ES2822659T3 - Comprimido efervescente - Google Patents

Abstract

Un comprimido efervescente que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato; b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio; c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente; d) uno o más componentes de base efervescente; en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.

Description

DESCRIPCIÓN

Comprimido efervescente

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un comprimido efervescente, que al disolverse en agua proporciona una solución útil como enjuague bucal o como enjuague oral para la prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. Además, la presente invención se refiere a un método para prevenir o para tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención.

Antecedentes de la invención

El uso de diversos medicamentos y diferentes regímenes de tratamiento ejerce efectos secundarios que provocan lesiones graves en la membrana mucosa de la cavidad bucal, así como lesiones dentales graves. Además, trastornos tales como el SIDA y los regímenes de tratamiento para el cáncer pueden dar como resultado una reducción de la actividad del sistema inmunológico que, de nuevo, puede dar como resultado afecciones graves de la cavidad oral, tales como, por ejemplo, mucositis e infecciones graves.

A los pacientes con cáncer que se someten a un trasplante de médula ósea se les administra generalmente un agente medicinal inmunodepresor para deprimir el sistema inmunológico y evitar de ese modo el rechazo del tejido o células trasplantados. Además, el paciente con cáncer que se somete a un tratamiento con fármacos citotóxicos también puede tener a menudo un sistema inmunológico reducido debido al efecto citotóxico sobre los leucocitos. Un paciente que tiene un sistema inmunológico deprimido también es susceptible a la infección que resulta de un tratamiento profiláctico con antibióticos. El uso repetido y extenso de antibióticos, así como la radiación en la cabeza y el cuello, nuevamente pueden dar como resultado una caries dental grave.

Además, otros pacientes que tienen una actividad reducida del sistema inmunológico o que dependen de un tratamiento continuo con antibióticos, inmunosupresores u otros medicamentos, tales como, por ejemplo, los pacientes con SIDA, se pueden ver afectados por los mismos efectos secundarios graves tanto en el tejido duro como en el tejido blando de la cavidad bucal. La actividad reducida del sistema inmunológico también da como resultado un mayor riesgo de infecciones sistémicas debido al mayor riesgo de que los patógenos pasen de la cavidad oral al torrente sanguíneo.

El tratamiento quimioterapéutico también puede dar como resultado rechazo a la comida y desnutrición debido a estomatitis, dolor de garganta, cambios en la sensación del gusto, calambres en el estómago, náuseas, vómitos, diarrea, etc. El estado de malnutrición además puede dar como resultado una afección indeseable que afecta al tejido tanto duro como blando de la cavidad oral.

La saliva humana tiene varias funciones importantes en la cavidad bucal. Por ejemplo, la saliva proporciona una protección antibacteriana natural (debido al hecho de que la saliva proporciona una película de recubrimiento tisular). Además, la saliva también tiene un potencial remineralizante debido a la lubricación de la mucosa. Varios agentes medicinales, así como la radiación de la cabeza y el cuello, dan como resultado sequedad de la boca debido a su efecto adverso dando como resultado una reducción de la producción de saliva. Por lo tanto la sequedad de la boca como consecuencia del efecto adverso de los medicamentos puede conducir a diversas afecciones no deseadas en la cavidad oral. También el resultado de un sistema inmunológico suprimido puede conducir a diversas afecciones no deseadas en la cavidad oral. Los ejemplos no limitantes de agentes medicinales que pueden da como resultado sequedad bucal son, por ejemplo, el agente antiprostático bicalutamida, medicamentos antidepresivos (citalopram, fluoxetina, paroxetina), carbamazepina (antiepiléptico), lansoprazol (inhibidor de bomba protónica), klozapina (neuroléptico), topiramato (anticonvulsivo), olanzapina (antiesquizofrénico), etc.

La producción de saliva también se puede reducir severamente después de radioterapia, ya que la radiación causa atrofia de las glándulas salivales en la cavidad oral, véase Medical News, 1975, JAMA, Vol. 234, n.° 6, páginas 577­ 578.

Un ejemplo de otra enfermedad que afecta a las glándulas salivales y que conduce a una reducción de la producción de saliva y sequedad de boca es el síndrome de Sjogren. Por lo tanto, los pacientes que tienen síndrome de Sjogren también están expuestos al desarrollo de afecciones indeseables de la cavidad oral, tal como mucositis, etc.

Muchos de los efectos secundarios y síntomas descritos anteriormente se han tratado o evitado mediante la administración preventiva de una solución sobresaturada de calcio y fosfato. Se sabe que el tratamiento con enjuague bucal de calcio y fosfato puede tener un efecto beneficioso al reducir la mucositis en pacientes sometidos a trasplante de células madre, véase Papas et al. (2003), (2003), Bone Marrow Transplantation, 00, 1-8. Además, se sabe que la administración de una solución de fosfato de calcio sobresaturada, usada dos veces al día después del tratamiento con fluoruro, da como resultado una remineralización, véase Medical News, 1975, JAMA, vol. 234, n.° 6, páginas 577-578.

