보였으나, 반면에 25℃ 시료는 안정성 문제와의 관련성을 보이지 않았다. 보다 긴 기간의 안정성 평가는, 예상되는 바와 같이, 분해 산물의 존재는 시간에 따라 증가하고 그리고 열(상승된 온도) 스트레스와 함께 증가함을 보였다.
미지(unknowns)를 산출하는 성분
당(sugar)의 확실성에 덧붙여서, 알코올, 폴리올, 기타 조성의 성분들이 문제가 될 수 있다.
향료(Flavors): 향신 오일은 그 자체로는 명백히 연관성이 없으나, 향료 시스템의 캐리어(말토덱스트린 및 기타 소량으로 존재하는 당)와 조합되는 산이 미지의 분해 산물 피크의 형성 원인이 될 수도 있다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG): 비록 소량(25mg/정제)이 사용되는 윤활제인 PEG는 시트레이트와 미지의 반응 산물을 만들게 된다. 그러므로 PEG는 조성에서 제거될 필요가 있으며, 그러나 윤활성이 부족하여 통상적으로 매우 낮은 정제화 성능을 유도하는 다른 부형제로 대체되지 않는다.
발포성 제형으로 통합될 수 있는 최상의 향료를 분석하는 추가적인 조사가 수행되었다. 이는 미지의 반응 산물을 만들어 내는 최소한의 잠재성을 가진 향료를 말한다. 이들은 저장 상태에서 산물이 안정적인 딸기향과 살구향이다.
확인된 바로 다수의 일반적인 기능성 성분들이 조성에서 문제를 일으키기에, 재료 핸들링, 성분 균일성, 및 정제화된 발포성 산물로 마련될 수 있는 가능성의 관점에서 적합하고 조성을 개발하는 작업이 진행되었다.
관측된 분해 산물에 기여하는 모든 부형제들을 제거하는 것은 부형제 분해 산물 형성의 즉시적인 문제를 해결하였으나, 과립화 및 정제화 기능성의 주요 부형제를 제거하는 행위는 정제화, 붕해성, 용해성, 및 소비자 용인성에 있어서 상당한 도전을 맞이하게 되었다. 높은 소비자 용인성과 정제화 특성을 유지하면서 반면에 안정적이고 수용가능한 약제학적 산물을 생성하는 조정된 제형과 그리고 제조 공정이 개발되었다.
게다가, 조정된 정제 제형은 알렌드로네이트 및 다른 비스포스포네이트와 함께 신속하게 붕해되고, 대부분의 성분들은 물에서 완전히 용해됨에도 불구하고, 알렌드로네이트 그 자체는 빨리 용해되지 않는다는 것이 판명되었다. 알렌드로네이트 자체는 물에서 용해되기에, 발포성 제형 내에서의 이러한 거동은 놀라운 것이다.
알렌드로네이트는 본 제형에서 소듐 솔트 트리하이드레이트의 형태로 사용된다. 이 약품은 물에서 10mg/ml의 용해도를 가진 것으로 인정된다. 약품의 낮은 분자량과 극성을 고려하면, 물에서 매우 빠른 용해도가 예상된다.
그러나, 70 mg의 포사맥스 정제와 비교하여 70 mg의 발포성 알렌드로네이트의 흡수를 테스트하는 약물의 생물학적 이용 가능성과 생물학적 등가성 연구는 용해가능한 발포성 알렌드로네이트가 포사맥스 정제로부터의 알렌드로네이트와 생물학적으로 등가하다는 것을 입증하는데 실패하였다. 조사에 따르면 이러한 실패는 알렌드로네이트의 결정이 발포성 복용 용액에 즉시 용해되지 않고, 그리고 알렌드로네이트 API의 전통적인 입자 크기는 발포성 매질 내에서 낮은 용해 특성을 나타내기 때문인 것으로 나타났다. 조사에 따르면 섭취되지 않고 복용 유리잔에 잔류하는 알렌드로네이트는 환자에게 정량 이하의 약품 복용에 이르도록 하며, 그리고 포사맥스 정제와의 생물학적인 등가성이 부족한 것으로 나타났다.
발포성 알렌드로네이트가 정제의 완전히 섭취되지 않는 다는 것이 발견된 이후에, 심지어 완전한 붕해 이후에도, 정제의 완전 용해 이후에 유리잔의 바닥에서 결정이 육안으로 관찰되었다. 그때까지는 이들 잔류하는 결정들이 시트르산 또는 소듐 시트레이트인 것으로 여겨졌다. 이들의 정체를 확인하기 위하여 이들 결정은 필러링으로 분리되어서 화학적으로 분석되었다. 그런데, 놀랍게도 이 방법으로 발포성 정제의 알렌드로네이트 정상 함량의 20wt% 이상이 용해되지 않는 결정으로 회수되었다. 다양한 조성(상이한 알렌드로네이트 입자 크기 규격을 구비한) 내에서 이들 결정의 용해에 이르는데 까지 걸리는 시간을 조사하는 실험은 알렌드로네이트 입자 크기가 용해도와 관련하여 중요한 파라미터가 되고, 정제를 물에 투입하고서 20분 이상의 기간 동안 알렌드로네이트를 완전히 용해시키기 위하여 공격적인 혼합(용액 소용돌이, 스푼을 사용한 교반/젖기, 또는 심지어 초음파 분해까지도 필요하게 된다는 점을 확인한다. 결정 용해도 관찰 결과를 요약한 데이터는 테이블 1 ([표 1])에 정리되어 있다.
