KR101360869B1

KR101360869B1 - 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석 치료용 발포성 정제 조성물 및 그를 사용한 발포성 정제의 제조방법

Info

Publication number: KR101360869B1
Application number: KR1020110051639A
Authority: KR
Inventors: 남봉길
Original assignee: 남봉길; 주식회사 한국팜비오
Priority date: 2011-05-30
Filing date: 2011-05-30
Publication date: 2014-02-11
Also published as: KR20120133125A

Abstract

본 발명은 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석을 효과적으로 치료할 수 있는 발포 정제(Effervescent Tablet)의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 혼합하고 여기에 부형제로서 만니톨 같은 당류와 수용성 활택제인 폴리에틸렌글리콜6000 등을 추가 혼합하여 정제화 시킴으로써 휴대가 간편하고 복용시 발포되어 탄산이 함유된 청량감의 맛이 있는 제제학적으로 안정성이 확보된 요로결석치료제 제조방법에 관한 것이다.
본 방법에는 주성분으로 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 각각 1정당 1745mg, 1838mg, 1440mg 이상을 함유하고 부형제로서 옥수수전분, 유당, 직타유당, 만니톨, 포도당, 미결정셀룰로오스, 백당, 과당, 활택제로서 이산화규소, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산마그네슘 글리세릴베헤네이트, 감미제로서 아스파탐, 스테비오사이드, 아세설팜칼륨, 착향제로서 오렌지, 레몬, 라임, 딸기, 체리, 박하, 바닐라향을 사용하여 제조시 부형제의 종류와 적절한 비율로 주성분 및 보조성분의 흡착을 최소화시켜 제제학적으로 안정성을 보장할 수 있는 제조공정을 포함한다.

Description

구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석 치료용 발포성 정제 조성물 및 그를 사용한 발포성 정제의 제조방법{Effervescent tablet composition for treating urinary calculus comprising potassium citrate, citric acid and potassium hydrogen carbonate as active ingredients and method for preparing an effervescent tablet using the same}

본 발명은 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석을 효과적으로 치료할 수 있는 발포성 정제(effervescent tablet) 조성물 및 그를사용한 발포성 정제의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 본 발명은 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 혼합하고 여기에 부형제로서 디만니톨 같은 당류, 수용성 활택제인 폴리에틸렌 글리콜 6000 등을 추가 혼합하여 정제화시킴으로써 휴대가 간편하고 복용시 발포되어 탄산이 함유된 청량감의 맛이 있는 제제학적으로 안정성이 확보된 요로결석 치료제 제조방법에 관한 것이다.

요로결석은 생활수준의 향상과 식생활의 변화로 꾸준히 증가하는 선진국형 증상으로 비뇨기과를 방문하는 환자의 약 25% 이상을 차지할 정도로 비뇨기과에서 흔한 질병이다. 이들 요석을 구성하는 주요 성분은 칼슘, 수산, 인산, 요산이며, 드물게는 인산마그네슘암모늄염, 시스틴 등이 있다. 요석은 이러한 성분들이 뇨 중에 과다하게 배출되는 경우 쉽게 형성될 수 있으며, 이들의 결정화와 결정을 촉진하는 인자로는 뇨의 산도, 요로감염, 요로정체 등을 들 수 있다. 이러한 요로결석이 발생하면 가장 흔한 증상이 산통(colic)과 혈뇨의 발생이다. 산통은 급작스러운 요로폐색으로 인한 집뇨계 근육의 과도한 연동 증강과 신피막, 신우에 의해서 발생된다. 이러한 통증은 등, 옆구리, 복부 등에 나타나며 그 정도가 매우 심해 환자의 고통은 말로 표현할 수 없다. 통증은 지속적 또는 간헐적인 양상을 보이며 오심, 구토, 혈뇨를 동반하며 기타 배뇨장애나 배뇨통을 일으키는 수도 있다.