El documento de patente US 6387352 desvela una composición de enjuague bucal sobresaturada con respecto a calcio y fosfato, adecuada para tratar pacientes que tienen caries dental u otras afecciones en la cavidad oral, por ejemplo, como resultado de quimioterapia o radioterapia. Más específicamente, el documento de patente US 6387352 desvela una formulación que es eficaz para su uso como enjuague dental o enjuague bucal, en donde dicha formulación comprende un componente de calcio acuoso (solución madre de calcio); y separado del mismo, un componente de fosfato acuoso (solución madre de fosfato).

El documento de patente US 5993785 desvela una solución acuosa que está sobresaturada con respecto a calcio y fosfato(s) y que además comprende un agente estabilizante en una cantidad suficiente para permitir que los iones de calcio y los iones fosfato permanezcan en solución sobresaturada de modo que se pueda usar como enjuague dental o enjuague bucal. El documento de patente US 5993785 también desvela un componente de calcio acuoso, y separado del mismo, un componente de fosfato acuoso.

Una composición que proporciona una solución sobresaturada de calcio y fosfato se comercializa en la actualidad como Caphosol™, véase http://www.caphosol-us.com/default.asp. Caphosol™ se usa para lubricar la mucosa y para mantener la integridad de la cavidad oral mediante su potencial de mineralización. Se describe, entre otros, para la mucositis y la sequedad bucal. Caphosol™ consta de dos soluciones madre proporcionadas en ampollas separadas de dosis única, una comprendiendo iones de calcio y la otra comprendiendo iones fosfato, que al mezclarse proporcionan la mezcla sobresaturada. Después de la administración de la solución sobresaturada de calcio, el paciente mezcla el componente de calcio y el componente de fosfato antes de su administración.

Por lo tanto, los pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia debido al cáncer, o pacientes que tienen un sistema inmunitario deprimido o ineficaz (pacientes sometidos a trasplante de médula ósea, pacientes con SIDA, etc.), pacientes que tienen síndrome de Sjogren, pacientes con glándulas salivales imperfectas o que no funcionan, pacientes a los que se les están administrando medicamentos que provocan sequedad bucal, pacientes con alta susceptibilidad a la caries dental o que tengan como objetivo mejorar la salud oral, pacientes con lesiones inflamatorias y/o ulcerativas en la cavidad bucal o susceptibilidad a las mismas, etc., se podrían beneficiar del tratamiento con una solución sobresaturada de calcio y fosfato.

El desafío de preparar enjuagues bucales que comprenden las cantidades necesarias de iones de calcio y fosfato para proporcionar los efectos beneficiosos al tejido blando y duro de la cavidad bucal, es preparar una solución de iones de calcio e iones fosfato que no dé como resultado la precipitación de complejos de calcio y fosfato de los mismos. En los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, se desvelan soluciones sobresaturadas que no precipitan en el periodo de tiempo necesario para enjuagar la cavidad oral, como se mencionó anteriormente. Dichas soluciones sobresaturadas que se desvelan en los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, como ocurre con Caphosol™, requieren que el paciente mezcle dos soluciones acuosas previamente preparadas y envasadas que comprenden iones de calcio e iones fosfato, respectivamente. De acuerdo con un aspecto de estos enjuagues bucales de la técnica anterior, se proporcionan dos concentrados acuosos separados que requieren, por parte del paciente, dilución y a continuación mezcla de las soluciones obtenidas. De acuerdo con otro aspecto de los enjuagues bucales de la técnica anterior, las soluciones madre acuosas vienen diluidas previamente y envasadas por separado. De nuevo, el paciente tendrá que mezclar la solución diluida previamente antes de su uso.

Sin embargo, los enjuagues bucales de la técnica anterior discutidos anteriormente adolecen de varias desventajas. Una de esas desventajas es que los componentes de partida usados en la fabricación de Caphosol™ se tienen que agitar en recipientes grandes durante varias horas antes de que se disuelvan correctamente. Debido a esto, las preparaciones desveladas en la técnica anterior se deben administrar al paciente como soluciones acuosas envasadas por separado, que deben ser mezcladas por el paciente. Esto aumenta enormemente los costes de fabricación, transporte, embalaje y almacenamiento del producto. Además, también se sabe que el uso de soluciones acuosas como forma de formulación requiere procedimientos de esterilización. A diferencia de una formulación acuosa, una formulación sólida evita procedimientos de esterilización o con agua purificada que requieren mucha mano de obra y, con mayor frecuencia, proporciona un periodo de almacenamiento útil más prolongado. Además, el uso de tales productos líquidos es inconveniente para el paciente, por ejemplo, requiere que el paciente lleve un envase grande y pesado cuando viaja.

El documento de patente US2011/0086108 se refiere a una composición de bicarbonato de calcio, fosfato y sodio para uso como enjuague bucal o enjuague oral. El polvo sólido se disuelve en agua antes de su administración. Un polvo usado para formar un enjuague de fosfato de calcio sobresaturado de acuerdo con el documento de patente US2011/0086108 se comercializa con la marca comercial NeutraSal®,

http://www.neutrasal.com/uploads/NeutrasalLabeling_april2011_1_.pdf. De acuerdo con el prospecto de NeutraSal®, dicho polvo comprende los siguientes ingredientes: sodio (activo), fosfato, calcio, cloruro y bicarbonato, y dióxido de silicio (inactivo) (http://www.neutrasal.com/uploads/NeutrasalLabeling_april2011_1_.pdf). Aunque un polvo puede ser más conveniente con respecto a los costes de envasado y almacenamiento, sigue siendo un inconveniente para el paciente. Por ejemplo, existe el riesgo de no disolver la dosis total en caso de que quede parte del polvo en el paquete de dosificación y, por lo tanto, se corre el riesgo de no obtener la solución sobresaturada deseada. Además, los estudios comparativos realizados por los presentes inventores muestran que la disolución de NeutraSal® produce una solución opalescente que comprende partículas insolubles.

