ES2822659T3 - Comprimido efervescente - Google Patents
Comprimido efervescente Download PDFInfo
- Publication number
- ES2822659T3 ES2822659T3 ES13792895T ES13792895T ES2822659T3 ES 2822659 T3 ES2822659 T3 ES 2822659T3 ES 13792895 T ES13792895 T ES 13792895T ES 13792895 T ES13792895 T ES 13792895T ES 2822659 T3 ES2822659 T3 ES 2822659T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- effervescent
- tablet
- phosphate
- calcium
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 title claims abstract description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 48
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 47
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 21
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 12
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 10
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 7
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 10
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical group O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 5
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 5
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 4
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- AUIINJJXRXMPGT-UHFFFAOYSA-K trisodium 3-hydroxy-4-[(2-hydroxy-4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].Oc1cc(c2ccccc2c1N=Nc1c(O)c(cc2cc(ccc12)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O AUIINJJXRXMPGT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001826 anti-prostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000395 remineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Un comprimido efervescente que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato; b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio; c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente; d) uno o más componentes de base efervescente; en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.
Description
DESCRIPCIÓN
Comprimido efervescente
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un comprimido efervescente, que al disolverse en agua proporciona una solución útil como enjuague bucal o como enjuague oral para la prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. Además, la presente invención se refiere a un método para prevenir o para tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención.
Antecedentes de la invención
El uso de diversos medicamentos y diferentes regímenes de tratamiento ejerce efectos secundarios que provocan lesiones graves en la membrana mucosa de la cavidad bucal, así como lesiones dentales graves. Además, trastornos tales como el SIDA y los regímenes de tratamiento para el cáncer pueden dar como resultado una reducción de la actividad del sistema inmunológico que, de nuevo, puede dar como resultado afecciones graves de la cavidad oral, tales como, por ejemplo, mucositis e infecciones graves.
A los pacientes con cáncer que se someten a un trasplante de médula ósea se les administra generalmente un agente medicinal inmunodepresor para deprimir el sistema inmunológico y evitar de ese modo el rechazo del tejido o células trasplantados. Además, el paciente con cáncer que se somete a un tratamiento con fármacos citotóxicos también puede tener a menudo un sistema inmunológico reducido debido al efecto citotóxico sobre los leucocitos. Un paciente que tiene un sistema inmunológico deprimido también es susceptible a la infección que resulta de un tratamiento profiláctico con antibióticos. El uso repetido y extenso de antibióticos, así como la radiación en la cabeza y el cuello, nuevamente pueden dar como resultado una caries dental grave.
Además, otros pacientes que tienen una actividad reducida del sistema inmunológico o que dependen de un tratamiento continuo con antibióticos, inmunosupresores u otros medicamentos, tales como, por ejemplo, los pacientes con SIDA, se pueden ver afectados por los mismos efectos secundarios graves tanto en el tejido duro como en el tejido blando de la cavidad bucal. La actividad reducida del sistema inmunológico también da como resultado un mayor riesgo de infecciones sistémicas debido al mayor riesgo de que los patógenos pasen de la cavidad oral al torrente sanguíneo.
El tratamiento quimioterapéutico también puede dar como resultado rechazo a la comida y desnutrición debido a estomatitis, dolor de garganta, cambios en la sensación del gusto, calambres en el estómago, náuseas, vómitos, diarrea, etc. El estado de malnutrición además puede dar como resultado una afección indeseable que afecta al tejido tanto duro como blando de la cavidad oral.
La saliva humana tiene varias funciones importantes en la cavidad bucal. Por ejemplo, la saliva proporciona una protección antibacteriana natural (debido al hecho de que la saliva proporciona una película de recubrimiento tisular). Además, la saliva también tiene un potencial remineralizante debido a la lubricación de la mucosa. Varios agentes medicinales, así como la radiación de la cabeza y el cuello, dan como resultado sequedad de la boca debido a su efecto adverso dando como resultado una reducción de la producción de saliva. Por lo tanto la sequedad de la boca como consecuencia del efecto adverso de los medicamentos puede conducir a diversas afecciones no deseadas en la cavidad oral. También el resultado de un sistema inmunológico suprimido puede conducir a diversas afecciones no deseadas en la cavidad oral. Los ejemplos no limitantes de agentes medicinales que pueden da como resultado sequedad bucal son, por ejemplo, el agente antiprostático bicalutamida, medicamentos antidepresivos (citalopram, fluoxetina, paroxetina), carbamazepina (antiepiléptico), lansoprazol (inhibidor de bomba protónica), klozapina (neuroléptico), topiramato (anticonvulsivo), olanzapina (antiesquizofrénico), etc.
La producción de saliva también se puede reducir severamente después de radioterapia, ya que la radiación causa atrofia de las glándulas salivales en la cavidad oral, véase Medical News, 1975, JAMA, Vol. 234, n.° 6, páginas 577 578.
Un ejemplo de otra enfermedad que afecta a las glándulas salivales y que conduce a una reducción de la producción de saliva y sequedad de boca es el síndrome de Sjogren. Por lo tanto, los pacientes que tienen síndrome de Sjogren también están expuestos al desarrollo de afecciones indeseables de la cavidad oral, tal como mucositis, etc.
Muchos de los efectos secundarios y síntomas descritos anteriormente se han tratado o evitado mediante la administración preventiva de una solución sobresaturada de calcio y fosfato. Se sabe que el tratamiento con enjuague bucal de calcio y fosfato puede tener un efecto beneficioso al reducir la mucositis en pacientes sometidos a trasplante de células madre, véase Papas et al. (2003), (2003), Bone Marrow Transplantation, 00, 1-8. Además, se sabe que la administración de una solución de fosfato de calcio sobresaturada, usada dos veces al día después del
tratamiento con fluoruro, da como resultado una remineralización, véase Medical News, 1975, JAMA, vol. 234, n.° 6, páginas 577-578.