일단 원치않는 나쁜 알렌드로네이트 용해도가 확인되면, 문제를 처리할 수 있는 다양한 수단들이 평가된다. 상이한 입자 크기의 재료를 사용한 용해도 시험과 밀링(milling) 및 체거름(sieving) 시험으로부터 입자 크기가 용해도(dissolution)와 가용성(solubility)에 영향을 미치는 중요 파라미터가 됨이 명백하게 되었다. 따라서, 요구되는 약품(제품) 성능을 달성하기 위한 실질적 수단은, 예컨대, 보다 작고 잘 정제된 입자 크기 분포의 알렌드로네이트를 사용하는 단계, 알렌드로네이트를 밀링하고 체거름하는 단계, 그리고/또는 약품 정제화 혼합물의 다른 과립형 성분 상에 알렌드로네이트를 분무하는 단계를 포함한다.
마이크론화와 분무 건조하는 방법은 발포성 제형으로부터 알렌드로네이트의 필요하고도 충분한 바람직하게 신속한 용해도를 달성하는데 성공적이다. 마이크론화되고 분무 건조된 알렌드로네이트의 경우에는, 심지어 손으로 흔들거나 젖지 않아도 정제를 물에 2분 동안 넣어 두는 경우에 알렌드로네이트의 100% 가용성이 반복적으로 얻어졌다. 알렌드로네이트 상에 분무되는 입자의 크기는 알려지지 않았다고 하더라도, 용해 시간이 유사하고 실질적으로 즉시적인 점에서, 분무 건조 과정은 통상적으로 정제에 혼합되는 마이크론화된 알렌드로네이트 분말과 동등한 입자 크기를 유도한 것으로 합리적으로 추정된다. 마이크론화된 알렌드로네이트의 경우에는, 적절한 결과를 달성하는데 발견된 입자 크기 규격은 약 6.2 미크론(㎛)의 평균 입자 크기(X50 또는 백분위 중 50분위)이고, 약 2.7미크론(㎛)이 X10 (백분위 중 10분위)이고 그리고 약 13미크론(㎛)이 X90 (백분위 중 90분위)이다.
테이블 1([표 1])에서, 비교 대상 시료 1 내지 4는 제형이 용해 시간과 관련된 요건을 충분히 만족시키지 못하기 때문에 상업용 또는 치료용으로 적합하지 않은 것이다. 반면에, 시료 5와 6은 적당하다.
테이블 1([표 1]). 정제에서의 알렌드로네이트 입자 크기와 물에서의 알렌드로네이트 용해도와의 관계
알렌드로네이트
입자 크기
특성 		시료
번호 		X 10 (㎛) X 50 (㎛) X 90 (㎛) 교반하면서 결정 용해를 완료하는데 소요된 시간; 시각적 관찰과 화학 분석 확인
알렌드로네이트(굵은 입자)(coarse particle) 1 17.2 95.2 294.8 8.5 내지 10.5 분
알렌드로네이트(중간 입자)
(medium particle)		 2 40 109 198 4.5 내지 5.5 분
알렌드로네이트(중간-미세 입자)(medium-fine particle) 3 ND 29.9 93.7 3.5 내지 4 분
알렌드로네이트(분쇄되고 63 마이크론 미만으로 체로 거른 상기 중간-미세 입자) 4 ND ND 시브 분획을 근거로 63 미만으로 추정됨 2.5 내지 3 분
알렌드로네이트(매우 미세, 마이크론화된)
(extremely fine, micronized)		 5 2.7 6.2 13 2분 미만
알렌드로네이트(매우 미세, 물에 용해시켜 과립상에 분무된)
(extremely fine, dissolved in water and sprayed onto granules)		 6 ND ND ND 2분 미만
ND: 미지(unknown) 또는 미결정(Not Determined)
가용성이 있는 약품 복용 폼이 유용하기 위해서는 환자의 관여가 최소화된 상태에서 약품이 물에 완전하고 신속하게 용해될 수 있는 것이 중요하다. 알렌드로네이트와 다른 비스포스포네이트의 경우에, 활성 약품의 적절히 미세한 입자크기(appropriately fine particle size)가 제품 제형에 통합되는 것이 중요하다. 시료 5 및 6은 이러한 기준을 충족하는 반면에, 시료 1 내지 4는 그러하지 않다.
포스파이트/포스페이트가 리미트 테스트로서 억제된 전도성 검출(suppressed conductivity detection)을 사용한 이온 크로마토그래피를 사용하여 검출되었다.
디텍터(Detector): ED 50 일렉트로케미컬 디텍터 또는 균등물
칼럼(Column): Dionex의 AS4a 250 x 4 mm 2 칼럼과 일렬로 프리칼럼
용리제(Eluent): A) 5 mM 소듐 카보네이트 수용액 (그라디언트 프로그램)
B) 20 mM 소듐 카보네이트 수용액
억제제(Supressor): ASRS 4mm, 약 50 mA의 전류
유량: 2.0ml/분