El documento de patente US 4.127.645 desvela un comprimido efervescente útil para inhibir o reducir la placa dental, y que puede incluir una fuente de iones de calcio para fortalecer los dientes frente a la desmineralización. Sin embargo, dicho comprimido no está destinado a su disolución en agua, sino que el paciente debe ingerirlo por vía oral como tal. Además, dicha composición no comprende iones fosfato que permitan una solución sobresaturada de iones fosfato y de calcio.

El objeto de la presente invención es proporcionar una composición útil para proporcionar un enjuague bucal que tenga el mismo efecto terapéutico que el producto Caphosol™ de la técnica anterior y como se describe en los documentos de patente US 6387352 y US 5993785, pero que se proporciona al paciente en forma de un comprimido efervescente para que el paciente lo disuelva en agua antes de su administración.

Además un objeto adicional de la presente invención es superar las desventajas relacionadas con el sistema de solución madre y los sistemas de polvo desvelados en la técnica anterior relacionados con, por ejemplo, el coste del transporte, envasado, esterilización, precipitación, periodo de almacenamiento útil, etc.

Además, un objeto de la presente invención es superar las desventajas con respecto a la opalescencia y la presencia de partículas asociadas con la disolución del polvo sólido de la técnica anterior cuando se disuelve en agua antes de su administración al paciente.

Sumario de la invención

Se proporciona un comprimido efervescente que, cuando se disuelve en agua, proporciona una solución sobresaturada de fosfato y calcio útil como un enjuague bucal o enjuague oral para la prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral.

El comprimido efervescente proporciona además, después de su disolución en agua, una solución sobresaturada de fosfato y calcio que permanece transparente durante al menos 2 horas, tal como, por ejemplo, durante al menos 90 minutos, durante al menos 60 minutos, durante al menos 30 minutos, durante al menos 20 minutos, durante al menos 15 minutos.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un comprimido efervescente que comprende:

a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato;

b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio;

c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente;

d) uno o más componentes de base efervescente;

en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.

De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.

De acuerdo con una realización de la presente invención, la sal de calcio es dihidrato de cloruro de calcio. De acuerdo con otra realización de la presente invención, el componente de ácido orgánico efervescente se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos. De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, el ácido orgánico efervescente es ácido cítrico.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el uno o más componentes de base efervescente es una sal de carbonato, tal como una o más bases efervescentes seleccionadas entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio. De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, la base efervescente es carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.

De acuerdo con una realización más de la presente invención, el pH de la solución obtenida cuando se disuelve el comprimido efervescente de la invención es aproximadamente 6,5.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, el comprimido efervescente comprende además uno o más excipientes adicionales, tal como, por ejemplo, uno o más carbohidratos seleccionados entre el grupo que consiste en polialcoholes, dextrinas y sacáridos.

De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende uno o más de uno o más polialcoholes seleccionados entre el grupo que consiste en sorbitol, manitol, xilitol, e inositol o la mezcla de los mismos.

De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende uno o más sacáridos seleccionados entre el grupo que consiste en glucosa, fructosa y sacarosa, o la mezcla de los mismos. Además de acuerdo con otra realización, el comprimido efervescente de acuerdo con la invención comprende uno o más sabores y/o edulcorantes, tal como, por ejemplo, uno o más sabores y/o edulcorantes seleccionados entre el grupo que consiste en sacarina, aspartamo, y acesulfamo.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde la cantidad de calcio por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 14-24 mg.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde la cantidad de fosfato por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 28-36 mg.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, en donde el comprimido comprende una relación molar de NaH2PO4:Na2HPO4:CaCl2 x 2H2O de aproximadamente 1:3:6.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:

- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;

- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;

- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;

- aproximadamente 450,0 mg de hidrogenocarbonato de sodio;

- aproximadamente 50,0 mg de carbonato de sodio;

- aproximadamente 238,5 mg de ácido cítrico;

- aproximadamente 225,5 mg de maltodextrina; y

- aproximadamente 26,5 mg de sorbitol.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:

- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;

- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;

- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;

- aproximadamente 512,3 mg de hidrogenocarbonato de sodio;

- aproximadamente 60,6 mg de carbonato de sodio;

- aproximadamente 272,7 mg de ácido cítrico;

- aproximadamente 214,6 mg de maltodextrina; y

- aproximadamente 30,3 mg de sorbitol.

Además de acuerdo con otra realización de la invención, se proporciona un comprimido efervescente, que comprende:

- aproximadamente 69,1 mg de dihidrato de cloruro de calcio;

- aproximadamente 9,2 mg de fosfato de sodio monobásico;

- aproximadamente 31,1 mg de fosfato de sodio dibásico;

- aproximadamente 1690,5 mg de hidrogenocarbonato de sodio;

- aproximadamente 200,0 mg de carbonato de sodio;

- aproximadamente 900,0 mg de ácido cítrico; y

- aproximadamente 100,0 mg de sorbitol.

Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la invención, que comprende las etapas de:

- mezclar uno o más componentes de ácido orgánico efervescente y un diluyente;

- someter a granulación la mezcla de la etapa a);

- secar el granulado obtenido en la etapa b);

- mezclar el granulado de la etapa c) con uno o más componentes de base efervescente, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

- comprimir la mezcla de la etapa d) para formar comprimidos.

Además otro aspecto de la invención es un proceso para prevenir o para tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, que comprende las etapas de diluir un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en una cantidad adecuada de agua para disolver el comprimido, y administrar la solución obtenida a un paciente como un enjuague oral.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso para preparar los comprimidos efervescentes de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a figuras y ejemplos. La siguiente descripción y ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no se deberían considerar limitantes en modo alguno. Además, la persona experta en la materia reconocerá que se pueden introducir varias modificaciones sin apartarse del ámbito de la invención. En consecuencia, se debe entender que otras realizaciones de la presente invención que están dentro de las capacidades de la persona experta en la materia están dentro del ámbito de la invención reivindicada.

El presente comprimido efervescente proporciona, al disolverse en agua, una solución útil como enjuague bucal o como enjuague oral útil en la prevención o tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral. Cuando el comprimido efervescente de la presente invención se disuelve, se obtendrá la solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato. Los comprimidos efervescentes solubles que proporcionan una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato tienen muchas ventajas. Por ejemplo, es mucho más conveniente llevar comprimidos efervescentes cuando se viaja en lugar de tener que llevar grandes soluciones acuosas, envasadas por separado, que el paciente debe mezclar antes de su uso.

Se debe entender que el término "sobresaturada", como se usa en el presente documento, se refiere a una solución que comprende iones de calcio y fosfato, y en donde la concentración de dichos iones es mayor que la concentración de dichos iones presentados en una solución saturada de los mismos.

Un comprimido efervescente es un comprimido que, cuando se añade al agua, se disuelve y da como resultado una solución que se administrará al paciente, y en donde la disolución se consigue debido a la producción de gas, tal como dióxido de carbono. Además, el gas es proporcionado por los excipientes efervescentes contenidos en el comprimido efervescente. El término "efervescente" generalmente se refiere al escape o producción de gas a partir de un líquido o mezcla. Por lo tanto, la expresión "comprimido efervescente", como se usa en el presente documento, se refiere a un comprimido que desprende uno o más gases en condiciones adecuadas, tal como al entrar en contacto con el agua, y que da como resultado la disolución completa del comprimido.

La expresión "disolución completa del comprimido" o "comprimido efervescente completamente disuelto" como se usa en el presente documento se debe entender como la provisión de una solución sobresaturada que comprende iones de calcio y fosfato que permanece transparente tanto tiempo como sea necesario para que el paciente use dicha solución como enjuague bucal y enjuague oral. El tiempo para que el comprimido se disuelva completamente es adecuado dentro de un periodo de tiempo conveniente con respecto al cumplimiento del paciente y la facilidad de uso por parte del paciente. De acuerdo con una realización, el comprimido efervescente de la invención se disuelve completamente en aproximadamente 120 segundos, tal como en aproximadamente 90 segundos, tal como en aproximadamente 60 segundos, tal como en aproximadamente 30 segundos. Preferentemente, el comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención se disuelve completamente en 60 segundos, más preferentemente en aproximadamente 30 segundos.

Además es importante que la solución obtenida después de la disolución del comprimido permanezca transparente y que no se produzca precipitación durante el periodo de tiempo anterior al uso de la misma como enjuague oral/enjuague bucal. De acuerdo con otra realización más, la solución obtenida cuando el comprimido efervescente de la invención está completamente disuelto en agua permanece transparente durante al menos 2 horas.

La expresión "componente de base efervescente" como se usa en el presente documento se refiere a una base adecuada que reacciona con "el componente de ácido orgánico efervescente" dando como resultado la producción de gas, preferentemente dióxido de carbono, siempre que el comprimido efervescente se añade al agua. Además, la producción de dióxido de carbono dará como resultado efervescencia y disolución del comprimido, y a continuación producirá una solución sobresaturada transparente. El componente de base efervescente es preferentemente un componente de bicarbonatos e hidrogenocarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o combinaciones de los mismos. Un listado no limitante de componentes de base efervescente adecuados son carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.

La expresión "componente de ácido orgánico efervescente" como se usa en el presente documento se refiere a un ácido orgánico adecuado que reacciona con "el componente de base efervescente" dando como resultado la producción de gas, preferentemente dióxido de carbono, siempre que el comprimido efervescente se añade al agua. El ácido orgánico efervescente se puede seleccionar entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, se pueden usar ácidos monocarboxílicos tales como ácido láctico y ácido ascórbico. Los ejemplos útiles de ácidos dicarboxílicos son, por ejemplo, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido adípico y ácido maleico. Un ejemplo habitual de ácido tricarboxílico es el ácido cítrico. Es adecuada cualquier sal de los ácidos orgánicos mencionados anteriormente que sea farmacéuticamente aceptable y que dé como resultado la producción de gas al reaccionar con el componente de base efervescente cuando se añade el comprimido al agua. Un ejemplo no limitante de una sal de ácidos adecuados es por ejemplo, la sal de hidrogenofosfato de sodio.