El documento de patente US 6387352 desvela una composición de enjuague bucal sobresaturada con respecto a calcio y fosfato, adecuada para tratar pacientes que tienen caries dental u otras afecciones en la cavidad oral, por ejemplo, como resultado de quimioterapia o radioterapia. Más específicamente, el documento de patente US 6387352 desvela una formulación que es eficaz para su uso como enjuague dental o enjuague bucal, en donde dicha formulación comprende un componente de calcio acuoso (solución madre de calcio); y separado del mismo, un componente de fosfato acuoso (solución madre de fosfato).
El documento de patente US 5993785 desvela una solución acuosa que está sobresaturada con respecto a calcio y fosfato(s) y que además comprende un agente estabilizante en una cantidad suficiente para permitir que los iones de calcio y los iones fosfato permanezcan en solución sobresaturada de modo que se pueda usar como enjuague dental o enjuague bucal. El documento de patente US 5993785 también desvela un componente de calcio acuoso, y separado del mismo, un componente de fosfato acuoso.
Una composición que proporciona una solución sobresaturada de calcio y fosfato se comercializa en la actualidad como Caphosol™, véase http://www.caphosol-us.com/default.asp. Caphosol™ se usa para lubricar la mucosa y para mantener la integridad de la cavidad oral mediante su potencial de mineralización. Se describe, entre otros, para la mucositis y la sequedad bucal. Caphosol™ consta de dos soluciones madre proporcionadas en ampollas separadas de dosis única, una comprendiendo iones de calcio y la otra comprendiendo iones fosfato, que al mezclarse proporcionan la mezcla sobresaturada. Después de la administración de la solución sobresaturada de calcio, el paciente mezcla el componente de calcio y el componente de fosfato antes de su administración.
Por lo tanto, los pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia debido al cáncer, o pacientes que tienen un sistema inmunitario deprimido o ineficaz (pacientes sometidos a trasplante de médula ósea, pacientes con SIDA, etc.), pacientes que tienen síndrome de Sjogren, pacientes con glándulas salivales imperfectas o que no funcionan, pacientes a los que se les están administrando medicamentos que provocan sequedad bucal, pacientes con alta susceptibilidad a la caries dental o que tengan como objetivo mejorar la salud oral, pacientes con lesiones inflamatorias y/o ulcerativas en la cavidad bucal o susceptibilidad a las mismas, etc., se podrían beneficiar del tratamiento con una solución sobresaturada de calcio y fosfato.
El desafío de preparar enjuagues bucales que comprenden las cantidades necesarias de iones de calcio y fosfato para proporcionar los efectos beneficiosos al tejido blando y duro de la cavidad bucal, es preparar una solución de iones de calcio e iones fosfato que no dé como resultado la precipitación de complejos de calcio y fosfato de los mismos. En los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, se desvelan soluciones sobresaturadas que no precipitan en el periodo de tiempo necesario para enjuagar la cavidad oral, como se mencionó anteriormente. Dichas soluciones sobresaturadas que se desvelan en los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, como ocurre con Caphosol™, requieren que el paciente mezcle dos soluciones acuosas previamente preparadas y envasadas que comprenden iones de calcio e iones fosfato, respectivamente. De acuerdo con un aspecto de estos enjuagues bucales de la técnica anterior, se proporcionan dos concentrados acuosos separados que requieren, por parte del paciente, dilución y a continuación mezcla de las soluciones obtenidas. De acuerdo con otro aspecto de los enjuagues bucales de la técnica anterior, las soluciones madre acuosas vienen diluidas previamente y envasadas por separado. De nuevo, el paciente tendrá que mezclar la solución diluida previamente antes de su uso.
Sin embargo, los enjuagues bucales de la técnica anterior discutidos anteriormente adolecen de varias desventajas. Una de esas desventajas es que los componentes de partida usados en la fabricación de Caphosol™ se tienen que agitar en recipientes grandes durante varias horas antes de que se disuelvan correctamente. Debido a esto, las preparaciones desveladas en la técnica anterior se deben administrar al paciente como soluciones acuosas envasadas por separado, que deben ser mezcladas por el paciente. Esto aumenta enormemente los costes de fabricación, transporte, embalaje y almacenamiento del producto. Además, también se sabe que el uso de soluciones acuosas como forma de formulación requiere procedimientos de esterilización. A diferencia de una formulación acuosa, una formulación sólida evita procedimientos de esterilización o con agua purificada que requieren mucha mano de obra y, con mayor frecuencia, proporciona un periodo de almacenamiento útil más prolongado. Además, el uso de tales productos líquidos es inconveniente para el paciente, por ejemplo, requiere que el paciente lleve un envase grande y pesado cuando viaja.
El documento de patente US2011/0086108 se refiere a una composición de bicarbonato de calcio, fosfato y sodio para uso como enjuague bucal o enjuague oral. El polvo sólido se disuelve en agua antes de su administración. Un polvo usado para formar un enjuague de fosfato de calcio sobresaturado de acuerdo con el documento de patente US2011/0086108 se comercializa con la marca comercial NeutraSal®,
http://www.neutrasal.com/uploads/NeutrasalLabeling_april2011_1_.pdf. De acuerdo con el prospecto de NeutraSal®, dicho polvo comprende los siguientes ingredientes: sodio (activo), fosfato, calcio, cloruro y bicarbonato, y dióxido de silicio (inactivo) (http://www.neutrasal.com/uploads/NeutrasalLabeling_april2011_1_.pdf). Aunque un polvo puede ser más conveniente con respecto a los costes de envasado y almacenamiento, sigue siendo un inconveniente para el paciente. Por ejemplo, existe el riesgo de no disolver la dosis total en caso de que quede parte del polvo en el
paquete de dosificación y, por lo tanto, se corre el riesgo de no obtener la solución sobresaturada deseada. Además, los estudios comparativos realizados por los presentes inventores muestran que la disolución de NeutraSal® produce una solución opalescente que comprende partículas insolubles.