온도: 20℃
용매: 정제수 (1 정제/ 100 ml)
t(분) % A % B
0 100 0
7 100 0
8 0 100
20 0 100
21 100 0
35 100 0
7분과 8분 사이 및 20분과 21분 사이의 조성물 변화는 선형적임.
실시예 1
배치 2046-4010, 폴리올 함유 2046-7103, 폴리올 비함유
마이크론화된 소듐 알렌드로네이트 EP 91.37㎎ 91.37㎎
모노소듐 시트레이트 무수물 DAC 1820.00㎎ 1900.00㎎
시트르산 무수물 EP 675.00㎎ 839.63㎎
소듐 바이카보네이트 EP 800.00㎎ 751.00㎎
소듐 카보네이트 무수물 EP 410.00㎎ 430.00㎎
솔비톨 EP 275.00㎎ -
오렌지향, 종류
Firmenich 860,807 TDI		 80.00㎎ -
아스파탐 EP 12.00㎎ -
아세설팜 칼륨 EP 12.00㎎ 4.00㎎
수크랄로스 Tate & Lyle - 4.00㎎
마크로골 6000 EP 24.63㎎ -
딸기향, 종류 Givaudan PHS-
132962		 - 30.00㎎
정제 중량 4200.00㎎ 4050.00㎎
다음을 포함하는 몇몇의 비스포스포네이트가 골흡수를 억제하는 의약품으로서 확인된다.
알렌드로네이트(4-아미노-1-하이드록시-butylidene)비스-포스포네이트;
시마드로네이트[(시클로헵틸아미노)메틸렌]비스-포스포네이트;
클로드로네이트(다이클로로메틸렌)-비스-포스포네이트;
EB-1053[1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴]비스-포스포네이트;
에티드로네이트(1-하이드록시에틸리덴)-비스-포스포네이트;
이반드로네이트[1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트;
네리드로네이트(6-아미노-1-하이드록시헥실리덴)비스-포스포네이트;
올파드로네이트[3(디메틸아미노)-1-하이드록시-프로필리덴]비스-포스포네이 트;
파미드로네이트(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴)비스-포스포네이트;
리세드로네이트[1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴]비스-포스포네이트;
틸루드로네이트{[4-클로로페닐)싸이오]메틸렌}비스-포스포네이트;
YH 529[1-하이드록시-2-(이미다조(1,2a)피리딘-3-일)에틸리덴]비스-포스포네
이트; 및
졸레드로네이트[1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴]비스-포스포네
이트.
본 발명은 유효 성분으로서 비스포스포네이트를 포함하는 발포성 의약 제형을 지향한다. 바람직한 화합물은 알렌드로네이트(Alendronate), 시마드로네이트(Cimadronate), 클로드로네이트(clodronate), 에티드로네이트(etidronate), 이반드로네이트(ibandronate), 네리드로네이트(neridronate), 올파드로네이트(olpadronate), 파미드로네이트(pamidronate), 리세드로네이트(risedronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 와이에이취529(YH529), 졸레드로네이트(zoledronate), 시트르산(citric acid; 구연산), 타르타르산(tartaric acid; 주석산), 말산(malic acid; 사과산), 푸마르산(fumaric acid), 아디프산(adipic acid), 숙신산(succinic acid), 인산 이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate), 산성피로인산나트륨(disodium dihydrogen pyrophosphate), 상기 화합물의 의학적으로 용인되는 염과 에스테르, 그리고 상기 화합물의 혼합물을 포함하는 그룹으로 선택된다. 본 발명은 또한 스테로이드 호르몬, 비타민 D, 및 관련 화합물과 같은 다른 골 신진대사 조절제와, 그리고 비스포스포네이트에 부속하기에 적절하거나 공동 투여될 수 있거나, 또는 비스포스포네이트과 조합하여 상승적인 치료효과가 있는 다른 경구 투여용 약품과 공동 투여에도 적합하다.