일반적으로 결석은 생성부위에 따라 신장결석, 요관결석, 방광결석 등으로 구분되며 이들의 치료법으로 많이 사용되는 방법으로는 비침습적인 결석 분쇄방법인 체외충격파 쇄석술법, 1-2cm 가량의 피부절개를 통해 내시경을 투입하여 결석을 제거하는 경피적 쇄석술법과 개복수술에 의해 결석을 제거하는 방법 등이 사용되고 있다. 그러나 이들의 효과적인 치료 방법에도 불구하고 결석의 재발율은 70-80%에 이르고 있어 치료 후 약물요법에 대한 대안이 필요 불가결하게 되었다. 그러나 결석의 치료에 효과가 있다는 구연산칼륨과 구연산은 액제와 산제로 시판되고 있으나 액제는 보관이 어렵고 장기간 보존시 결정 석출의 우려가 있고 산제는 부피가 크고 복용시 쓴맛과 구연산에 의한 신맛이 강하여 환자들이 섭취하는데 불편을 느끼고 있으므로 개선된 형태의 요로결석 치료제의 연구가 시급한 실정이었다.

본 발명은 상기 실정을 감안하여 이루어진 것으로서, 본 발명의 목적은 주성분으로 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨과 부형제, 감미제, 활택제, 착향제 등에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 포함하는 요로결석 치료용 발포성 정제 조성물, 상기 발포성 정제 조성물의 성분들을 균일하게 혼합한 후 일정 무게로 직접타정하는 요로결석 치료용 발포성 정제의 제조방법과 복용과 휴대의 편리성을 위한 특수한 포장형태를 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하고자, 본 발명자는 이러한 필요성에 따라 요로결석 치료제의 발포성 제제를 개발, 완료함으로써 요로결석 환자들이 휴대하기 간편하고 거부감 없이 복용할 수 있게 제형을 정제화하여 발포성 정제 제조에 성공하였으며, 부형제, 감미제, 착향제 등을 첨가하여 제조하기 쉽고 환자들이 복용하기에 편리하도록 제제화 하였다.

또한 이러한 발포성 정제 제조에 있어서 주성분인 구연산칼륨과 탄산수소칼륨의 물리화학적 특성상 흡습작용이 발포성 정제를 타정하는데 방해하므로 직접타정법으로 부형제인 디만니톨과 수용성 활택제인 폴리에틸렌글리콜 6000을 사용하여 이를 해결하였으며, 적절한 알칼리화제와 유기산을 포함시켜 발포성 정제로서 안정성이 확보된 제제로 만들었다. 본 발명에서는 또한 적절한 알칼리화제로서 탄산수소칼륨을 사용하고 또 유기산으로 구연산을 사용하여 빠른 발포력을 일으켜 약물의 흡수력을 증진시켰다.

아울러 전술한 방법에 의해 제조된 발포성 정제를 특수의 발포성 정제 용기에 10정씩 포장함으로써 요로결석 환자의 치료 및 복용의 편리성에 기여하고자 본 발명을 완성하게 되었다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

먼저, 본 발명에 의한 발포성 정제 조성물에 대해 설명한다. 본 발명에 따른 발포성 정제 조성물은 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하고 여기에 부형제, 감미제, 활택제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 포함하여 조성됨을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 발포성 정제 조성물에서 주성분으로 사용되는 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨은 각각 1000∼2000mg, 1000~2000mg, 1000~2000mg의 양으로 사용된다.

본 발명에 사용될 수 있는 부형제로서는 옥수수전분, 유당, 직타유당, 디만니톨, 포도당, 미결정셀룰로오스, 백당, 과당, 말티톨 등 기타 통상 사용되는 부형제를 들 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 감미제로서 아스파탐, 스테비오사이드, 아세설팜칼륨, 이성화당, 맥아당, 올리고당, 솔비톨, 말토덱스트린 및 자일리톨에서 선택된 어느 하나의 화합물 및 기타 통상의 감미제를 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 활택제로서는 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 베헤네이트 등과 기타 통상 사용되는 활택제를 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 착향제로는 오렌지향, 레몬, 라임, 딸기향, 체리향, 박하향, 바닐라향 등 및 이들의 엣센스를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 발포성 정제 조성물의 바람직한 구체예는 구연산칼륨 1000∼2000mg, 구연산 1000-2000mg, 탄산수소칼륨1000~2000mg을 주성분으로 하고 여기에 부형제로 디만니톨 1000∼2000mg과 감미제로 아세설팜칼륨 10∼30mg, 활택제로 폴리에틸렌글리콜6000 200∼500mg, 착향제로 라임향 5~50mg을 포함한다.