El documento de patente US 4.127.645 desvela un comprimido efervescente útil para inhibir o reducir la placa dental, y que puede incluir una fuente de iones de calcio para fortalecer los dientes frente a la desmineralización. Sin embargo, dicho comprimido no está destinado a su disolución en agua, sino que el paciente debe ingerirlo por vía oral como tal. Además, dicha composición no comprende iones fosfato que permitan una solución sobresaturada de iones fosfato y de calcio.
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición útil para proporcionar un enjuague bucal que tenga el mismo efecto terapéutico que el producto Caphosol™ de la técnica anterior y como se describe en los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, pero que se proporciona al paciente en forma de un comprimido efervescente para que el paciente lo disuelva en agua antes de su administración.
Además un objeto adicional de la presente invención es superar las desventajas relacionadas con el sistema de solución madre y los sistemas de polvo desvelados en la técnica anterior relacionados con, por ejemplo, el coste del transporte, envasado, esterilización, precipitación, periodo de almacenamiento útil, etc.
Además, un objeto de la presente invención es superar las desventajas con respecto a la opalescencia y la presencia de partículas asociadas con la disolución del polvo sólido de la técnica anterior cuando se disuelve en agua antes de su administración al paciente.
Sumario de la invención
Se proporciona un comprimido efervescente que, cuando se disuelve en agua, proporciona una solución sobresaturada de fosfato y calcio útil como un enjuague bucal o enjuague oral para la prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral.
El comprimido efervescente proporciona además, después de su disolución en agua, una solución sobresaturada de fosfato y calcio que permanece transparente durante al menos 2 horas, tal como, por ejemplo, durante al menos 90 minutos, durante al menos 60 minutos, durante al menos 30 minutos, durante al menos 20 minutos, durante al menos 15 minutos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un comprimido efervescente que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio;
c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente;
d) uno o más componentes de base efervescente;
en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.
De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la sal de calcio es dihidrato de cloruro de calcio. De acuerdo con otra realización de la presente invención, el componente de ácido orgánico efervescente se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos. De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, el ácido orgánico efervescente es ácido cítrico.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el uno o más componentes de base efervescente es una sal de carbonato, tal como una o más bases efervescentes seleccionadas entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio. De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, la base efervescente es carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.
De acuerdo con una realización más de la presente invención, el pH de la solución obtenida cuando se disuelve el comprimido efervescente de la invención es aproximadamente 6,5.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, el comprimido efervescente comprende además uno o más excipientes adicionales, tal como, por ejemplo, uno o más carbohidratos seleccionados entre el grupo que consiste en polialcoholes, dextrinas y sacáridos.
De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende uno o más de uno o más polialcoholes seleccionados entre el grupo que consiste en sorbitol, manitol, xilitol, e inositol o la mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende uno o más sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en glucosa, fructosa y sacarosa, o la mezcla de los mismos. Además de acuerdo con otra realización, el comprimido efervescente de acuerdo con la invención comprende uno o más sabores y/o edulcorantes, tal como, por ejemplo, uno o más sabores y/o edulcorantes seleccionados entre el grupo que consiste en sacarina, aspartamo, y acesulfamo.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde la cantidad de calcio por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 14-24 mg.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde la cantidad de fosfato por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 28-36 mg.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde el comprimido comprende una relación molar de NaH2PO4:Na2HPO4:CaCl2 x 2H2O de aproximadamente 1:3:6.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:
- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;
- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;
- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;
- aproximadamente 450,0 mg de hidrogenocarbonato de sodio;
- aproximadamente 50,0 mg de carbonato de sodio;
- aproximadamente 238,5 mg de ácido cítrico;
- aproximadamente 225,5 mg de maltodextrina; y
- aproximadamente 26,5 mg de sorbitol.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:
- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;
- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;
- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;
- aproximadamente 512,3 mg de hidrogenocarbonato de sodio;
- aproximadamente 60,6 mg de carbonato de sodio;
- aproximadamente 272,7 mg de ácido cítrico;
- aproximadamente 214,6 mg de maltodextrina; y
- aproximadamente 30,3 mg de sorbitol.
Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:
- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;
- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;
- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;
- aproximadamente 1690,5 mg de hidrogenocarbonato de sodio;
- aproximadamente 200,0 mg de carbonato de sodio;
- aproximadamente 900,0 mg de ácido cítrico; y
- aproximadamente 100,0 mg de sorbitol.
Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la invención, que comprende las etapas de:
- mezclar uno o más componentes de ácido orgánico efervescente y un diluyente;
- someter a granulación la mezcla de la etapa a);
- secar el granulado obtenido en la etapa b);
- mezclar el granulado de la etapa c) con uno o más componentes de base efervescente, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y
- comprimir la mezcla de la etapa d) para formar comprimidos.
Además otro aspecto de la invención es un proceso para prevenir o para tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, que comprende las etapas de diluir un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en una cantidad adecuada de agua para disolver el comprimido, y administrar la solución obtenida a un paciente como un enjuague oral.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso para preparar los comprimidos efervescentes de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a figuras y ejemplos. La siguiente descripción y ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no se deberían considerar limitantes en modo alguno. Además, la persona experta en la materia reconocerá que se pueden introducir varias modificaciones sin apartarse del ámbito de la invención. En consecuencia, se debe entender que otras realizaciones de la presente invención que están dentro de las capacidades de la persona experta en la materia están dentro del ámbito de la invención reivindicada.