발포성 시스템의 일부로서, 산 소스(acid source)는, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 산; 상기 산들의 무수물; 인산 이수소나트륨, 산성 피로인산 나트륨(이나트륨 이수소 피로인산), 황산 나트륨(sodium acid sulfite)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 산염; 그리고 상기 산, 무수물 및 산염의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
발포성 시스템의 일부로서, 카보네이트의 소스는 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 소듐 세스퀴카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 폴리비닐피로리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스 유도체들(cellulose derivate), 젖당(lactose; 락토오스) 또는 히프로멜로오스(hypromellose)과 같은 에이전트를 포함한 종래의 바인더를 사용하지 않는 발포성 제형을 개시한다. 염화나트륨(Sodium chloride), 안식향산나트륨(Sodium benzoate), 및 황산나트륨(Sodium sulfate) 중 어느 것도 사용되지 않는다. 당을 포함한 폴리올과 관련된 명백한 분해 산물 이슈 때문에, 우리는 본 제형에서 모든 당(만니톨, 락토오스, 덱스트로스 또는 솔비톨과 같은)을 어떤 양이라도 배제시켰다. 실제의 발포성 과립, 분말 및 특히 정제가 바인더 없이 마련되고, 아울러 양호한 재료 유동과 특별하게로는 정제화 특성을 제공하면서, 조성내에서 잔류 수분/습도를 조정하는 역할을 하도록 한다는 것은 매우 놀라운 일이다.
또한, 본 발명은 스테아르산염(stearic acid salts), 분말화된 안식향산나트륨(powdered sodium benzoate), 엘-류신(L-leucine), 소듐 라우럴 설페이트(Sodium laurel sulfate), 및 매우 잘 알려진 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), 특히 마크로골 2000-8000으로 구성되는 그룹으로 선택되는 정제화 윤활제의 제거를 개시하고, 선택적인 대안으로서, 딸기, 살구, 오렌지와 같은 감귤류, 체리와 같은 향료들과, 착색제 및 감미료(아스파탐 또는 아세설팜 칼륨, 수쿠랄로스, 사카린, 사이클러메이트, 타루마틴, 스테비오사이드 또는 네오헤스페리딘을 포함)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 첨가제를 개시한다.
본 발명에 의한 발포성 의약 제형은 정제(tablet), 분말(powder), 또는 과립(granule)이 될 수 있다. 상기 제형의 복용을 준비하기 위해서는, 발포성 액체를 형성하도록 정제 또는 분말을 적량의, 통상적으로 3 내지 8 액량 온스의, 물에 넣고서, 그런 다음에 발포성 액체를 마시면 된다.
일 실시예에서는, 상기 제형이 정제(tablet)가 되는데, 여기에서는 정제의 총 중량은 약 1,000mg 내지 약 50,000mg의 범위를 가진다. 다른 실시예에서는, 정제의 중량 범위가 약 1,500mg 내지 약 20,000mg의 범위를 가지고, 더욱 특별하게로는 약 3,500mg 내지 약 6,000mg의 범위를 가진다.
*본 명세서와 특허청구범위를 통하여 사용되는 "비스포스포네이트"라는 용어는 관련된 비스포스포닉 산과 염, 그리고 다양한 결정질 및 비정질 형태를 포함한다. 이는 특히, 알렌드로네이트 소듐 및 알렌드로네이트 모노소듐 트리하이드레이트를 포함한다.
비스포스포네이트를 마련하는 방법은 당업계에 주지된 공지의 기술이다. 알렌드로네이트 및 알렌드로네이트 소듐 솔트 트리하이드레이트(알렌드로네이트 나트륨염 삼수화물)를 마련하는 방법도 알려져 있는데, 특히 미국 특허등록 제 4,922,007호, 미국 특허등록 제 5,019,651호, 및 미국 특허등록 제 5,510,517호에 공개되어 있는데, 이들 각각은 본 명세서의 일부로서 참조된다.