Un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención puede, además de los principios activos que proporcionan una solución sobresaturada de iones de calcio e iones fosfato, el componente de ácido orgánico efervescente y el componente de base efervescente, incluir excipientes adicionales aplicables para preparar comprimidos efervescentes que son bien conocidos por la persona experta en la materia. Por ejemplo, la composición puede comprender además carbohidratos adecuados que actúan como diluyentes y/o aglutinantes, tales como polialcoholes, maltodextrina o azúcar simple (sacáridos). Los ejemplos habituales de polialcoholes son sorbitol, manitol, xilitol e inositol y los ejemplos habituales de azúcares son glucosa, fructosa y sacarosa.

El comprimido efervescente de la presente invención también puede comprender aromas y/o edulcorantes que proporcionan un sabor agradable y/o dulce a la solución obtenida cuando el presente comprimido efervescente se disuelve en agua. El experto en la materia conoce bien una variedad de sabores y edulcorantes que se pueden usar para proporcionar un sabor agradable a las soluciones preparadas mediante la disolución de comprimidos efervescentes. Un listado no limitante es, por ejemplo, sacarina, aspartamo, sucralosa, taumatina, esteviósidos, neohesperidina y acesulfamo.

Los comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención se pueden preparar usando métodos convencionales para preparar comprimidos efervescentes bien conocidos por la persona experta en la materia. El experto en la materia conoce bien los métodos de granulación conocidos usados para formar comprimidos efervescentes. La granulación generalmente incluye cualquier proceso para aumentar el tamaño mediante el cual las partículas pequeñas se juntan en agregados permanentes más grandes para producir una composición que tiene una consistencia adecuada para la formación de comprimidos. Un granulado también se puede mezclar con otros ingredientes, tales como excipientes y/o principios activos, para formar una composición adecuada para la formación de comprimidos. La granulación también se puede realizar mediante secado por pulverización, tal como granulación en lecho fluidizado.

Por ejemplo, los comprimidos efervescentes de la presente invención se pueden preparar siguiendo un proceso de fabricación como se muestra en la figura 1, que incluye granulación en lecho fluidizado convencional, mezcla y por último compresión de los comprimidos de acuerdo con procesos de formación de comprimidos bien conocidos (c.f., por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets, vol. 1,2a edición, Nueva York,1989).

El principio activo de los presentes comprimidos efervescentes son los iones de calcio y fosfato presentes en la solución obtenida cuando se disuelven dichos comprimidos en una cantidad de agua adecuada.

La expresión "cantidad farmacéuticamente activa de sal de calcio" y "cantidad farmacéuticamente activa de sal de potasio" se refiere a una cantidad de dichas sales que, después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención, da como resultado la provisión de una solución sobresaturada con respecto a los iones de calcio y los iones fosfato.

El calcio y el fosfato presentes en el comprimido de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar usando, por ejemplo, una cantidad farmacéuticamente activa de cloruro de calcio, preferentemente dihidrato de cloruro de calcio (CaCb x 2H2O), y una cantidad farmacéuticamente activa de fosfato de sodio dibásico (Na2HPÜ4) y una cantidad farmacéuticamente activa de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4). Preferentemente, el fosfato de sodio dibásico y el fosfato de sodio monobásico son anhidros.

Además de acuerdo con otra realización, el comprimido efervescente de la presente invención comprende una relación molar de fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4):fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4):dihidrato de cloruro de calcio (CaCb x 2H2O) que es aproximadamente 1:3:6.

Además de acuerdo con otra realización, se proporciona un comprimido efervescente que comprende entre 14 -24 mg/comprimido de calcio y aproximadamente 21-35 mg/comprimido de fosfato. De acuerdo con otra realización, se proporciona un comprimido efervescente que comprende aproximadamente 18,5 mg/comprimido de calcio y aproximadamente 28 mg/comprimido de fosfato.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, la concentración de iones de calcio proporcionada en la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 mM, tal como, por ejemplo, de 2 mM a aproximadamente 21 mM, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 16 mM. A pH aproximadamente neutro, la concentración de iones de calcio está adecuadamente en el intervalo de 2,5 mM a aproximadamente 10 mM, tal como, por ejemplo, de 3 mM a 5 mM, por ejemplo aproximadamente 3,87, 4,5 o 5 mM. De acuerdo con una realización, la concentración de iones de calcio obtenida cuando se diluye un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en 50 ml de agua está entre aproximadamente 8,0 mM y aproximadamente 10,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 9,0 mM y 9,5 mM.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, la concentración de iones fosfato proporcionada en la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del presente comprimido efervescente está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 32 mM, tal como, por ejemplo, de 1 mM a aproximadamente 20 mM, tal como, por ejemplo, aproximadamente de 1,5 a aproximadamente 10 mM. A pH aproximadamente neutro, la concentración de fosfato está adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mM. De acuerdo con una realización, la concentración de iones fosfato obtenida cuando se diluye un comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención en 50 ml de agua está entre aproximadamente 4,0 mM y aproximadamente 8,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 5,0 mM y 7,0 mM, preferentemente entre aproximadamente 5,5 mM y aproximadamente 6,0 mM.