El presente comprimido efervescente proporciona, al disolverse en agua, una solución útil como enjuague bucal o como enjuague oral útil en la prevención o tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. Cuando el comprimido efervescente de la presente invención se disuelve, se obtendrá la solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato. Los comprimidos efervescentes solubles que proporcionan una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato tienen muchas ventajas. Por ejemplo, es mucho más conveniente llevar comprimidos efervescentes cuando se viaja en lugar de tener que llevar grandes soluciones acuosas, envasadas por separado, que el paciente debe mezclar antes de su uso.
Se debe entender que el término "sobresaturada", como se usa en el presente documento, se refiere a una solución que comprende iones de calcio y fosfato, y en donde la concentración de dichos iones es mayor que la concentración de dichos iones presentados en una solución saturada de los mismos.
Un comprimido efervescente es un comprimido que, cuando se añade al agua, se disuelve y da como resultado una solución que se administrará al paciente, y en donde la disolución se consigue debido a la producción de gas, tal como dióxido de carbono. Además, el gas es proporcionado por los excipientes efervescentes contenidos en el comprimido efervescente. El término "efervescente" generalmente se refiere al escape o producción de gas a partir de un líquido o mezcla. Por lo tanto, la expresión "comprimido efervescente", como se usa en el presente documento, se refiere a un comprimido que desprende uno o más gases en condiciones adecuadas, tal como al entrar en contacto con el agua, y que da como resultado la disolución completa del comprimido.
La expresión "disolución completa del comprimido" o "comprimido efervescente completamente disuelto" como se usa en el presente documento se debe entender como la provisión de una solución sobresaturada que comprende iones de calcio y fosfato que permanece transparente tanto tiempo como sea necesario para que el paciente use dicha solución como enjuague bucal y enjuague oral. El tiempo para que el comprimido se disuelva completamente es adecuado dentro de un periodo de tiempo conveniente con respecto al cumplimiento del paciente y la facilidad de uso por parte del paciente. De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la invención se disuelve completamente en aproximadamente 120 segundos, tal como en aproximadamente 90 segundos, tal como en aproximadamente 60 segundos, tal como en aproximadamente 30 segundos. Preferentemente, el comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención se disuelve completamente en 60 segundos, más preferentemente en aproximadamente 30 segundos.
Además es importante que la solución obtenida después de la disolución del comprimido permanezca transparente y que no se produzca precipitación durante el periodo de tiempo anterior al uso de la misma como enjuague oral/enjuague bucal. De acuerdo con otra realización más, la solución obtenida cuando el comprimido efervescente de la invención está completamente disuelto en agua permanece transparente durante al menos 2 horas.
La expresión "componente de base efervescente" como se usa en el presente documento se refiere a una base adecuada que reacciona con "el componente de ácido orgánico efervescente" dando como resultado la producción de gas, preferentemente dióxido de carbono, siempre que el comprimido efervescente se añade al agua. Además, la producción de dióxido de carbono dará como resultado efervescencia y disolución del comprimido, y a continuación producirá una solución sobresaturada transparente. El componente de base efervescente es preferentemente un componente de bicarbonatos e hidrogenocarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o combinaciones de los mismos. Un listado no limitante de componentes de base efervescente adecuados son carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.
La expresión "componente de ácido orgánico efervescente" como se usa en el presente documento se refiere a un
ácido orgánico adecuado que reacciona con "el componente de base efervescente" dando como resultado la producción de gas, preferentemente dióxido de carbono, siempre que el comprimido efervescente se añade al agua. El ácido orgánico efervescente se puede seleccionar entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se pueden usar ácidos monocarboxílicos tales como ácido láctico y ácido ascórbico. Los ejemplos útiles de ácidos dicarboxílicos son, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido adípico y ácido maleico. Un ejemplo habitual de ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Es adecuada cualquier sal de los ácidos orgánicos mencionados anteriormente que sea farmacéuticamente aceptable y que dé como resultado la producción de gas al reaccionar con el componente de base efervescente cuando se añade el comprimido al agua. Un ejemplo no limitante de una sal de ácidos adecuados es por ejemplo, la sal de hidrogenofosfato de sodio.
Un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención puede, además de los principios activos que proporcionan una solución sobresaturada de iones de calcio e iones fosfato, el componente de ácido orgánico efervescente y el componente de base efervescente, incluir excipientes adicionales aplicables para preparar comprimidos efervescentes que son bien conocidos por la persona experta en la materia. Por ejemplo, la composición puede comprender además carbohidratos adecuados que actúan como diluyentes y/o aglutinantes, tales como polialcoholes, maltodextrina o azúcar simple (sacáridos). Los ejemplos habituales de polialcoholes son sorbitol, manitol, xilitol e inositol y los ejemplos habituales de azúcares son glucosa, fructosa y sacarosa.
El comprimido efervescente de la presente invención también puede comprender aromas y/o edulcorantes que proporcionan un sabor agradable y/o dulce a la solución obtenida cuando el presente comprimido efervescente se disuelve en agua. El experto en la materia conoce bien una variedad de sabores y edulcorantes que se pueden usar para proporcionar un sabor agradable a las soluciones preparadas mediante la disolución de comprimidos efervescentes. Un listado no limitante es, por ejemplo, sacarina, aspartamo, sucralosa, taumatina, esteviósidos, neohesperidina y acesulfamo.
