KR20220084089A - 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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로버트 맥크림리스크
쿠옌 보 슈윙
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아이에스피 인베스트먼츠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물에 관한 것이다: (i) 알칼리 카르보네이트, 알칼리 비카르보네이트, 알칼리 토류 카르보네이트, 알칼리 토류 비카르보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 수용성 탄수화물 당 알콜 약 0.1 내지 약 50 중량%; 및 (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%. 역시 개시되는 것은 상기 조성물의 제조 방법이다.

Description

안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물 및 그의 제조 방법
본 출원은 하기를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물(effervescent co-processed excipient composition)에 관한 것이다: (i) 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 수용성 탄수화물 당 알콜 약 0.1 내지 약 50 중량%; 및 (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%. 상기 조성물은 표준 생성물 포장 중에서 저장 안정성이며, 표준 즉석 혼합 음료(ready to mix beverage)에 유용하다.
발포성 투약 형태에 대해서는 잘 알려져 있으며, 영양 보충제 및 의약용의 환자 및 소비자 중심 경구 전달 시스템으로 승인되어 있다. 발포성을 달성하기 위해서는, 적절한 화학량론 비율의 카르보네이트 염기 예컨대 소듐 또는 칼륨 비카르보네이트와 적합한 유기 산 예컨대 시트르산, 말산 또는 타르타르산이 물의 존재하에 조합된다. 상기 산과 염기는 강하게 반응하여 일반적으로 소비자에 의한 강화된 감각적 경험과 연관되는 기포 또는 거품의 형태로 CO2를 방출한다. 그와 같은 투약 형태는 사셰로 포장되어 사용 시점에 한 잔의 물에 분산되는 과립으로 제제화되거나, 또는 한 잔의 물에 용해되어 매력적인 카르보네이트화 음료를 초래할 수 있는 발포성 정제로 압축될 수 있다.
현행 발포성 생성물들은 상업용 생성물을 위한 극히 낮은 습도의 처리 및 포장 환경을 필요로 한다. 조기의 제제들의 원치 않는 반응으로 인한 높은 실패율을 동반하여, 고가의 장비 및 포장 부품들을 필요로 한다.
그와 같은 투약 형태가 바람직하며 편리하기는 하지만, 환경 중 수분, 즉 공기 중에 존재하는 습도에 의해 발포 반응이 촉발될 수도 있다. 이는 발포성 투약 형태를 제조하는 것을 매우 특수하고 비용이 드는 것으로 만드는데, 플랜트에 일년-내내 상대 습도를 30 % 미만, 이상적으로는 25 % 미만으로 유지할 수 있는 적합한 가열 환기 및 공기 조절 (HVAC) 장비가 장착될 필요가 있기 때문이다. 또한, 마감된 투약 형태는 적합한 수분 내성 포장 예컨대 다층화된 내성 라미네이트화 호일 사셰 또는 알루미늄 튜브에 포장될 필요가 있으며, 정제를 유지하기 위한 건조제를 필요로 한다. 이에 따라, 발포성 특성을 가지며, 특수 포장을 필요로 하지 않고 또한 특수한 습도 조절 HVAC 시스템보다는 계절 및 기후 조건에 따라 30-55 % 사이의 상대 습도 (RH)를 유지하는 통상적인 HVAC 시스템을 사용하여 제조 플랜트에서 취급될 수 있는 투약 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있는 즉석 사용형의 안정화된 공동-처리 부형제 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
US5709886A호는 각각 에틸셀룰로스에 의해 캡슐화된 소듐 비카르보네이트와 시트르산의 발포성 혼합물이 들어있는 개별 미세캡슐들을 포함하는 풍미 차단 발포성 재료를 제조하기 위하여, 소듐 비카르보네이트와 시트르산의 미세 분할된 혼합물을 미세캡슐화하기 위한 공정에 대해 기술하고 있다. 상기 공정은 소듐 비카르보네이트와 시트르산의 과립 혼합물을 형성시키는 것, 및 소듐 비카르보네이트와 시트르산의 혼합물을 용매로서의 시클로헥산, 캡슐화 중합체로서의 에틸셀룰로스 및 상 유도 중합체를 포함하는 액적형성 매체(coacervating medium)에 충전하는 것, 그리고 미세캡슐을 분리하는 것을 포함한다.
WO1995023594A1호는 발포성 시스템 및 활성 제약 물질을 함유하는 과립 생성물 또는 정제, 및 그의 제조를 위한 방법에 대해 기술하고 있다.