또한 본 발명은 결석치료에 효과가 있는 발포성 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 발포성 정제의 제조 방법은 본 발명의 출원인이 선출원한 국내특허 출원번호 제10-1999-39110호 발명의 명칭: 구연산칼륨을 주재로한 요로결석 치료제의 제조방법과 제10-2000-0033860호 발명의 명칭: 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 및 미립제형의 제조방법을 개량한 것으로서, 본 방법은구연산칼륨, 구연산, 탄산수소칼륨, 부형제를 혼합한 다음 감미제, 활택제, 착향제를 차례로 첨가하여 얻은 혼합물을 타정기를 이용하여 직접타정하는 것을 포함한다. 특히, 본 방법은 주성분으로서 구연산칼륨, 구연산, 탄산수소칼륨을 각각 1정당 1000~2000 mg, 1000~2000 mg, 1000~2000 mg을 함유하고, 부형제로 옥수수전분, 유당, 직타유당, 디만니톨, 포도당, 미결정 셀룰로오스, 백당, 과당, 활택제로서 이산화규소, 폴리에틸렌글리콜 6000, 스테아린산 마그네슘, 글리세리베헤네이트, 감미제로서 아스파탐, 스테비오사이드, 아세설팜칼륨, 착향제로 오렌지, 레몬, 라임, 딸기, 체리, 박하, 바닐라향을 사용하고 있으며, 발포성 정제 제조시 부형제의 종류와 적절한 비율로 주성분 및 보조성분의 흡착을 최소화시켜 제제학적으로 안정성을 보장할 수 있는 제조공정을 제공한다.

더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 발포성 정제의 제조 방법은 구연산칼륨 1000∼2000mg, 구연산 1000∼2000mg, 탄산수소칼륨 1000∼2000mg, 부형제로서 디만니톨 1000∼2000mg을 혼합한 다음 활택제로서 폴리에틸렌글리콜6000 200∼500mg, 감미제로서 아세설팜칼륨 10∼30mg, 또 착향제로 라임향 5~50mg을 첨가하여 얻은 발포성 정제 조성물을 타정기를 이용하여 직접타정하는 단계를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 타정기는 제약 분야에서 일반적으로 사용되는 타정기를 사용하며, 그 종류에 제한되지 않는다.

발포성 정제의 타정시 타정 조건은 일반적인 발포성 정제 제조시 이용되는 조건을 이용하여, 그 일례로서 온도 20~25℃, 상대습도 30% 이하에서 실시하며, 이러한 작업 환경 조건은 경우에 따라 달라질 수 있다.

상기 발포성 정제의 제조시 정제의 타정성을 고려하여 흡습을 방지하기 위한 일환으로 다음과 같이 제조하였다.

<발포성 정제 제조시 제조 방법의 계통도>

본 발명에 따른 발포성 정제는 원료특성상 타정하기 어려운 제제이므로 위의 실시방법으로 정제를 타정할 때 육안으로 성상을 관찰하며, 보통 백색 내지 연노랑색을 띠는 정제이다.

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본 발명에 따른 발포성 정제는 또한 경도계를 이용하여 정제의 경도를 측정하며, 보통 경도값은 4~5KP 이다. 그 이유는 발포성 정제를 타정할 때 경도가 5KP 이상 가능해도 발포성 정제 특성상 물에서 5분 이내에 붕해(발포)가 이루어져야 하므로 4~5KP로 맞춘 것이다.

또한 본 발명에 따른 발포성 정제의 붕해 시험(발포력 시험)은 유럽 약전의 발포성 정제(European Pharmacopoeia Sixth edition Effervescent Tablet)의 붕해시험 기준에 따라 그 기준이 5분 이내로 설정되며, 본 발명에 따른 발포성 정제는 3분 이하로 신속한 붕해를 나타내었다.