Los comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención se pueden preparar usando métodos convencionales para preparar comprimidos efervescentes bien conocidos por la persona experta en la materia. El experto en la materia conoce bien los métodos de granulación conocidos usados para formar comprimidos efervescentes. La granulación generalmente incluye cualquier proceso para aumentar el tamaño mediante el cual las partículas pequeñas se juntan en agregados permanentes más grandes para producir una composición que tiene una consistencia adecuada para la formación de comprimidos. Un granulado también se puede mezclar con otros ingredientes, tales como excipientes y/o principios activos, para formar una composición adecuada para la formación de comprimidos. La granulación también se puede realizar mediante secado por pulverización, tal como granulación en lecho fluidizado.
Por ejemplo, los comprimidos efervescentes de la presente invención se pueden preparar siguiendo un proceso de fabricación como se muestra en la figura 1, que incluye granulación en lecho fluidizado convencional, mezcla y por último compresión de los comprimidos de acuerdo con procesos de formación de comprimidos bien conocidos (c.f., por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, vol. 1,2a edición, Nueva York,1989).
El principio activo de los presentes comprimidos efervescentes son los iones de calcio y fosfato presentes en la solución obtenida cuando se disuelven dichos comprimidos en una cantidad de agua adecuada.
La expresión "cantidad farmacéuticamente activa de sal de calcio" y "cantidad farmacéuticamente activa de sal de potasio" se refiere a una cantidad de dichas sales que, después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención, da como resultado la provisión de una solución sobresaturada con respecto a los iones de calcio y los iones fosfato.
El calcio y el fosfato presentes en el comprimido de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar usando, por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente activa de cloruro de calcio, preferentemente dihidrato de cloruro de calcio (CaCb x 2H2O), y una cantidad farmacéuticamente activa de fosfato de sodio dibásico (Na2HPÜ4) y una cantidad farmacéuticamente activa de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4). Preferentemente, el fosfato de sodio dibásico y el fosfato de sodio monobásico son anhidros.
Además de acuerdo con otra realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende una relación molar de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4):fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4):dihidrato de cloruro de calcio (CaCb x 2H2O) que es aproximadamente 1:3:6.
Además de acuerdo con otra realización, se proporciona un comprimido efervescente que comprende entre 14 -24 mg/comprimido de calcio y aproximadamente 21-35 mg/comprimido de fosfato. De acuerdo con otra realización, se proporciona un comprimido efervescente que comprende aproximadamente 18,5 mg/comprimido de calcio y aproximadamente 28 mg/comprimido de fosfato.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la concentración de iones de calcio proporcionada en la
solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 mM, tal como, por ejemplo, de 2 mM a aproximadamente 21 mM, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 16 mM. A pH aproximadamente neutro, la concentración de iones de calcio está adecuadamente en el intervalo de 2,5 mM a aproximadamente 10 mM, tal como, por ejemplo, de 3 mM a 5 mM, por ejemplo aproximadamente 3,87, 4,5 o 5 mM. De acuerdo con una realización, la concentración de iones de calcio obtenida cuando se diluye un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en 50 ml de agua está entre aproximadamente 8,0 mM y aproximadamente 10,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 9,0 mM y 9,5 mM.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, la concentración de iones fosfato proporcionada en la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del presente comprimido efervescente está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 32 mM, tal como, por ejemplo, de 1 mM a aproximadamente 20 mM, tal como, por ejemplo, aproximadamente de 1,5 a aproximadamente 10 mM. A pH aproximadamente neutro, la concentración de fosfato está adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mM. De acuerdo con una realización, la concentración de iones fosfato obtenida cuando se diluye un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en 50 ml de agua está entre aproximadamente 4,0 mM y aproximadamente 8,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 5,0 mM y 7,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 5,5 mM y aproximadamente 6,0 mM.
El pH de la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención está preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, más preferentemente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0. De acuerdo con una realización de la presente invención, el pH de la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente es 6. El comprimido efervescente de la presente invención también puede incluir compuestos que facilitan la curación de heridas y fisuras tales como cinc. Además el comprimido efervescente de la presente invención puede comprender además fluoruro para prevenir la caries.
El régimen de administración de la solución sobresaturada obtenida por la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención puede ser el mismo que para la preparación de enjuague bucal sobresaturada bien conocida por la persona experta en la materia, por ejemplo, tal como para Caphosol™, como se describe en el documento de patente US 6387352 y en el documento de patente US 5993785.
Para obtener una solución sobresaturada útil para la prevención y el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, el comprimido efervescente se debería disolver en una cantidad de agua adecuada. La expresión "cantidad de agua adecuada" se refiere a una cantidad que, después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención, proporciona una solución sobresaturada que comprende iones de calcio y de fosfato. Para preparar la solución sobresaturada para su ingesta, el comprimido efervescente de la presente invención se coloca en una cantidad adecuada de agua, generalmente 50 ml de agua, para proporcionar la disolución del comprimido, y una solución transparente para que el paciente la use como enjuague bucal o enjuague oral.
Como se ha mencionado anteriormente, con respecto al cumplimiento del paciente es importante que la solución obtenida por la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención sea transparente y sin partículas insolubles. Los estudios de disolución proporcionados en los ejemplos que siguen a continuación muestran que la composición de acuerdo con la presente invención da como resultado una solución sobresaturada que se mantiene transparente durante al menos 2 horas.
Además, un estudio comparativo (ejemplo 7) muestra además la ventaja de la presente invención con respecto a la solución en polvo de la técnica anterior ya que el último no se disuelve adecuadamente dando como resultado una solución opalescente que comprende partículas insolubles.
En una realización de la invención, el peso total del comprimido efervescente varía de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg, preferentemente, está en el intervalo de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 3000 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, etc.
El presente comprimido efervescente se puede usar junto con otros productos y métodos de tratamiento para cuidados dentales, tales como, por ejemplo, cepillado de dientes, métodos y preparaciones para la aplicación de fluoruro, métodos y preparaciones para estimular las glándulas salivales, etc.