예상밖으로, 소듐 비카르보네이트 및 칼륨 비카르보네이트가 수용성 탄수화물 당 알콜인 만니톨과 함께 과립화되고 수-용성 만니톨과 공동-처리된 시트르산과 블렌딩됨으로써 개방된 접시 조건하의 주변 대기 조건에서, 그리고 40 ℃ 및 75 % 상대 습도의 단순한 폴리에틸렌 백에서 장기간의 시간 기간 동안 안정한 공동-처리 부형제 조성물을 산출할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 출원은 2개월 후에도 안정하며 발포성 블렌드에서 문제가 되는 지표인 어떠한 케이크화 또는 덩어리화도 없는 건성의 안정한 발포성 과립에 대해 개시한다.
[발명의 개요]
본 출원의 목적은 하기를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물을 제공하는 것이다: (i) 알칼리 카르보네이트, 알칼리 비카르보네이트, 알칼리 토류 카르보네이트, 알칼리 토류 비카르보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수용성 탄수화물 당 알콜 약 0.1 내지 약 50 중량%; 및 (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%.
본 출원의 일 측면에 따라, (i) 조성물의 안정성을 강화하고, (ii) 자유 유동성이며 고도로 조밀성인 조성물을 개발하며, (iii) 표준 생성물 포장 중에서 저장 안정성인 발포성 제제를 개발하는 데에 사용되는 발포성 공동-처리 부형제 조성물이 제공된다. 상기 조성물 및 제제는 표준 즉석 혼합 음료에 사용될 수 있다.
본 출원의 또 다른 측면은 만니톨을 사용하여 캡슐화된 개별 입자의 발포성 카르보네이트 염기 또는 카르보네이트 염기 혼합물을 포함하는 공동-처리 미세 분할된 혼합물의 제조 방법으로서, 공동-처리 염기 또는 염기들을 20 내지 30 % 고체에서 용액 중에서 만니톨과 혼합하고 염기 또는 염기-혼합물의 표면상에 약 8:2 중량비 증가를 달성하기에 충분한 양으로 분무하여 미성숙 반응을 방지하기 위한 장벽을 제공하는 것, 생성되는 캡슐화물을 건조하는 것, 및 만니톨을 사용하여 공동-처리된 시트르산과 건조 블렌딩하는 것을 포함하는 방법에 대해 개시한다.
본 출원의 또 다른 측면은 하기를 포함하는 정제, 캡슐, 펠렛, 과립 또는 사셰 형태의 경구 고체 투약 형태를 제공한다: (i) 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨 약 0.1 내지 약 50 중량%; (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%; (iv) 스테비아, 아스파탐, 수크랄로스 및 사카린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제 약 1 내지 약 3 중량%; 및 (v) 아보카도, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 해바라기, 아몬드, 카놀라, 베리, 체리, 패션 프루트, 오렌지, 블루 아이스, 열대 과일, 라즈베리, 레몬 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 식품 등급 오일 또는 향미제 약 0.1 내지 약 1 중량%.
본 출원의 추가적인 실시양태들은 첨부된 도면을 참조하여 이해될 수 있다.
도 1은 말베른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 3000을 사용하여 71.35 %의 레이저 전력에서 10 mm의 빔 길이로 측정된 안정한 발포성 공동-처리 부형제의 매우 균일한 입자 크기 분포를 보여준다.
도 2는 브룩필드 분말 유동 시험기를 사용하여 유동 함수 파라미터에 의해 측정된 분말 유동을 나타낸다. 더 큰 유동 함수는 더 우수한 유동을 표시한다.
도 3은 TGA Q5000 기기를 사용하여 하기와 같은 방법 로그(method log)에 의해 수득된 안정한 발포성 공동-처리 부형제의 수분 흡수 등온선을 나타낸다: 25 ℃에서의 0 %로부터 70 %로의 습도 증가.
도 4는 안정한 발포성 공동-처리 부형제가 개방된 접시에서 5일 동안 저장되었을 때 주변 조건에서 안정하며, 단순한 폴리에틸렌 백에 포장되어 25 ℃, 60 % RH 및 40 ℃, 75 % RH로 5일 동안 저장되었을 때 안정하게 유지된다는 것을 보여준다.
도 5는 나톨리(Natoli) 자동 정제 경도 시험기를 사용하여 시험된 각 전해질 발포성 정제 제제의 정제 경도를 나타낸다.