상기 제형내에서 활성 성분(API)의 양은, 실시예의 알렌드로네이트에 기초하는 경우에, 1 내지 280 mg, 특별하게로는 10 내지 180 mg, 그리고 더욱 특별하게로는 40 내지 120 mg의 알렌드로닉 애씨드(alendronic acid)의 범위를 가진다. 시험적으로 시도된 양은 10, 35, 45, 50, 70 80, 및 100 mg의 유리된 알렌드로닉 애씨드(free alendronic acid)이다. 이들 양으로부터 하루 단위, 이틀 단위, 2주일 단위, 반주일 단위, 또는 월 단위의 경구 용량을 준비할 수 있다. 상술한 바와 같이, 알렌드로네이트 또는 기타 비스포스포네이트를 미세하게 밀링 가공된 고체로서 상기 조성에 통합하거나 또는 매우 높은 수준으로 분산된 독립체로서 도입되는 것이 매우 중요하다. 활성 성분(API)의 마이크론화 또는 활성 성분(API)을 다른 조성 성분에 분무하고 건조시키는 것이 이러한 결과를 달성하기 위한 가장 간단한 방법이 된다.
바람직한 구체예에서는 발포성 산(effervescent acid)은 첨가제를 봉쇄하는 산 소스로부터 선택된다. 비스포스포네이트, 특히 알렌드로네이트는, 특히 Ca2+ 및 Mg2+와 같은 2가 양이온의 잠재적인 봉쇄제(potent sequestering agents)가 될 수 있다. 이들 양이온 중에서 어느 하나라도 존재한다면, 알렌드로네이트는 이들을 격리시킬 것이고, 이는 알렌드로네이트의 생체 이용율이 저하되도록 하게 된다. 봉쇄제로서 작용할 수 있는 바람직한 산 소스는 시트르산 및 타르타르산, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 과량의 시트르산 또는 타르타르산이 이들 2가 양이온들과 결합하여, 2가 양이온들이 알렌드로네이트와 착물을 형성(complexing with)하려고 하는 것을 방지하도록 한다.
발포성 카보네이트 소스는 이것이 비스포스포네이트에 의해 봉쇄(격리)되어야 하는 2가 양이온들을 함유하지 않은 것으로 선택되어야 한다. 적절한 카보네이트 소스는 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 카보네이트, 및 소듐 글리신 카보네이트이다. 바람직한 카보네이트 소스는 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 그리고 이들의 혼합물이다.
본 발명의 하나의 관점에서, 몰 당량 기준으로, 산 소스는 카보네이트 소스와 동등하거나 보다 많은 양이 존재한다. 그리하여, 시트르산이 산 소스가 되고, 소듐 바이카보네이트가 카보네이트 소스가 될 때, 시트르산/소듐 바이카보네이트의 몰비는 예컨대 적어도 1:1 내지 1:3 이 된다. 유기산, 특히 시트르산의 과량이 바람직한데, 이 산은 효과적인 발포성을 나타낼 뿐만 아니라, 이들이 없다면 알렌드로네이트와 조합하려고 하려는 임의의 양이온을 봉쇄시킬 수 있기 때문이다. 과량의 시트르산은 또한 향강화제로서도 작용한다.
소듐 카보네이트가 카보네이트 소스로 사용되는 경우에는, 균등한 산이 필요한데, 3몰의 소듐 카보네이트에 대하여 2몰의 시트르산이 요구된다. 유사한 비율이 임의 산 소스와 카보네이트 소스에 대하여 계산될 수 있으며, 카보네이트 소스는 바이 카보네이트와 카보네이트의 혼합물로서 존재할 수도 있다.
발포성 분말 제형의 경우, 파우더의 조성은 정체의 것과 비숫하다. 바람직한 제형에서, 분말은 과립화된다. 하나의 구체예에서, 발포성 유기산 성분은 20 내지 70wt%의 모노소듐 시트레이트, 바람직하기로 30 내지 60wt%의 모노소듐 시트레이트 또는 40 내지 50wt%의 모노소듐 시트레이트를 함유한다.
바람직한 조성은 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 및 20 ~ 70wt%의 모노소듐 시트레이트의 버퍼 시스템을 추가적으로 포함하여, 이는 200ml의 물에 용해될 때 4~7의 PH 또는 5~6의 PH를 나타내도록 한다.
본 발명의 바람직한 조성은 정제 당 5 내지 20 m.Eq 또는 10 내지 16 m.Eq 의 산 중화 능력(acid neutralization capacity)을 가질 수 있다.
다른 구체예에서는 발포성 제형이 환자 위장의 PH를 적어도 15분 동안, 30분까지 또는 그 이상 동안에 완충한다.
다음의 제형과 제조 공정은 비스포스포네이트, 특히 알렌드로네이트 소듐을 함유한 저장-안정성이 있는 발포성 정제의 생산에 이용될 수 있다.
도 1(도 1a 및 후속 연결되는 도 1b 참조)에는 제조 공정을 위한 흐름도가 도시되어 있다. 본 제조 방법은 종래의 정제화 부형제를 사용하지 않고서, 엄격한 공정 중 제어를 통하여서만 완성될 수 있다. 주요한 공정 중 제어 요소들은 종래의 유체-베드상의 과립화를 포함하는데, 이는 이들 상에 분무되어야 하는 예컨대 PVP(polyvinylpyrrolidone, 수용성 폴리머), HPMC(hydroxypropylmethylcellulose), 또는 물속에 용해된 당알코올(sugar alcohols)로부터 만들어지는 수성(또는 유성) 바인더의 사용이 요청된다. 바람직한 과립화 유체는 물이다.