Ejemplos
La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos, que no se deben contemplar como restrictivos ni limitantes del ámbito de la presente invención. Un experto en la materia reconocerá que las cantidades específicas de los ingredientes se pueden ajustar respectivamente para conseguir a una solución sobresaturada que tenga concentraciones iónicas en los intervalos previstos.
Ejemplo 1: Preparación de comprimidos efervescentes
La cantidad adecuada de componente de ácido orgánico efervescente y el diluyente se pesaron y se tamizaron y se mezclaron en tambor durante aproximadamente 5 minutos a 8 rpm para homogeneizar la mezcla. A continuación la mezcla obtenida se sometió a granulación en un lecho fluido granulado. El granulado obtenido se secó (temperatura del aire 60 ± 10 °C), manteniendo la temperatura por debajo de 65 °C hasta que la humedad residual alcanzó un valor inferior al 0,20 %. A continuación, el granulado se enfrió, se tamizó y se mezcló en tambor durante 5 minutos a 8 rpm.
Las cantidades adecuadas de los componentes restantes (componente de base efervescente, principios activos, etc.) se pesaron y se añadieron al granulado y se mezclaron durante 20 minutos a 8 rpm para homogeneizar toda la mezcla.
La mezcla obtenida se comprimió para formar comprimidos usando una prensa de comprimidos giratoria equipada con troqueles de un tamaño conveniente, tal como, por ejemplo, troqueles de 18 mm o de 25 mm de diámetro. En la figura 1 se muestra un diagrama de flujo del proceso.
Ejemplo 2: Comprimido efervescente de 3000 mg
De acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1 se prepararon comprimidos efervescentes que comprenden hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro como componente de base efervescente y ácido cítrico anhidro como agente efervescente, y sorbitol como agente diluyente y saborizante, respectivamente, además de los principios activos. La cantidad de los ingredientes se muestra en la tabla 1.
La cantidad especificada de ácido cítrico anhidro en polvo y sorbitol se mezcló en tambor y se sometió a granulación en lecho fluido de acuerdo con el proceso descrito en el ejemplo 1. Después de tamizar y mezclar el granulado, el granulado se añadió a un recipiente que contenía los componentes restantes, es decir, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro, dihidrato de cloruro de calcio, fosfato de sodio dibásico, y fosfato de sodio monobásico y se mezcló, y se comprimió para formar comprimidos. El peso teórico de los comprimidos es de 3000,000 mg.
Tabla 1:
Ejemplo 3: Comprimido efervescente de 1200 mg
De acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1 se prepararon comprimidos efervescentes que comprenden hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro como componente de base efervescente y ácido cítrico anhidro como agente efervescente, y sorbitol como agente diluyente y saborizante, respectivamente, y también maltodextrina como otro diluyente, además de los principios activos. La cantidad de los ingredientes se muestra en la tabla 2.
La cantidad especificada de ácido cítrico anhidro en polvo y sorbitol se mezcló en tambor y se sometió a granulación en lecho fluido de acuerdo con el proceso descrito en el ejemplo 1. Después de tamizar y mezclar el granulado, el
granulado se añadió a un recipiente que contenía los componentes restantes, es decir, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro, dihidrato de cloruro de calcio, maltodextrina, fosfato de sodio dibásico, y fosfato de sodio monobásico y se mezcló, y se comprimió para formar comprimidos. El peso teórico de los comprimidos es de 1200,000 mg.
Tabla 2:
Ejemplo 4: Comprimido efervescente de 1100 mg
Se prepararon comprimidos efervescentes de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 3. El peso teórico de los comprimidos es de 1100,000 mg.
Tabla 3:
Ejemplo 5: Ensayo de disolución y mediciones de pH
Las características de disolución de los comprimidos efervescentes de la presente invención se sometieron a ensayo dejando caer un comprimido en un frasco que contenía 50 ml de agua y midiendo el tiempo de efervescencia intensa (tiempo de efervescencia) y el tiempo para la disolución total del comprimido. Se determinaron el tiempo hasta que no hubo efervescencia así como el tiempo total de disolución (el comprimido se disolvió completamente) y se proporcionan en la tabla 4 que sigue a continuación.
Además, se determinó si la solución se mantenía transparente. Los resultados mostraron que la solución obtenida permanecía transparente durante al menos 2 horas.
Los resultados mostraron que la disolución de los comprimidos en agua proporcionaba una solución transparente. La solución obtenida permaneció transparente durante al menos 2 horas.
Además, el pH de la solución obtenida se midió de acuerdo con la Farmacopea Europea 7.0, capítulo 2.2.3. Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4: Disolución de com rimidos efervescentes de la invención.
Ejemplo 6: Estudio de disolución
Para demostrar que se obtiene una solución en la que las sustancias farmacológicas están completamente disueltas, se realizó un estudio de disolución de las sustancias farmacológicas en soluciones de muestra, determinando la cantidad de sustancias activas disueltas en agua inmediatamente después de la desintegración del comprimido, tanto en la solución, como tal, como en la solución filtrada a través de un filtro adecuado. Una diferencia no significativa entre los valores promedio de los ensayos con filtración y sin filtración (véase la fórmula que sigue a continuación) se tomó como una demostración de que las sustancias farmacológicas están completamente disueltas. Las muestras se prepararon desintegrando una sola unidad del producto acabado en 50 ml de agua purificada a temperatura ambiente. Una alícuota de esta solución se analiza directamente y otra alícuota se analiza después de la filtración.
Fórmula:
A % = | U - F | /U x 100
U = Contenido medio en la solución sin filtrar.
F = Contenido medio en la solución filtrada.