도 6은 체리 추출물 발포성 정제들이 유사한 18 kp의 정제 경도 및 120초의 붕해 시간을 가진다는 것을 보여줌으로써, 안정한 발포성 공동-처리 부형제를 사용한 발포성 정제 제제가 매우 안정하며 짧은 붕해 시간이라는 것을 확인해 준다.
도 7은 주사 전자 현미경법 (SEM)을 사용하였을 때, 안정한 발포성 과립의 형태구조가 수분 보호 장벽을 가지는 우수하게 코팅된 입자라는 것을 보여준다.
도 8은 USP 791 방법을 사용하였을 때, 안정성 샘플의 pH가 최소한의 pH 변화를 가진다는 것을 보여줌으로써, 안정한 발포성 과립이 그의 화학적 특성을 유지한다는 것을 표시한다.
도 9는 포장된 안정성 샘플의 수분 활성을 보여주는 것으로서, USP 922 수분 활성 방법을 사용하였을 때, 40℃/75 % RH 샘플이 최고의 수분 활성을 가짐으로써, 실온 (창고) 또는 25℃/60 % RH 조건에서 안정한 발포성 과립이 가장 안정하다는 것을 표시한다.
도 10은 안정한 발포성 과립을 사용한 정제의 정제 특성화가 경도 및 붕해 시간을 유지한다는 것을 보여준다.
적어도 하나의 본 개시내용의 실시양태를 상세하게 설명하기 전에, 본 개시내용이 그의 적용에 있어서 하기 상세한 설명에서 제시되거나 도면에서 예시되는 성분 또는 단계 또는 방법론의 구성 및 배열에 대한 세부사항으로 제한되는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용은 다른 실시양태일 수 있거나, 또는 많은 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 어법 및 용어는 설명 목적의 것으로서, 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용과 연계되어 사용되는 기술 용어들은 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가지게 된다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함하게 되며, 복수의 용어는 단수를 포함하게 된다.
명세서에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원 공개 및 비-특허 공표물들은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야 통상 기술자의 기술 수준을 표시한다. 본 출원의 임의의 부분에서 참조되는 모든 특허, 특허 출원 공개 및 비-특허 공표물들은 각 개별 특허 또는 공표물이 구체적이고도 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.
본원에서 개시되는 모든 물품 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이도 실시 및 실행될 수 있다. 바람직한 실시양태의 관점에서 본 개시내용의 물품 및 방법을 기술하기는 하였지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 개념, 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 본원에서 기술되는 물품 및/또는 방법, 및 방법(들)의 단계 또는 단계 순서에 변화가 적용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자에게 드러나는 모든 그와 같은 유사한 대체물 및 변형들은 본 개시내용의 기술사상, 영역 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
본 개시내용에 따라 이용될 때, 달리 표시되지 않는 한, 하기의 용어들은 하기의 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다.
"포함하는"이라는 용어와 연계되어 사용될 때의 "하나"라는 단어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 그것이 일치한다. "또는"이라는 용어의 사용은 본 개시내용이 대안들 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 지지한다 할지라도, 대안들이 상호 배제적인 경우만의 대안들을 지칭하는 것으로 명시적으로 표시되지 않는 한, "및/또는"을 의미하는 데에 사용된다. 본 출원 전체에 걸쳐, "약"이라는 용어는 값이 정량 장치, 값을 측정하는 데에 사용되는 방법(들)의 내재적인 오차 변이, 또는 연구 대상체들 사이에 존재하는 변이를 포함한다는 것으로 표시하는 데에 사용된다. 제한으로서가 아닌 예를 들면, "약"이라는 용어가 이용되는 경우, 지정되는 값은 더하기 또는 빼기 12 %, 또는 11 %, 또는 10 %, 또는 9 %, 또는 8 %, 또는 7 %, 또는 6 %, 또는 5 %, 또는 4 %, 또는 3 %, 또는 2 %, 또는 1 %만큼 달라질 수 있다. "적어도 하나"라는 용어의 사용은 하나는 물론, 비제한적으로 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함하여 하나를 초과하는 임의의 양을 포함하는 것으로 이해되게 된다. "적어도 하나" 또는 "적어도 2개"라는 용어는 그것이 첨부되는 용어에 따라 100 또는 1000 또는 그 이상으로 연장될 수 있다. 