놀랍게도, 균일하게 자유롭게 유동하는 스무드한 과립은 PEG와 같은 윤활제나 기타 다른 바인더 없이도 재현가능한 입자 크기 분포성과 재현가능한 압축성을 가지는 결과를 낳았으며, 이는 (다이로부터의) 방출력 또는 정제화 과정에서의 불충분한 인장 강도와 같은 문제점이 없다는 것을 의미한다.
따라서, 과립은 다른 바인더없이도 만들어지며 그리고 최종 혼합물은 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토오스, 셀룰로오즈 등과 같은 어떤 바인더도 함유하지 않게 된다. 전혀 예상치 못한 바와 같이, 우리는 정제 경도의 바람직한 정제 크러싱 강도로서 35 내지 120 Newtons, 더욱 바람직하기로 50 내지 100 Newtons, 그리고 보다 더 바람직하기로 60 내지 90 Newtons 범위를 얻게 되었다. 프레스--준비(ready-to-press) 발포성 혼합물의 잔류 수분은 제품의 조기 미성숙 반응(premature reaction)을 회피하도록 통상적으로 0.25wt% 미만이 되도록 규정된다.
그러나, 이와 같은 낮은 수준의 수분(습도) 레벨은 나쁜 압축 특성을 유도하게 되는데, 이는 건조 바인더를 첨가하거나 또는 바인더 용액으로 과립화함으로써 차례로 다루어진다. 뜻밖에도 이 이론은 우리 제품에서는 적절하지 않은 것으로 발혀졌다. 캡핑 경향이 없으며 그리고 (다이로부터의) 방출 문제 없이도, 충분한 크러싱 강도를 가진 정제가 합리적인 압축력에서 제조될 수 있었다.
우리는 최종 혼합물의 뛰어난 유동성(균일한 과립의 결과로서) 덕분에 실리카퓸(Aerosil 200 또는 유사품)과 같은 어떠한 유동 조절제를 사용하지 않고서도 정제 중량 변화와 관련하여 어떤 부정적인 이슈도 경험하지 않았다. 이는 나노-표면 유도 반응(nano-surface induced reactions)을 회피함으로써 보다 양호한 안정성을 가지도록 하는데 기여한다.
조성 실시예 정제 제형 개요:
배치 향료
딸기		 향료
살구		 향료 없음
마이크론화된 소듐 알렌드로네이트 EP 91.37㎎ 91.37㎎ 91.37㎎
모노소듐 시트레이트 무수물 DAC 1900.00㎎ 1900.00㎎ 1900.00㎎
시트르산 무수물 EP 839.63㎎ 832.63㎎ 819.63㎎
소듐 바이카보네이트 EP 751.00㎎ 753.00㎎ 753.00㎎
소듐 카보네이트 무수물 EP 430.00㎎ 430.00㎎ 430.00㎎
아세설팜 칼륨 EP 4.00㎎ 4.00㎎ 3.00㎎
수크랄로스 Tate & Lyle 4.00㎎ 4.00㎎ 3.00㎎
딸기향, 종류 Givaudan PHS-132962 30.00㎎ - -
살구향, 종류 Givaudan 11033-31 - 35.00㎎ -
정제 중량 4050.00㎎ 4050.00㎎ 4000.00㎎
제조 공정 개발
발포상 정제 제형은 매우 낮은 수준의 잔류 수분(습도) 레벨을 요구한다. 그러므로, 후속의 건조 단계를 구비한 과립화 공정은 기본적인 제조 원칙에 따라서 선택된다. 더욱이, 모노 소듐 시트레이트는 사전의 과립화 스텝 없이는 그것의 나쁜 압축성 때문에 정체로 가공될 수 없다.
최종적으로, 규제 사항을 만족하는 제품을 제조하기 위해서 다음의 절차가 수립되었다; 유체-베드 장비(fluid-bed equipment) 내에서 시트르산과 소듐 시트레이트가 사전 혼합되고, 그리고 최소한 30분 동안 정제수로 분무 과립화한다. 산출된 과립은 0.15wt% 미만의 규정된 건조 손실이 달성될 때(75℃, 4분의 건조 시간, 10g 시료)까지 건조된다.
분쇄 단계 이후에 과립들은 프리-믹서를 사용하여 혼합된다. 프리-믹서는 제형의 남아 있는 모든 성분들을 포함하여 그리고 일련의 혼합 및 체거름 단계(blending and sieving steps)들에 의해 제조된다.
프레스-준비 혼합물은 25 mm 직경의 정제로, 적어도 50 N의 크러싱 강도를 가지도록 로터리 정제 프레스에서 프레스되며, 후속하여 스트립 팩 또는 튜브로 온라인 포장된다.
최종 조성으로 진행하는 과정 및 제조 원칙상으로, 다음의 옵션들이 또한 고려되고 폐기되었다:
조사된 파라미터 폐기 이유
직접 압축