본 발명에 따른 발포성 정제는 1회 1정을 적당량의 물, 바람직하게는 250 밀리리터에 넣어 발포시킨 후 그대로 복용한다. 기존의 산제처럼 가루가 날리거나 복용시 거부감이 없는 이점이 있으며, 1일 4회 식후 및 취침 전 또는 의사의 지시에 따라 복용할 수 있다.

이하 참고제조예, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명의 내용을 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들은 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 일례일 뿐이며, 본 발명의 권리범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

발포성 정제의 제조

참고제조예 1

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

옥수수전분 100mg

무수유당 300mg

직타유당 350mg

포도당 50mg

미결정 셀룰로오스101 50mg

폴리에틸렌글리콜4000 60mg

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6000mg

상기 성분을 사용하여 통상의 직타 정제의 제조방법에 따라서 발포성 정제를 제조한다. 즉, 주성분과 부형제를 혼합한 다음 감미제, 활택제, 착향제 등을 차례로 첨가한 다음 타정기를 이용하여 직접타정하여 발포성 정제를 얻는다.

참고제조예 2

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

옥수수전분 100mg

α-유당 300mg

직타유당 350mg

포도당 50mg

미결정셀룰로오스101 50mg

폴리에틸렌글리콜4000 60mg

----------------------------------------

6000mg

상기 성분을 사용하여 참고제조예 1의 방법에 따라 정제를 제조한다.

참고제조예 3

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

옥수수전분 100mg

β-유당 300mg

직타유당 350mg

포도당 50mg

미결정셀룰로오스101 50mg

폴리에틸렌글리콜4000 60mg

----------------------------------------

6000mg

상기 성분을 사용하여 참고제조예 1의 방법에 따라 발포성 정제를 제조한다.