또한, 100/1000이라는 양이 저위 또는 상위 한계가 만족스러운 결과를 산출할 수도 있는 때의 한계로 간주되어서는 안 된다. 또한, "X, Y 및 Z 중 적어도 1종"이라는 용어의 사용은 X 단독, Y 단독 및 Z 단독은 물론, X, Y 및 Z의 임의 조합도 포함하는 것으로 이해되게 된다. 서수 용어 (즉 "제1", "제2", "제3", "제4" 등)의 사용은 전적으로 2개 이상 항목 사이를 구분할 목적의 것으로서, 달리 언급되지 않는 한, 또 다른 것에 비해 일 항목에 임의의 서열 또는 순서 또는 중요성을 부여하는 것을 의미하거나 임의의 첨가 순서를 의미하는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "포함하는" (및 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 포함하는의 임의 형태), "가지는" (및 "가지다(have)" 및 "가지다(has)"와 같은 가지는의 임의 형태), "포함하는" (및 "포함하다(includes)" 및 "포함하다(include)"와 같은 포함하는의 임의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유하다(contains)" 및 "함유하다(contain)"와 같은 함유하는의 임의 형태)이라는 단어들은 포괄형이거나 개방-종료형인 것으로서, 추가적인 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하는 것은 아니다. 본원에서 사용될 때의 "또는 이들의 조합" 및 "및/또는 이들의 조합"이라는 용어는 상기 용어에 선행하는 열거 항목들의 모든 순열 및 조합을 지칭한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 하기 중 적어도 1종을 포함하고자 하는 것이다: A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC, 그리고 구체적인 문맥상 순서가 중요한 경우에는 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB. 이와 같은 예를 계속하면, 명시적으로 포함되는 것은 1종 이상 항목 또는 조항들의 반복을 포함하는 조합, 예컨대 BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등이다. 통상의 기술자라면, 문맥상 달리 드러나지 않는 한, 통상적으로 임의 조합에서의 항목 또는 조항의 수에 한계는 존재하지 않는다는 것이 이해될 것이다.
임의의 작동 실시예 또는 달리 표시되는 경우가 아닌 하기 상세한 설명의 목적상, 예를 들면 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양을 나타내는 수는 모든 경우에서 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 제시되는 숫자 파라미터들은 본 발명을 수행하는 데에 있어서 수득되는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 개략치이다.
본 출원의 일 실시양태에 따라, 하기를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물이 제공된다: (i) 알칼리 카르보네이트, 알칼리 비카르보네이트, 알칼리 토류 카르보네이트, 알칼리 토류 비카르보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당 알콜 약 0.1 내지 약 50 중량%; 및 (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%.
본 출원의 일 실시양태에서, 카르보네이트 염기는 알칼리 카르보네이트, 알칼리 비카르보네이트, 알칼리 토류 카르보네이트, 알칼리 토류 비카르보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 출원의 또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 카르보네이트 염기는 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 카르보네이트 염기는 본 출원 조성물의 총 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 적합한 양으로 존재한다.
본 출원의 또 다른 실시양태에서, 수-용성 탄수화물 당 알콜은 만니톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 비-제한적인 실시양태에서, 수-용성 탄수화물 당 알콜은 만니톨이다.
일부 실시양태에서, 수-용성 탄수화물 당 알콜은 본 출원 조성물의 총 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 적합한 양으로 존재하는 만니톨이다.