El pH de la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención está preferentemente dentro del intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, más preferentemente de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,0. De acuerdo con una realización de la presente invención, el pH de la solución sobresaturada obtenida después de la disolución del comprimido efervescente es 6. El comprimido efervescente de la presente invención también puede incluir compuestos que facilitan la curación de heridas y fisuras tales como cinc. Además el comprimido efervescente de la presente invención puede comprender además fluoruro para prevenir la caries.

El régimen de administración de la solución sobresaturada obtenida por la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención puede ser el mismo que para la preparación de enjuague bucal sobresaturada bien conocida por la persona experta en la materia, por ejemplo, tal como para Caphosol™, como se describe en el documento de patente US 6387352 y en el documento de patente US 5993785.

Para obtener una solución sobresaturada útil para la prevención y el tratamiento de procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, el comprimido efervescente se debería disolver en una cantidad de agua adecuada. La expresión "cantidad de agua adecuada" se refiere a una cantidad que, después de la disolución del comprimido efervescente de la presente invención, proporciona una solución sobresaturada que comprende iones de calcio y de fosfato. Para preparar la solución sobresaturada para su ingesta, el comprimido efervescente de la presente invención se coloca en una cantidad adecuada de agua, generalmente 50 ml de agua, para proporcionar la disolución del comprimido, y una solución transparente para que el paciente la use como enjuague bucal o enjuague oral.

Como se ha mencionado anteriormente, con respecto al cumplimiento del paciente es importante que la solución obtenida por la disolución del comprimido efervescente de acuerdo con la presente invención sea transparente y sin partículas insolubles. Los estudios de disolución proporcionados en los ejemplos que siguen a continuación muestran que la composición de acuerdo con la presente invención da como resultado una solución sobresaturada que se mantiene transparente durante al menos 2 horas.

Además, un estudio comparativo (ejemplo 7) muestra además la ventaja de la presente invención con respecto a la solución en polvo de la técnica anterior ya que el último no se disuelve adecuadamente dando como resultado una solución opalescente que comprende partículas insolubles.

En una realización de la invención, el peso total del comprimido efervescente varía de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg, preferentemente, está en el intervalo de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 3000 mg, tal como, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, etc.

El presente comprimido efervescente se puede usar junto con otros productos y métodos de tratamiento para cuidados dentales, tales como, por ejemplo, cepillado de dientes, métodos y preparaciones para la aplicación de fluoruro, métodos y preparaciones para estimular las glándulas salivales, etc.

Ejemplos

La presente invención se describirá ahora con más detalle con referencia a ejemplos, que no se deben contemplar como restrictivos ni limitantes del ámbito de la presente invención. Un experto en la materia reconocerá que las cantidades específicas de los ingredientes se pueden ajustar respectivamente para conseguir a una solución sobresaturada que tenga concentraciones iónicas en los intervalos previstos.

Ejemplo 1: Preparación de comprimidos efervescentes

La cantidad adecuada de componente de ácido orgánico efervescente y el diluyente se pesaron y se tamizaron y se mezclaron en tambor durante aproximadamente 5 minutos a 8 rpm para homogeneizar la mezcla. A continuación la mezcla obtenida se sometió a granulación en un lecho fluido granulado. El granulado obtenido se secó (temperatura del aire 60 ± 10 °C), manteniendo la temperatura por debajo de 65 °C hasta que la humedad residual alcanzó un valor inferior al 0,20 %. A continuación, el granulado se enfrió, se tamizó y se mezcló en tambor durante 5 minutos a 8 rpm.

Las cantidades adecuadas de los componentes restantes (componente de base efervescente, principios activos, etc.) se pesaron y se añadieron al granulado y se mezclaron durante 20 minutos a 8 rpm para homogeneizar toda la mezcla.

La mezcla obtenida se comprimió para formar comprimidos usando una prensa de comprimidos giratoria equipada con troqueles de un tamaño conveniente, tal como, por ejemplo, troqueles de 18 mm o de 25 mm de diámetro. En la figura 1 se muestra un diagrama de flujo del proceso.

Ejemplo 2: Comprimido efervescente de 3000 mg

De acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1 se prepararon comprimidos efervescentes que comprenden hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro como componente de base efervescente y ácido cítrico anhidro como agente efervescente, y sorbitol como agente diluyente y saborizante, respectivamente, además de los principios activos. La cantidad de los ingredientes se muestra en la tabla 1.

La cantidad especificada de ácido cítrico anhidro en polvo y sorbitol se mezcló en tambor y se sometió a granulación en lecho fluido de acuerdo con el proceso descrito en el ejemplo 1. Después de tamizar y mezclar el granulado, el granulado se añadió a un recipiente que contenía los componentes restantes, es decir, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro, dihidrato de cloruro de calcio, fosfato de sodio dibásico, y fosfato de sodio monobásico y se mezcló, y se comprimió para formar comprimidos. El peso teórico de los comprimidos es de 3000,000 mg.

Tabla 1:

Ejemplo 3: Comprimido efervescente de 1200 mg

De acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 1 se prepararon comprimidos efervescentes que comprenden hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro como componente de base efervescente y ácido cítrico anhidro como agente efervescente, y sorbitol como agente diluyente y saborizante, respectivamente, y también maltodextrina como otro diluyente, además de los principios activos. La cantidad de los ingredientes se muestra en la tabla 2.