El resultado del ensayo muestra que los comprimidos de la invención se desintegran bien en 60 segundos y de acuerdo con la Farmacopea Europea 0499: N.M.T, 300 segundos. Además la solución obtenida es incolora y transparente.
Fórmula:
A % = | U - F | /U x 100
U = Contenido medio en la solución sin filtrar.
F = Contenido medio en la solución filtrada.
El resultado del ensayo muestra que los comprimidos de la invención se desintegran bien en 60 segundos y de acuerdo con la Farmacopea Europea 0499: N.M.T, 300 segundos. Además la solución obtenida es incolora y transparente.
Ejemplo 7 Estudio comparativo.
Se realizó un estudio de disolución comparativo con el fin de demostrar las posibles diferencias entre la composición de acuerdo con la presente invención (en lo sucesivo en el presente documento denominado producto de ensayo) y el polvo disponible actualmente en el mercado (NeutraSal®, en lo sucesivo en el presente documento denominado producto de referencia) después de la desintegración en agua. Los productos sometidos a ensayo fueron los siguientes:
Comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención; Lote X2KO0011 (producto de ensayo)
con respecto a
NeutraSal®, enjuague de fosfato de calcio sobresaturado, polvo para disolución, comercializado en Estados Unidos por Invado Pharmaceuticals, LLC Pomona, NY (producto de referencia).
Los dos productos medicinales contienen aproximadamente la misma cantidad de resto terapéutico, pero en forma diferente, es decir, un comprimido efervescente con respecto a un polvo para disolución. Antes de la administración, los productos se tienen que desintegrar en agua y de ese modo se obtiene una solución que se va a administrar a los pacientes. Después de la disolución en 30 ml de agua, el producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprende partículas insolubles, mientras que la composición de acuerdo con la presente invención dio como resultado una solución transparente sin partículas insolubles. Para demostrar que las soluciones
filtradas/sin filtrar obtenidas tienen la misma concentración de las sustancias activas, una unidad de dosificación de ambos productos investigados se desintegra en las condiciones estandarizadas (véanse los métodos y resultados de los mismos descritos en los párrafos 7.1 y 7.2 que siguen a continuación). Los resultados de los ensayos físicos se informan en la tabla 5 que sigue a continuación.
Tabla 5
7.1 Contenido de calcio en las soluciones
Las muestras de ensayo para el producto de ensayo y el producto de referencia se prepararon como sigue a continuación:
• Solución sin filtrar
Se pesaron tres unidades individuales, y a continuación se disolvieron en 90 ml de agua purificada. Se extrajeron 30,0 ml de la solución obtenida y esta solución se transfirió a un vaso de precipitados de 250 ml, a continuación se añadieron aproximadamente 100 ml de agua purificada, 5 ml de solución de hidróxido de sodio al 40 % (el pH de la muestra es 12) y 5-10 gotas de solución de azul de hidroxinaftol. La mezcla obtenida se agitó y se tituló con EDTA 0,02 N.
• Solución filtrada
Se pesaron tres unidades individuales, y a continuación se disolvieron en 90 ml de agua purificada. A continuación las soluciones obtenidas se filtraron (filtro RC doble de 0,22 pm) y se extrajeron 30,0 ml de la solución filtrada y se transfirieron a un vaso de precipitados de 250 ml. A continuación se añadieron aproximadamente 100 ml de agua purificada, 5 ml de solución de hidróxido de sodio al 40 % (el pH de la muestra es 12) y 5-10 gotas de solución de azul de hidroxinaftol, la mezcla obtenida se agitó y se tituló con EDTA 0,02 N.
Tabla 6 - PRODUCTO DE ENSAYO
(*> A % = (U - F)/U*100
U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada
Tabla 7 - PRODUCTO DE REFERENCIA
(*> A % = (U - F)/U*100
U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada
Conclusión
Después de la disolución en agua, el producto de ensayo, es decir, los principios activos y los excipientes, se disuelven completamente. A diferencia del producto de ensayo, la disolución del producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprendía partículas insolubles. Solo cuando se filtró la solución obtenida debido a la desintegración del producto de referencia, se obtuvo una solución transparente. Además, no se observaron diferencias significativas entre el ensayo de calcio de las soluciones filtradas y sin filtrar para el producto de ensayo y el producto de referencia, respectivamente.
7.2 Contenido de fosfato en las soluciones
Las muestras de ensayo tanto para el producto de ensayo como para el producto de referencia se prepararon como sigue a continuación:
• Solución sin filtrar
Se pesaron tres unidades individuales y se introdujeron en un matraz volumétrico de 100 ml; a continuación la unidad se disolvió con agua desionizada, la solución obtenida se mezcló y se sometió a sonicación durante varios minutos. La mezcla obtenida se enrasó hasta volumen con agua desionizada. A continuación 5,0 ml de la solución obtenida se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml y el volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada (dil. 1). Se extrajeron 5,0 ml de dil. 1 y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml, y a continuación se añadieron 1,5 ml de solución de ácido ascórbico (7 % en p/v), aproximadamente 30 ml de agua desionizada y 1,5 ml de solución de reactivo de molibdato. El volumen se enrasó hasta volumen con agua desionizada, se dejó que reaccionara durante 10 minutos a TA. A continuación, la lectura de la absorbancia se realizó a 704 nm. Se observa que la solución de ensayo (tanto del producto de ensayo como del producto de referencia) no es estable y su lectura se debe realizar inmediatamente después de su preparación.