본 출원의 일 실시양태에서, 유기 산은 식용이며, 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 유기 산은 본 출원 조성물의 총 중량 기준 약 0.001 중량% 내지 약 0.01 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 적합한 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 비제한적으로 스테비아, 수크로스, 글루코스, 사카린, 레불로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 프럭토스, 말토스, 크실리톨, 사카린 염, 타우마틴, 아스파탐, 디히드로칼콘, 아세술팜, 수크랄로스, 시클라메이트 염, 소듐 시클라메이트, 소듐 사카린 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제를 포함한다. 비-제한적인 실시양태에서, 조성물은 총 조성물의 중량 기준 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 1종 이상 감미제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 비제한적으로 스테비아, 수크로스, 글루코스, 사카린, 레불로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 프럭토스, 말토스, 크실리톨, 사카린 염, 타우마틴, 아스파탐, 디히드로칼콘, 아세술팜, 수크랄로스, 시클라메이트 염, 소듐 시클라메이트, 소듐 사카린 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제를 포함한다. 비-제한적인 실시양태에서, 조성물은 총 조성물의 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 1종 이상 감미제를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 비제한적으로 아보카도 오일, 코코넛 오일, 야자 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 해바라기 오일, 아몬드 오일, 카놀라 오일, 아니스 오일, 정향 오일, 사사프라스 오일, 스피어민트 오일, 페퍼민트 오일, 윈터그린의 오일 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 윤활제 겸 향미제 오일을 포함한다. 비-제한적인 실시양태에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 윤활제 겸 향미제를 함유한다. 본 출원의 또 다른 비-제한적인 실시양태에 따라, 조성물은 총 조성물의 중량 기준 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 1종 이상 식품 등급 오일 또는 향미제를 함유한다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 (i) 조성물의 안정성을 강화하고, (ii) 자유 유동성이며 고도로 조밀성인 조성물을 개발하며, (iii) 표준 생성물 포장 중에서 저장 안정성인 발포성 제제를 개발하는 데에 사용되는 발포성 공동-부형제 조성물에 대해 개시한다. 상기 조성물은 표준 즉석 혼합 음료에 사용될 수 있다.
본 출원의 또 다른 실시양태는 만니톨 또는 임의의 다른 수용성 탄수화물 당 알콜을 사용하여 캡슐화된 개별 입자의 발포성 카르보네이트 염기 또는 카르보네이트 염기 혼합물을 포함하는 미세 분할된 혼합물의 공동-처리 방법으로서, 공동-처리 염기 또는 염기들을 용액 중에서 20 내지 30 % 고체로 만니톨 또는 다른 수용성 탄수화물 당 알콜과 혼합하고 염기 또는 염기-혼합물의 표면상에 약 8:2 중량비 증가를 달성하기에 충분한 양으로 분무하여 미성숙 반응을 방지하기 위한 장벽을 제공하는 것, 생성되는 캡슐화물을 건조하는 것, 및 만니톨을 사용하여 공동-처리된 시트르산과 건조 블렌딩하는 것을 포함하는 방법에 대해 개시한다.
본 출원의 또 다른 비-제한적인 실시양태에 따라, 발포성 공동-처리 부형제 조성물은 약제, 식품, 산업제품, 살생물제, 보존제, 기능식품 또는 농약 제제 또는 조성물에 사용될 수 있다. 본 출원의 비-제한적인 실시양태에서, 발포성 공동-처리 부형제 조성물은 약제, 식품 및 기능식품 제제 또는 조성물에 사용될 수 있다.
본 출원의 다른 실시양태는 하기를 포함하는 경구 고체 투약 형태에 대해 개시한다: (a) (i) 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨 0.001 내지 약 50 중량%; (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물; (b) 스테비아, 아스파탐, 수크랄로스 및 사카린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제 약 1 내지 약 3 중량%; 및 (c) 아보카도, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 해바라기, 아몬드, 카놀라, 베리, 체리, 패션 프루트, 오렌지, 블루 아이스, 열대 과일, 라즈베리, 레몬 향미제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 식품 등급 오일 또는 향미제 약 0.1 내지 약 1 중량%.
일부 실시양태에서, 상기 경구 고체 투약 형태는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%, 약 40 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 50 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 75 중량% 범위의 적합한 양으로 존재하며, 하기를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물을 포함한다: (i) 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨 0.001 내지 약 50 중량%; 및 (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%.
본 출원의 또 다른 실시양태에 따라, 경구 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 펠렛, 미니 정제, 과립 또는 사셰의 형태로 존재한다. 일부 비-제한적인 실시양태에서, 본 출원은 상기 경구 고체 투약물이 식품, 약제 또는 기능식품 성분을 포함하는 것에 대해 개시한다.
또 다른 실시양태에서, 바람직하게는 경구 고체 투약 형태인 본 출원의 조성물은 비제한적으로 아보카도 오일, 아니스 오일, 정향 오일, 사사프라스 오일, 스피어민트 오일, 베리 향미제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있는 향미제를 포함한다. 조성물은 바람직하게는 조성물 중량 기준 약 0.1 % 내지 약 1 %의 양으로 그와 같은 향미제를 함유한다.