윤활제로서 마크로골의 첨가




필러 또는 건조 바인더로서 솔비톨의 첨가		 - 건조 손실이 매우 높음

- 나쁜 압축성

- 중량 및 결과적인 분석 편차 (Weight and
consequential assay variation)

불필요; 보다 나쁜 안정성을 유도할 수 있음

붕해 시간을 연장시킴


적절한 입자화 파라미터가 선택될 수 있는
경우라면 제거될 수 있을까, 달성가능한
크러싱 강도가 충분함.
불안정성의 위험도.
배치 조성
상업적 이유와 임상 의학적인 측면에서 제조에 적당한 제조 배치 사이즈는 125,000 정제이다. 이 숫자는 발포성 정제로 프레스되는 최종 혼합물의 배치 사이즈를 나타낸다.
테이블 3 ([표 6]): 배치 조성
성분 단위 투여량당 조성
(㎎)		 배치당 조성
(㎏)		 참조 표준
마이크론화된 소듐 알렌드로네이트
(+1% 기술적 과량)		 91.37 11.421
(+0.114)		 Ph. Eur.
모노소듐 시트레이트 무수물 1900.00 237.500 DAC
시트르산 무수물 839.63 104.953 Ph. Eur.
소듐 하이드로젠 카보네이트
(+ 기술적 과량*)		 751.00
-		 93.875
(+0.376)		 Ph. Eur.
소듐 카보네이트 무수물 430.00 53.750 Ph. Eur.
딸기향 30.00 3.750 Supplier
monograph
아세설팜 칼륨 4.00 0.500 Ph. Eur.
수크랄로스 4.00 0.500 NF
정제수**
약 800.00 100.000 Ph. Eur.
총 정제 중량 4050.00 506.249
* 1%의 기술적 과량(overage)이 소듐 알렌드로네이트와 혼합되는 하이드로젠 카보네이트에 적용됨(사전-혼합의 준비 제1 단계).
** 최종 제품에는 존재하지 않음.
제조 공정 및 공정 제어에 대한 설명
생산 배치 사이즈는 125,000 정제이다. 공통의 과립은 모노소듐 시트레이트 전체와 시트르산의 주요부를 포함하는 공통의 과립이 제조된다. 그런 다음에 제형의 나머지 암은 화합물 전체를 포함하는 사전-혼합물이 만들어진다. 마지막으로, 과립과 사전-혼합물이 혼합되어 프레스-준비 혼합물(ready-to-press)이 형성되고, 이는 정제(tablets)로 압축(프레스)되고, 온라인 공정에서 스트립-실링이 된다.
모노소듐 시트레이트 과립(입자)의 준비 (125,000 정제용 제형)
시트르산과 모노소듐 시트레이트가 유체-베드 과립기에 배치되고, 그리고 정제수로 분무 과립화한다. 그런 다음에 산출된 과립은 0.15wt% 미만의 규정된 건조 손실이 달성될 때까지 건조된다. 그런 다음에 과립은 냉각되고, 다시 한번 건조 손실이 체크된다. 마지막으로 과립은 1.5mm 시브(체)를 통과하게 되고 그리고는 제습제를 구비한 폐쇄된 컨테이너에 저장된다. 수율이 계산된다.
사전-혼합물의 준비 (125,000 정제용 제형)
소듐 하이드로젠 카보네이트의 일부, 소듐 카보네이트 무수물, 및 시트르산 무수물이 1.5mm 시브(체)를 통과하여 컨테이너에 배치된다. 소듐 하이드로젠 카보네이트의 일부, 마이크론화된 소듐 알렌드로네이트, 감미료 및 향료가 15분 동안에 사전-혼합되고 그리고 0.8mm 오실레이팅 시브를 통과하게 된다. 소듐 하이드로젠 카보네이트의 나머지 부분이 상기 시브를 통과하게 된다. 컨테이너가 30분 동안 혼합된다. 마지막으로 건조 손실이 테스트된다. 건조 손실의 최대 한계는 0.25wt%에 설정된다. 수율이 계산된다.
최종 혼합물의 준비 (125,000 정제용 제형)
모노소듐 시트레이트 과립이 컨테이너에 배치된다. 이미 준비된 사전-혼합물이 1.5mm 시브(체)를 통과하여 모노소듐 시트레이트 과립에 첨가되고, 그리고는 45분간 혼합된다. 건조 손실(최대 한계 0.25wt%)가 체크되고 그리고 수율이 계산된다. 최종 혼합물은 제습재와 함께 PE 백에 포장되어서 스틸 컨테이너에 저장된다.
압축(Compressing)
프레스-준비 혼합물이 로터리 정제 프레스(Korsch 또는 등가 장비) 상에서 프레스되어서, 25.0 내지 25.3mm의 직경, 5.4 내지 6.0mm의 두께, 4050mg의 평균 질량을 가진 정체로 만들어진다.
프레싱 동안에, 다음의 IPCs(공정 중 제어 요소; In-Process controls)들이 수행된다.
- 외형(Appearance)
- 크기(Dimensions)
- 평균 중량(Average mass)
- 표준 편차(Standard deviation)
- 경도 (Hardness)
- 붕해 시간 (Disintegration time)
주요 단계의 제어 요소들 및 중간체
(Controls of Critical Steps and Intermediates)
테이블 4 ([표 7]) : 공정 중 제어(In-Process controls)
테스트 한계(리미트) 방법/주기
모노 소듐 시트레이트
과립
건조 손실
HR73/75℃/10g/4min
최종 혼합물의 수율