• Solución filtrada
Se pesaron tres unidades individuales y se introdujeron en un matraz volumétrico de 100 ml; a continuación se disolvió en agua desionizada, se mezcló y se sometió a sonicación durante varios minutos. A partir de ese momento el volumen se enrasó hasta volumen con agua desionizada. A continuación se filtró una alícuota de la solución obtenida (filtro RC doble de 0,22 pm). A continuación se extrajeron 5,0 ml de la solución obtenida y se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml, y el volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada (dil. 1). Se extrajeron 5,0 ml de dil. 1, se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml, y a continuación se añadieron 1,5 ml de solución de ácido ascórbico (7 % en p/v), aproximadamente 30 ml de agua desionizada y 1,5 ml de solución de reactivo de molibdato. El volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada, y se dejó que reaccionara durante 10 minutos a TA. A continuación, la lectura de la absorbancia se realizó a 704 nm. Se observa que la solución de ensayo (tanto del producto de ensayo como del producto de referencia) no es estable y su lectura se debe realizar inmediatamente después de su preparación.
Tabla 8 - PRODUCTO DE ENSAYO
<*> A % = (U - F)/U*100
U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada
Tabla 9 - PRODUCTO DE REFERENCIA
(*) A % = (U - F)/U*100
U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada
Conclusión
Después de la disolución en agua, el producto de ensayo, es decir, los principios activos y los excipientes, se disuelven completamente. A diferencia del producto de ensayo, la disolución del producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprendía partículas insolubles. Solo se obtuvo una solución transparente cuando la solución obtenida debido a la desintegración del producto de referencia se filtró. Además, no se encontró diferencia significativa entre el ensayo de fosfato de las soluciones filtradas y sin filtrar obtenidas para el producto de ensayo y el producto de referencia, respectivamente.
Claims (14)
1. Un comprimido efervescente que comprende:
a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato;
b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio;
c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente;
d) uno o más componentes de base efervescente;
en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.
2. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.
3. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente de ácido orgánico efervescente se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos.
4. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el componente de ácido orgánico efervescente es ácido cítrico.
5. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los uno o más componentes de base efervescente son una sal de carbonato.
6. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las una o más bases efervescentes se seleccionan entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.
7. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición comprende carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.
8. Un comprimido efervescente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido, después de su disolución en agua, da como resultado una solución con un pH de aproximadamente 6,5.
9. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende uno o más excipientes adicionales.
10. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de calcio por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 14-24 mg.
11. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de fosfato por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 28-36 mg.
12. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende una relación molar de NaH2PO4:Na2HPO4:CaCl2 x 2H2O de aproximadamente 1:3:6.
13. Proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
a) mezclar uno o más componentes de ácido orgánico efervescente y un diluyente;
b) someter a granulación la mezcla de la etapa a);
c) secar el granulado obtenido en la etapa b);
d) mezclar el granulado de la etapa c) con uno o más componentes de base efervescente, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y
e) comprimir la mezcla de la etapa d) para formar comprimidos.
14. Composición para prevenir o tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, en donde dicha composición se administra mediante la dilución de un comprimido efervescente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en una cantidad adecuada de agua para disolver el comprimido, y administrar la solución obtenida a un paciente como enjuague oral.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261727119P | 2012-11-16 | 2012-11-16 | |
| NO20121358 | 2012-11-16 | ||
| PCT/EP2013/073857 WO2014076194A1 (en) | 2012-11-16 | 2013-11-14 | Effervescent tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2822659T3 true ES2822659T3 (es) | 2021-05-04 |
Family
ID=75689197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13792895T Active ES2822659T3 (es) | 2012-11-16 | 2013-11-14 | Comprimido efervescente |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2822659T3 (es) |
-
2013
- 2013-11-14 ES ES13792895T patent/ES2822659T3/es active Active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2606773T3 (es) | Composición de lavado intestinal | |
| US20080014274A1 (en) | Enhanced stability phenylephrine liquid compositions | |
| JP6678635B2 (ja) | 大腸内視鏡検査前処置 | |
| ES2707775T3 (es) | Composición que contiene hesperidina | |
| HU211285A9 (en) | Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides | |
| ES2716990T3 (es) | Formulación farmacéutica optimizada para el tratamiento de cambios inflamatorios del esófago | |
| ES2641889T3 (es) | Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso | |
| CA2891362C (en) | Effervescent tablet | |
| US20170080025A1 (en) | Effervescent gargle tablet and method of using same | |
| AU2009212328B2 (en) | Effervescent compositions | |
| EP2838510A1 (en) | Atomoxetine solution | |
| ES2255429B1 (es) | Composiciones farmaceuticas bucodispersables. | |
| JP2009256216A (ja) | 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤 | |
| US9427421B2 (en) | Effervescent compositions containing N-acetylcysteine | |
| ES2652266T3 (es) | Composición sólida de dosificación oral de ibuprofeno que comprende un copolímero de ácido metacrílico | |
| EP1651191B1 (en) | Effervescent pharmaceutical compositions containing vitamin d, calcium and phospate and their therapeutic use | |
| ES2519592T3 (es) | Composiciones sólidas farmacéuticas que contienen sales de ibuprofeno | |
| ES2822659T3 (es) | Comprimido efervescente | |
| JPWO2017029710A1 (ja) | ＮＳＡＩＤｓまたはヘパリン類含有口腔用組成物 | |
| WO2018117855A1 (en) | Effervescent lozenge | |
| ES2894115T3 (es) | Composición para suplementación de calcio | |
| WO2012156502A2 (en) | Two component mouth rinse preparation | |
| CN114129512B (zh) | 一种可口服用萘普生溶液制剂及其制备方法与应用 | |
| HK1215409B (en) | Effervescent tablet | |
| KR101360869B1 (ko) | 구연산칼륨, 구연산 및 탄산수소칼륨을 주성분으로 하는 요로결석 치료용 발포성 정제 조성물 및 그를 사용한 발포성 정제의 제조방법 |