하기 실시예는 중합체의 제조 및 사용에 대해 입증할 목적으로 제시되는 것으로서, 제한하는 것이 아니다. 실시예에서는, 하기의 약어들이 사용된다:
중량% 또는 % (w/w) : 중량 퍼센트
kPa : 킬로파스칼
kN : 킬로뉴턴
kP : 킬로파운드
D.I. : 탈이온수
DT : 붕해 시간
RH : 상대 습도
NaHCO3 : 소듐 비카르보네이트
KHCO3 : 칼륨 비카르보네이트
Na2CO3 : 소듐 카르보네이트
K2CO3 : 칼륨 카르보네이트
추가적으로, 하기의 실시예로서 본 출원의 특정 측면들을 상세하게 예시한다. 본원에서, 실시예들은 본 출원의 예시를 위하여 제시되는 것으로서, 그것을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 부분 A 공동-처리 카르보네이트 염기의 제조 절차
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이 소듐 및 칼륨 비카르보네이트를 칼륨 카르보네이트와 동일한 비로 조합하고, 유체 상 시스템에서 상부 분무 과립화를 통하여 수성 용액으로부터 첨가된 만니톨을 사용하여 과립화하였다. 별도로, 시트르산 (중번즐라우어 컴패니(Jungbunzlauer company) 사의 시트로코트(Citrocoat)-N 등급)을 수분산된 만니톨 현탁액을 사용한 상부-분무 습윤 과립화를 통하여 유사한 방식으로 공동-처리하였다. 건조 및 크기조정한 후, 표 1 및 표 2의 과립을 함께 건조 블렌딩함으로써, 60.9 대 39.6 비 (표 3)로 안정화된 공동-처리 발포성 부형제를 산출하였다. 생성된 공동-처리 부형제는 개방된 접시에서 5일 동안 저장되었을 때 주변 조건에서 안정하였으며, 25 ℃, 60 % RH 및 40 ℃, 75 % RH에서 저장되었을 때 단순 PE 백 중에 포장되어 안정하게 유지되었다.
Figure pct00001
Figure pct00002
안정한 발포성 공동-처리 부형제 과립의 조성은 하기 반응에 따른 비카르보네이트, 카르보네이트 및 시트르산의 화학량론 비를 기준으로 하였다;
1 H3C6H5O7 (시트르산) + 3 알칼리 HCO3 = 알칼리 카르보네이트 염 + 3 CO2 + H2O
2 H3C6H5O7 (시트르산) + 3 알칼리 CO3 = 2 알칼리 카르보네이트 염 + 3 CO2 + 3 H2O
3 몰의 알칼리 비카르보네이트는 1 몰의 시트르산을 필요로 하며, 2 몰의 알칼리 카르보네이트는 2 몰의 시트르산을 필요로 한다. 결과적으로, 안정한 발포성 공동-처리 부형제 과립의 최종 조성물은 50-75 %의 공동-처리 카르보네이트 염기 및 25-40 %의 공동-처리 시트르산 염기를 함유한다. 표 3은 안정한 발포성 공동-처리 부형제 발포성 과립의 한 가지 예를 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2: 안정한 발포성 공동-처리 부형제 및 비코팅 발포성 블렌드의 5일 후 수분 활성
주변의 개방된 접시 및 단순한 폴리에틸렌 백에서 25 ℃, 60 % RH 및 40 ℃, 75 % RH로의 5일 동안, 서로 다른 조건으로 몇 개의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 샘플 및 비코팅 발포성 블렌드를 저장하였다.
샘플에서의 수분의 에너지 상태를 측정하는 아쿠아랩(AquaLab) 기기를 사용하여, 각 비코팅 발포성 블렌드 및 안정한 발포성 공동-처리 부형제 샘플의 수분 활성을 측정하였다 (도 9).
표 5는 다양한 과제 저장 조건에서의 5일 후의 비코팅 성분과 같이 변화하지 않은 수분 활성을 가지는 본 특허의 안정한 발포성 공동-처리 부형제를 보여준다. 안정한 발포성 부형제가 자유로운 표면 수분에 의해 영향을 받지 않으면서 예정된 사용 시간까지 산과 카르보네이트 사이의 임의의 자가-전파를 방지할 수 있는 것으로 나타났다.
Figure pct00005
실시예 3: 전해질 대체 정제 제제
안정한 발포성 공동-처리 부형제를 전해질 대체 블렌드 및 다른 성분들 (표 6)과 블렌딩함으로써, 발포성 전해질 대체 정제 제제를 제조하였다.