참고제조예 4

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 200mg

만니톨 300mg

미결정셀룰로오스102 100mg

이산화규소 50mg

결정과당 200mg

스테아린산마그네슘 60mg

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6000mg

참고제조예 5

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 200mg

만니톨 300mg

미결정셀룰로오스102 100mg

이산화규소 50mg

고화방지분당 200mg

스테아린산마그네슘 60mg

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6000mg

참고제조예 6

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 200mg

만니톨 300mg

덱스트로스 200mg

미결정셀룰로오스102 100mg

이산화규소 50mg

스테아린산마그네슘 60mg

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6000mg

참고제조예 7

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 300mg

직타유당 350mg

미결정셀룰로오스102 200mg

폴리에틸렌글리콜4000 50mg

스테아린산마그네슘 10mg

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6000mg

참고제조예 8

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 300mg

만니톨 350mg

미결정셀룰로오스 102 200mg

폴리에틸렌글리콜 4000 50mg

스테아린산마그네슘 10mg

----------------------------------------

6000mg

참고제조예 9

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 300mg

덱스트로스 350mg

미결정셀룰로오스 102 200mg

폴리에틸렌글리콜 4000 50mg

스테아린산마그네슘 10mg

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6000mg

참고제조예 10

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 550mg

미결정셀룰로오스 102 200mg

고화방지분당 100mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 11

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

만니톨 550mg

미결정셀룰로오스 102 200mg

고화방지분당 100mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 12

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

무수유당 550mg

미결정셀룰로오스102 200mg

고화방지분당 100mg

폴리에틸렌글리콜4000 60mg

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6000mg

참고제조예 13

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 350mg

미결정셀룰로오스 102 500mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 14

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 550mg

미결정셀룰로오스 102 300mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 15

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 750mg

미결정셀룰로오스 102 100mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 16

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 700mg

미결정셀룰로오스 102 50mg

코포비돈 100mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 17

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 700mg

미결정셀룰로오스 102 50mg

코포비돈 100mg

폴리에틸렌글리콜 4000 60mg

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6000mg

참고제조예 18

구연산칼륨 1630mg

구연산 1960mg

탄산수소칼륨 1500mg

디만니톨 700mg

미결정셀룰로오스 102 50mg

에어로실 100mg

폴리에틸렌글리콜4000 60mg

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6000mg

참고제조예 19

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1677mg

코포비돈 300mg

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7000mg

참고제조예 20

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

코포비돈 300mg

폴리에틸렌글리콜6000 1677mg

----------------------------------------

7000mg

참고제조예 21

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

코포비돈 300mg

폴리에틸렌글리콜8000 1677mg

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7000mg

참고제조예 22

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1700mg

코포비돈 277mg

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7000mg

참고제조예 23

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1700mg

폴리에틸렌글리콜6000 277mg

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7000mg

참고제조예 24

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1550mg

폴리에틸렌글리콜6000 250mg

글리세릴베헤네이트 177mg

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7000mg

참고제조예 25

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1550mg

폴리에틸렌글리콜6000 250mg

스테아린산 177mg

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7000mg

실시예 1

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1600mg

폴리에틸렌글리콜6000 332mg

아세설팜칼륨 15mg

라임향 30mg

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7000mg

실시예 2

구연산칼륨 1745mg

구연산 1838mg

탄산수소칼륨 1440mg

디만니톨 1600mg

폴리에틸렌글리콜6000 332mg

아세설팜칼륨 15mg

레몬향 30mg

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7000mg

실험예 1

1) 실험방법

발포성 정제는 원료특성상 타정하기 어려운 제제이므로 위의 실시방법으로 정제를 타정할 때 육안으로 성상을 관찰하고 성상의 기준은 백색 내지 연노랑색의 정제이다. 경도계를 이용하여 약의 경도를 측정하는데 경도의 기준은 4~5KP로 설정한다. 그 이유는 발포성 정제을 타정할 때 경도가 5KP 이상 가능해도 발포성 정제특성상 물에서 5분 이내에 붕해(발포)가 이루어져야 하므로 4~5KP로 설정한 것이다.

또 붕해시험(발포력시험)은 European Pharmacopoeia Sixth edition Effervescent Tablet 붕해시험 기준에 따라 정제수 200 밀리리터를 온도 15℃~ 25℃로 맞추어 발포성 정제를 넣고 완전히 발포가 다 될 때까지의 시간을 측정한다. 6번 실시하여 붕해하는데 가장 오래 걸린 시간으로 표기한다. 붕해시험 기준을 EP기준에 따라 5분으로 설정하였다. 위 타정에 대한 실험들은 타정이 불가능한 실시예에 대해서는 일부 시험을 생략하였다.

2) 실험결과

본 발명자는 하기 표 1에 나타낸 참고제조예 결과를 통하여 실시예 1과 2에 기재된 정제 조성이 바람직한 기준의 발포성 정제에 유용함을 밝혀내었다.

1) 실험방법

상기 참고제조예의 실험과의 대조를 통하여 발포성 정제에 적합한 처방(실시예 1과 2)을 완성하고, 실시예 1에 따른 발포성 정제를 실험에 사용하였다. 안정성 실험으로 장기보존시험 40℃±1℃, 75% RH±5% 조건에서 12개월 동안 보관하면서 3개월, 6개월, 9개월, 12개월 후 성상 및 함량시험 성상시험은 실험예 1과 동일한 방법으로 실시하였고 함량시험은 구연산칼륨(C₆H₅K₃O₇·H₂O)와 탄산수소칼륨(KHCO₃) 중 칼륨(K)으로서 90.0 % ~ 110.0 % 미국약전 Potassium Citrate and Citric acid Oral Solution 항의 칼륨의 정량법에 따라 칼륨 스톡용액, 리튬 희석용액, 및 표준액을 조제하며, 칼륨 정량법에 따라 측정한다.