La cantidad especificada de ácido cítrico anhidro en polvo y sorbitol se mezcló en tambor y se sometió a granulación en lecho fluido de acuerdo con el proceso descrito en el ejemplo 1. Después de tamizar y mezclar el granulado, el granulado se añadió a un recipiente que contenía los componentes restantes, es decir, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio anhidro, dihidrato de cloruro de calcio, maltodextrina, fosfato de sodio dibásico, y fosfato de sodio monobásico y se mezcló, y se comprimió para formar comprimidos. El peso teórico de los comprimidos es de 1200,000 mg.

Tabla 2:

Ejemplo 4: Comprimido efervescente de 1100 mg

Se prepararon comprimidos efervescentes de acuerdo con el método que se describe en el ejemplo 3. El peso teórico de los comprimidos es de 1100,000 mg.

Tabla 3:

Ejemplo 5: Ensayo de disolución y mediciones de pH

Las características de disolución de los comprimidos efervescentes de la presente invención se sometieron a ensayo dejando caer un comprimido en un frasco que contenía 50 ml de agua y midiendo el tiempo de efervescencia intensa (tiempo de efervescencia) y el tiempo para la disolución total del comprimido. Se determinaron el tiempo hasta que no hubo efervescencia así como el tiempo total de disolución (el comprimido se disolvió completamente) y se proporcionan en la tabla 4 que sigue a continuación.

Además, se determinó si la solución se mantenía transparente. Los resultados mostraron que la solución obtenida permanecía transparente durante al menos 2 horas.

Los resultados mostraron que la disolución de los comprimidos en agua proporcionaba una solución transparente. La solución obtenida permaneció transparente durante al menos 2 horas.

Además, el pH de la solución obtenida se midió de acuerdo con la Farmacopea Europea 7.0, capítulo 2.2.3. Los resultados se muestran en la tabla 4.

Tabla 4: Disolución de com rimidos efervescentes de la invención.

Ejemplo 6: Estudio de disolución

Para demostrar que se obtiene una solución en la que las sustancias farmacológicas están completamente disueltas, se realizó un estudio de disolución de las sustancias farmacológicas en soluciones de muestra, determinando la cantidad de sustancias activas disueltas en agua inmediatamente después de la desintegración del comprimido, tanto en la solución, como tal, como en la solución filtrada a través de un filtro adecuado. Una diferencia no significativa entre los valores promedio de los ensayos con filtración y sin filtración (véase la fórmula que sigue a continuación) se tomó como una demostración de que las sustancias farmacológicas están completamente disueltas. Las muestras se prepararon desintegrando una sola unidad del producto acabado en 50 ml de agua purificada a temperatura ambiente. Una alícuota de esta solución se analiza directamente y otra alícuota se analiza después de la filtración.

Fórmula:

A % = | U - F | /U x 100

U = Contenido medio en la solución sin filtrar.

F = Contenido medio en la solución filtrada.

El resultado del ensayo muestra que los comprimidos de la invención se desintegran bien en 60 segundos y de acuerdo con la Farmacopea Europea 0499: N.M.T, 300 segundos. Además la solución obtenida es incolora y transparente.

Fórmula:

A % = | U - F | /U x 100

U = Contenido medio en la solución sin filtrar.

F = Contenido medio en la solución filtrada.

El resultado del ensayo muestra que los comprimidos de la invención se desintegran bien en 60 segundos y de acuerdo con la Farmacopea Europea 0499: N.M.T, 300 segundos. Además la solución obtenida es incolora y transparente.

Ejemplo 7 Estudio comparativo.

Se realizó un estudio de disolución comparativo con el fin de demostrar las posibles diferencias entre la composición de acuerdo con la presente invención (en lo sucesivo en el presente documento denominado producto de ensayo) y el polvo disponible actualmente en el mercado (NeutraSal®, en lo sucesivo en el presente documento denominado producto de referencia) después de la desintegración en agua. Los productos sometidos a ensayo fueron los siguientes:

Comprimidos efervescentes de acuerdo con la presente invención; Lote X2KO0011 (producto de ensayo)

con respecto a

NeutraSal®, enjuague de fosfato de calcio sobresaturado, polvo para disolución, comercializado en Estados Unidos por Invado Pharmaceuticals, LLC Pomona, NY (producto de referencia).

Los dos productos medicinales contienen aproximadamente la misma cantidad de resto terapéutico, pero en forma diferente, es decir, un comprimido efervescente con respecto a un polvo para disolución. Antes de la administración, los productos se tienen que desintegrar en agua y de ese modo se obtiene una solución que se va a administrar a los pacientes. Después de la disolución en 30 ml de agua, el producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprende partículas insolubles, mientras que la composición de acuerdo con la presente invención dio como resultado una solución transparente sin partículas insolubles. Para demostrar que las soluciones filtradas/sin filtrar obtenidas tienen la misma concentración de las sustancias activas, una unidad de dosificación de ambos productos investigados se desintegra en las condiciones estandarizadas (véanse los métodos y resultados de los mismos descritos en los párrafos 7.1 y 7.2 que siguen a continuación). Los resultados de los ensayos físicos se informan en la tabla 5 que sigue a continuación.