Figure pct00006
50 kN의 압축력에서의 정제 특성화 및 발포성 과립화를 사용한 정제는 도 10에 제시된 경도 및 압축 강도 (표 6a) 및 정제의 사용 수준 (표 6b 및 표 6c)을 유지한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
나톨리 자동 정제 경도 시험기를 사용하여, 전해질 대체 발포성 정제의 정제 경도를 시험하였다. 탈이온수 중에서 37℃로, 각 정제의 붕해 시간도 측정하였다 (표 7).
Figure pct00010
실시예 4: 타르트 체리 추출물 정제 제제
전해질 대체 발포성 정제 제제와 유사하게, 안정한 발포성 공동-처리된 것을 타르트 체리 추출물 및 기타 성분과 블렌딩함으로써, 타르트 체리 추출물 발포성 정제 제제 (표 8)를 제조하였다.
Figure pct00011
나톨리 자동 정제 경도 시험기를 사용하여, 각 타르트 체리 추출물 발포성 정제 제제의 정제 경도를 시험하였다. 탈이온수 중에서 37℃로, 각 정제의 붕해 시간도 측정하였다 (표 9).
Figure pct00012
실시예 5: 안정한 발포성 공동-처리 부형제 분말
말베른 마스터사이저 3000을 사용하여 71.35 %의 레이저 전력 (470 nm) 및 10.0 nm의 빔 길이로, 안정한 발포성 공동-처리 부형제의 입자 크기 분포를 측정하였다. 도 1은 안정한 발포성 공동-처리 부형제가 매우 균일한 입자 크기 분포를 가지고 있음을 보여준다. 브룩필드 엔지니어링 랩 인스트루먼트(Brookfield Engineering Lab Instrument) 최대 응력 13.252 kPa를 사용하여 1.0 mm/초의 축 속도 및 1.0 회전/시간의 회전 속도로, 안정한 발포성 공동-처리 부형제 분말 유동성을 측정하였다.
안정한 발포성 공동-처리 부형제는 직접 압축 정제화 과정 동안 낮은 가변성으로 뛰어난 분말 유동을 나타낸다 (도 2). 방법 로그를 사용하는 TGA Q5000 기기를 사용하여 서로 다른 습도 조건에서 안정한 발포성 공동-처리 부형제의 증기 흡수를 측정하였다: 60.00 ℃에서 평형화: 습도 0.00 %: 15.00분 동안 중량(%) < 0.0100인 경우 다음 이소(iso) 중단; 1440.00분 동안 등온; 데이터 기록; 25.00℃에서 평형화; 습도 10.00 %; 15.00분 동안 중량(%) < 0.0100인 경우 다음 이소 중단; 1440.00분 동안 등온; 데이터 기록; 15.00분 동안 중량(%) < 0.0100인 경우 다음 이소 중단; 단계 습도 10.00 % 1440.00분마다 90.00 %로.
안정한 발포성 공동-처리 부형제는 습한 환경에서 낮은 수분 흡수를 나타낸다 (60 % RH에서 0.3 % 미만) (도 3).
안정한 발포성 공동-처리 부형제는 우수한 안정성의 시각적 표시를 나타낸다 (도 4).
안정한 발포성 공동-처리 발포성 부형제를 사용한 전해질 대체 블렌드 및 타르트 체리 추출물 발포성 정제 제제는 여러 안정성 조건에서 유사한 정제 경도 및 붕해 시간을 나타낸다. 각 정제의 붕해 시간은 탈이온수 중에서 37 ℃로 측정하였다. 모든 정제 제제는 14 kp 가량의 정제 경도 및 120-150초의 붕해 시간을 가짐으로써, 여러 스트레스 조건에 노출된 여러 안정한 발포성 공동-처리 부형제 샘플을 사용한 전해질 정제 제제가 우수한 정제 제제 안정성을 가지고 있다는 것을 표시하였다 (도 5 및 도 6).
샘플을 샘플 스텁(stub)상에 탑재하고, Au/Pd의 박층으로 코팅함으로써 샘플 표면이 전도성이 되게 한 다음, SEI (이차 전자 영상화) 모드에서 조사하였다. SEI는 샘플 표면의 구조형태적 특징을 기록한다. 대표적인 현미경사진을 2048x1594 픽셀 해상도로 디지털 촬영하였다. 다수의 배율 및 영역에서 샘플을 조사하였다. 영상을 도 7에 나타내었다.
USP 791 방법을 사용할 경우, 안정성 샘플의 pH가 최소한의 pH 변화를 나타냄으로써, 안정한 발포성 과립이 그의 화학적 특성을 유지한다는 것을 표시하였다 (도 8).