● 칼륨 스톡용액: 칼륨 표준액 (약 1000 ppm, K)

● 리튬 희석용액: 질산리튬 1.04 g에 비이온성 계면활성제를 넣고 물로 1000 mL를 만든다. (Li 15 mEq/L)

● 표준액 조제: 칼륨스톡용액 2 mL을 취해 증류수로 100 mL 채운다. (20 ppm) → 이 액을 50 mL 용량 플라스크에 각각 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL를 취한 후 리튬 희석용액으로 표선을 맞춘다. (표준액의 농도는 각각 0.4 ppm, 0.8 ppm, 1.2 ppm, 1.6 ppm이다.)

● 검액조제: 이 약 20정 이상을 취해 내용물의 무게를 정밀히 달고 약 7.0 g(구연산칼륨: 1745mg + 탄산수소칼륨: 1440mg)을 취해 정제수 200 mL 채운다. → 이 액 2 mL를 취해 정제수로 100 mL 채운다. → 이 액 1 mL 취해 리튬 희석용액으로 100 mL 채워 검액으로 한다.

● 조작: 원자흡광광도법으로 766 nm에서 칼륨을 측정한다. → 리튬 희석용액으로 영점을 조절한 후 검액 및 표준액의 흡광도를 측정한다. → 다음 식을 이용하여 칼륨의 함량을 계산한다.

* 칼륨함유량(mg) = (1000000/1) x (농도/1000)

* 1000000/1 : 희석배수

* 주성분 중 칼륨 이론량(mg) = 1745 x (117.3/324.4) + 1440 x (39/100)

117.3/324.4: K3 분자량/구연산칼륨 분자량

39/100: K 분자량/탄산수소칼륨 분자량

2) 실험 결과

하기 표 2에서 보는 바와 같이 40℃±1℃, 75% RH±5% 조건에서 12개월 동안 방치시켜서 실험했을 때 성상, 경도, 붕해, 함량 모두 적합하였으므로 본 발명에 따른 실시예 1에 따른 제제의 안정성이 확인되었다.

실험예 3

1) 실험방법

에틸렌 글리콜 유도 요로결석 모델

◆시험 재료 및 시약 (Materials and Reagents)

실시예 1에서 제조한 발포성 정제를 식염수에 현탁하여 투여하였다. 모든 약물은 실험 직전에 조제하여 사용하였다.

◆ 시험계 및 사용환경 (Animals and husbandry)

실험 동물은 Male Sprague-Dawley Rats 로서 특정 병원체 부재 (SPF) 동물을 사용하였다. 7주령의 백서를 (주)오리엔트 바이오로부터 구입하여 4일간 검역 및 순화사육을 거쳐 외견상 건강한 백서(200-220g)를 시험에 사용하였다. 사육기간 중 온도는 23±2℃, 습도는 40∼70%, 조명시간은 12시간 (8:00∼20:00)을 유지하였고 사료와 음수는 자유롭게 섭취시켰으며, 실험 1시간 전에 절수시켜 사용하였다.

◆ 방법 (Study Procedure and Test Method)

① 에틸렌 글리콜 유도 요로결석 모델은 Itoh 등(2005)의 방법에 기초하여 실시하였다.

② 1주일간 순화시킨 후 백서를 4개의 그룹 (대조군(생리 식염수 투여군), EG(폴리에틸렌 글리콜), EG+ A 100 mg/kg, EG+A 50 mg/kg)으로 임의적으로 분리하였다. 여기서, A는 본원발명의 실시예 1에 따른 발포성 정제를 의미한다.

③ 2주 동안 각 약물들을 경구 투여하였다.

④ 백서들의 체중은 일주일 간격으로 총 2번 측정하였다.

⑤ 마지막으로 구강투여 한 14일 후 대사 케이지로 옮겨서 24시간 동안 뇨, 먹이 및 물의 섭취량을 측정하였다.

⑥ 뇨의 pH는 pH 측정기계로 측정하였다.

⑦ 뇨의 구연산 농도는 구연산 효소 생체분석 키트를 이용하여 측정하였다.

◆ 통계 분석 (Statistical analysis)

실험결과에 대한 통계처리는 스투덴트 t-시험(student's t-test)에 준하였고, p-값(p-valve)이 0.05 미만일 경우 유의한 것으로 판정하였다.