Max. 0.15wt%

이론적 수율의 97.0 - 100.0%

열천칭/ 종료 시점

종료 시점
사전-혼합물
건조 손실
HR73/75℃/10g/4min
최종 혼합물의 수율
Max. 0.25wt%

이론적 수율의 98.0 - 101.5%
열천칭/ 종료 시점

종료 시점
최종 혼합물
건조 손실
HR73/75℃/10g/4min
최종 혼합물의 수율
Max. 0.25wt%

이론적 수율의 97.5 - 101.0%
열천칭/ 종료 시점

종료 시점
정제
직경

두께

분쇄 저항

정제의 평균 질량

질량의 균일성

붕해
25.0 - 25.3mm

5.5 - 6.1mm

50-100 N

4050㎎

RSD max. 3.0%

Max. 3min
캘리퍼스, 시작 시점

캘리퍼스, 매 20분

유럽약전 최신판
매 20분
유럽약전 최신판
매 20분
유럽약전 최신판
매 1시간
유럽약전 최신판
시작 시점
포장
로트 번호의 정확성
유효 기간의 정확성
적합성
적합성
육안
육안
본 발명이 속한 기술분야의 당업자라면 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도되는 균등한 제형을 인식할 수 있을 것이다.

Claims (16)

  1. 발포성 유기산 성분과 반응할 수 있는, 폴리올 바인더 및 정제화 윤활제를 포함하는 부형제가 없는, 안정한 발포성 정제 조성물로서,
    유효량의 비스포스포네이트 골흡수 억제제로서, 마이크론화된 소듐 알렌드로네이트 트리하이드레이트;
    시트르산과 모노 소듐 시트레이트를 함유하는 발포성 유기산 성분; 및
    소듐 카보네이트와 소듐 바이카보네이트 중에서 하나 이상의 성분을 함유하는 발포성 염기 성분을 필수 성분으로 포함하고;
    발포성 정제는 유체-베드상의 과립화 공정을 사용하여 얻어지고, 3,500 내지 6,500㎎의 총 중량을 가지며, 솔비톨(sorbitol), 폴리비닐피로리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스 유도체들(cellulose derivate), 젖당(lactose; 락토오스), 히프로멜로오스(hypromellose), 염화나트륨(Sodium chloride), 안식향산나트륨(Sodium benzoate), 및 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 상기 폴리올 바인더를 함유하지 않으며; 스테아르산염(stearic acid salts), 분말화된 안식향산나트륨(powdered sodium benzoate), 엘-류신(L-leucine), 소듐 라우럴 설페이트(Sodium laurel sulfate), 및 폴리에틸렌 글리콜(PEGs)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 상기 정제화 윤활제를 함유하지 않으며; 0.25wt%(m/m) 이하의 건조 손실을 가지고; 5 내지 20℃에서 3 내지 8 액량 온스의 물에 놓아둘 때 180초 이하의 완전 붕해 시간을 가지며; 그리고 상기 알렌드로네이트는 교반없이 2분 이내에 물에서 완전히 용해되는 발포성 정제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 35 내지 130 Newtons의 정제 경도를 가진 발포성 정제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 60 내지 90 Newtons 범위의 정제 경도를 가진 발포성 정제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 60 내지 130초의 붕해 시간을 가진 발포성 정제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 발포성 유기산 성분이 20 ~ 70wt%의 모노소듐 시트레이트를 함유한 발포성 정제 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 발포성 유기산 성분이 30 ~ 60wt%의 모노소듐 시트레이트를 함유한 발포성 정제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 발포성 유기산 성분이 40 ~ 50wt%의 모노소듐 시트레이트를 함유한 발포성 정제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 발포성 유기산 성분 및 상기 발포성 염기 성분은 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 및 20 ~ 70wt%의 모노소듐 시트레이트의 버퍼 시스템을 제공하고, 200ml의 물에 용해될 때 4~7의 PH를 나타내는 발포성 정제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 200ml의 물에 용해될 때 5~6의 PH를 나타내는 발포성 정제 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 정제 당 5 내지 20 m.Eq의 산 중화 능력을 가지는 발포성 정제 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 정제 당 10 내지 16 m.Eq의 산 중화 능력을 가지는 발포성 정제 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 환자 위장의 PH를 15분 이상 동안 완충하는 발포성 정제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 하루 단위, 1주일 단위, 2주일 단위, 또는 월 단위의 경구 용량의 알렌드로네이트를 포함하는 발포성 정제 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 딸기, 살구, 감귤류, 및 체리로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 향료 성분을 추가적으로 포함하는 발포성 정제 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 스테로이드 호르몬 또는 비타민 D를 추가적으로 포함하는 발포성 정제 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수쿠랄로스, 사카린, 사이클러메이트, 타루마틴, 스테비오사이드, 및 네오헤스페리딘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 감미료를 추가적으로 포함하는 발포성 정제 조성물.
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