USP 922 수분 활성법을 사용하여 포장된 안정성 샘플의 수분 활성을 조사한 바, 도 9에 나타낸 바와 같은 40℃/75 % RH 샘플에서 최고의 수분 활성을 나타냄으로써, 안정한 발포성 과립이 실온 (창고) 또는 25℃/60 % RH 조건에서 가장 안정하였음을 표시하였다.
특정 측면의 관점에서 개시되는 조성물 및 방법 및/또는 청구 발명의 개념을 기술하기는 하였지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 개념, 기술사상 및 영역 및/또는 청구 발명의 개념에서 벗어나지 않고도 본원에서 기술되는 조성물 및/또는 방법, 그리고 방법의 단계 또는 단계 순서에 변화가 적용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자에게 드러나는 모든 그와 같은 유사한 대체물 및 변형들은 본 개시내용의 기술사상, 영역 및 개념 및/또는 청구 발명의 개념에 속하는 것으로 간주된다.

Claims (12)

  1. i. 알칼리 카르보네이트, 알칼리 비카르보네이트, 알칼리 토류 카르보네이트, 알칼리 토류 비카르보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%;
    ii. 만니톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수용성 탄수화물 당 알콜 약 0.1 내지 약 50 중량%; 및
    iii. 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%
    를 포함하는, 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 카르보네이트 염기가 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 산이 시트르산, 말산, 타르타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, (i) 조성물의 안정성을 강화하고, (ii) 자유 유동성이며 고도로 조밀성인 조성물을 개발하며, (iii) 표준 생성물 포장 및 표준 즉석 혼합 음료 중에서 저장 안정성인 발포성 제제를 개발하는 데에 사용되는 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  5. 공동-처리 염기 또는 염기들을 20 % - 30 % 고체에서 용액 중에서 만니톨과 혼합하고 염기 또는 염기-혼합물의 표면상에 약 8:2 중량비 증가로 분무하여 미성숙 반응을 방지하기 위한 장벽을 제공하는 것, 생성되는 캡슐화물을 건조하는 것, 및 만니톨을 사용하여 공동-처리된 시트르산과 건조 블렌딩하는 것을 포함하는, 만니톨을 사용하여 캡슐화된 개별 입자의 발포성 카르보네이트 염기 또는 카르보네이트 염기 혼합물을 포함하는 미세 분할된 혼합물의 공동-처리 방법.
  6. 제1항에 있어서, 정제, 캡슐, 펠렛, 미니 정제 또는 사셰를 제조하는 데에 사용되는 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약제, 식품, 산업제품, 살생물제, 보존제 또는 농약 제제에 사용되는 발포성 공동-처리 부형제 조성물.
  8. (a) (i) 소듐 비카르보네이트 (NaHCO3), 칼륨 비카르보네이트 (KHCO3), 소듐 카르보네이트 (Na2CO3), 칼륨 카르보네이트 (K2CO3) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 카르보네이트 염기 약 0.1 내지 약 50 중량%; (ii) 만니톨 0.001 내지 약 50 중량%; (iii) 1종 이상의 유기 산 약 0.001 내지 약 40 중량%를 포함하는 건성의 안정한 발포성 공동-처리 부형제 조성물 약 10 내지 약 75 중량%;
    (b) 스테비아, 아스파탐, 수크랄로스 및 사카린으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 감미제 약 1 내지 약 3 중량%; 및
    (c) 아보카도, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 해바라기, 아몬드, 카놀라, 베리, 체리, 패션 프루트, 오렌지, 블루 아이스, 열대 과일, 라즈베리, 레몬 향미제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 식품 등급 오일 또는 향미제 약 0.1 내지 약 1 중량%
    를 포함하는 경구 고체 투약 형태.
  9. 제8항에 있어서, 감미제가 스테비아인 경구 고체 투약 형태.
  10. 제8항에 있어서, 식품 등급 오일 또는 향미제가 아보카도 또는 베리 향미제인 경구 고체 투약 형태.
  11. 제8항에 있어서, 정제, 캡슐, 펠렛, 미니 정제, 또는 과립 또는 분말의 형태로 존재하는 경구 고체 투약 형태.
  12. 제8항에 있어서, 경구 고체 투약물이 식품, 약제 또는 기능식품 성분을 포함하는 경구 고체 투약 형태.
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