2) 실험결과 (Results)

① 일반적으로 요로 결석이 유발하면 체중이 감소하는 경향을 보인다고 알려져 있다. 이러한 보고와 일치하게 정상그룹에 비해서 EG 그룹은 체중의 감소가 있었다. 그러나 A 약물 투여군에서는 EG 그룹에 비해 증가하였으며, 이러한 결과는 A 약물 투여군이 요로결석에 효과가 있다는 것을 암시한다.

② 정상그룹과 EG 그룹 및 A 투여 그룹에서 먹이섭취 및 물의 섭취량은 크게 차이가 없었다.

③ 일반적으로 요로결석이 유발하면 뇨의 양이 증가하는 경향을 보인다고 알려져 있다. 이러한 보고와 일치하게 정상그룹에 비해서 EG그룹은 뇨의 양이 증가하는 경향을 보였다. 그러나 A 약물 투여군에서는 EG그룹에 비해 감소하였다.

④ 일반적으로 요로 결석이 유발하면 pH가 감소하는 경향을 보인다고 알려져 있다. 이러한 보고와 일치하게 정상그룹에 비해서 EG그룹은 pH가 감소하는 경향을 보였다. 그러나 A 약물 투여군에서는 EG 그룹에 비해 증가하였다.

⑤ 일반적으로 요로 결석이 유발하면 구연산 농도가 감소하는 경향을 보인다고 알려져 있다. 이러한 보고와 일치하게 정상그룹에 비해서 EG 그룹은 구연산 농도가 감소하는 경향을 보였다. 그러나 A 약물 투여군에서는 EG 그룹에 비해 증가하였다.

3) 실험결론

위의 결과들로부터, 본 발명의 실시예에 따라 제조한 발포성 정제는 요로결석 효과가 탁월함을 할 수 있다.

발명의 효과

상기와 같은 본 발명은 요로결석에 탁월한 효과가 있는 구연산칼륨, 구연산, 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 치료제를 제조함에 있어서 휴대가 간편하며 발포성 정제 특유의 청량감이 있어 복용이 편리하고 안정성이 뛰어난 발포성 정제의 제형을 연구하였으며 그 결과 부형제, 감미제, 활택제, 착향제 등의 사용으로 환자들이 거부감 없이 본 발명의 약물을 쉽게 섭취하도록 제조하였다.

또한 본 발명은 적절한 부형제를 선택 혼합하여 용매를 사용하는 과립화 방법이 아닌 직접타정법을 활용하였으므로, 수분에 취약한 주성분의 안정성이 확보되었고 제조공정 수를 줄임으로써 제조비용을 절감할 수 있는 부수적인 효과 등이 있는 것이다.

Claims

구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하고 여기에 부형제, 감미제, 활택제 및 착향제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조성분을 포함하여 조성됨을 특징으로 하는 요로결석 치료용 발포성 정제 조성물로서,
구연산칼륨 1000∼2000mg, 구연산 1000∼2000mg, 탄산수소칼륨 1000~2000mg, 디만니톨 1000∼2000mg, 기타 보조성분으로 감미제, 착향제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조성분으로 조성되고, 활택제가 폴리에틸렌글리콜6000이며, 활택제의 양이 200~500mg인 발포성 정제 조성물.
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구연산칼륨, 구연산, 탄산수소칼륨, 부형제를 혼합한 다음 감미제, 활택제, 착향제를 차례로 첨가하여 얻은 혼합물을 타정기를 이용하여 직접타정하여 발포성 정제를 얻는, 요로결석 치료용 발포성 정제의 제조 방법으로서,
구연산칼륨 1000∼2000mg, 구연산 1000∼2000mg, 탄산수소칼륨 1000∼2000mg, 부형제로서 디만니톨 1000∼2000mg을 혼합한 다음 활택제로서 폴리에틸렌글리콜6000 200∼500mg, 감미제로서 아세설팜칼륨 10∼30mg, 또 착향제로 라임향 5~50mg을 사용하는 것을 특징으로 하는, 요로결석 치료용 발포성 정제의 제조방법.
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