Tabla 5

7.1 Contenido de calcio en las soluciones

Las muestras de ensayo para el producto de ensayo y el producto de referencia se prepararon como sigue a continuación:

• Solución sin filtrar

Se pesaron tres unidades individuales, y a continuación se disolvieron en 90 ml de agua purificada. Se extrajeron 30,0 ml de la solución obtenida y esta solución se transfirió a un vaso de precipitados de 250 ml, a continuación se añadieron aproximadamente 100 ml de agua purificada, 5 ml de solución de hidróxido de sodio al 40 % (el pH de la muestra es 12) y 5-10 gotas de solución de azul de hidroxinaftol. La mezcla obtenida se agitó y se tituló con EDTA 0,02 N.

• Solución filtrada

Se pesaron tres unidades individuales, y a continuación se disolvieron en 90 ml de agua purificada. A continuación las soluciones obtenidas se filtraron (filtro RC doble de 0,22 pm) y se extrajeron 30,0 ml de la solución filtrada y se transfirieron a un vaso de precipitados de 250 ml. A continuación se añadieron aproximadamente 100 ml de agua purificada, 5 ml de solución de hidróxido de sodio al 40 % (el pH de la muestra es 12) y 5-10 gotas de solución de azul de hidroxinaftol, la mezcla obtenida se agitó y se tituló con EDTA 0,02 N.

Tabla 6 - PRODUCTO DE ENSAYO

(*> A % = (U - F)/U*100

U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada

Tabla 7 - PRODUCTO DE REFERENCIA

(*> A % = (U - F)/U*100

U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada

Conclusión

Después de la disolución en agua, el producto de ensayo, es decir, los principios activos y los excipientes, se disuelven completamente. A diferencia del producto de ensayo, la disolución del producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprendía partículas insolubles. Solo cuando se filtró la solución obtenida debido a la desintegración del producto de referencia, se obtuvo una solución transparente. Además, no se observaron diferencias significativas entre el ensayo de calcio de las soluciones filtradas y sin filtrar para el producto de ensayo y el producto de referencia, respectivamente.

7.2 Contenido de fosfato en las soluciones

Las muestras de ensayo tanto para el producto de ensayo como para el producto de referencia se prepararon como sigue a continuación:

• Solución sin filtrar

Se pesaron tres unidades individuales y se introdujeron en un matraz volumétrico de 100 ml; a continuación la unidad se disolvió con agua desionizada, la solución obtenida se mezcló y se sometió a sonicación durante varios minutos. La mezcla obtenida se enrasó hasta volumen con agua desionizada. A continuación 5,0 ml de la solución obtenida se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml y el volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada (dil. 1). Se extrajeron 5,0 ml de dil. 1 y se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml, y a continuación se añadieron 1,5 ml de solución de ácido ascórbico (7 % en p/v), aproximadamente 30 ml de agua desionizada y 1,5 ml de solución de reactivo de molibdato. El volumen se enrasó hasta volumen con agua desionizada, se dejó que reaccionara durante 10 minutos a TA. A continuación, la lectura de la absorbancia se realizó a 704 nm. Se observa que la solución de ensayo (tanto del producto de ensayo como del producto de referencia) no es estable y su lectura se debe realizar inmediatamente después de su preparación.

• Solución filtrada

Se pesaron tres unidades individuales y se introdujeron en un matraz volumétrico de 100 ml; a continuación se disolvió en agua desionizada, se mezcló y se sometió a sonicación durante varios minutos. A partir de ese momento el volumen se enrasó hasta volumen con agua desionizada. A continuación se filtró una alícuota de la solución obtenida (filtro RC doble de 0,22 pm). A continuación se extrajeron 5,0 ml de la solución obtenida y se transfirieron a un matraz volumétrico de 100 ml, y el volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada (dil. 1). Se extrajeron 5,0 ml de dil. 1, se transfirieron a un matraz volumétrico de 50 ml, y a continuación se añadieron 1,5 ml de solución de ácido ascórbico (7 % en p/v), aproximadamente 30 ml de agua desionizada y 1,5 ml de solución de reactivo de molibdato. El volumen se enrasó de nuevo hasta volumen con agua desionizada, y se dejó que reaccionara durante 10 minutos a TA. A continuación, la lectura de la absorbancia se realizó a 704 nm. Se observa que la solución de ensayo (tanto del producto de ensayo como del producto de referencia) no es estable y su lectura se debe realizar inmediatamente después de su preparación.

Tabla 8 - PRODUCTO DE ENSAYO

<*> A % = (U - F)/U*100

U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada

Tabla 9 - PRODUCTO DE REFERENCIA

(*) A % = (U - F)/U*100

U = Contenido en la solución sin filtrar; F = Contenido en la solución filtrada

Conclusión

Después de la disolución en agua, el producto de ensayo, es decir, los principios activos y los excipientes, se disuelven completamente. A diferencia del producto de ensayo, la disolución del producto de referencia dio como resultado una solución opalescente que comprendía partículas insolubles. Solo se obtuvo una solución transparente cuando la solución obtenida debido a la desintegración del producto de referencia se filtró. Además, no se encontró diferencia significativa entre el ensayo de fosfato de las soluciones filtradas y sin filtrar obtenidas para el producto de ensayo y el producto de referencia, respectivamente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido efervescente que comprende:

a) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato;

b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio;

c) uno o más componentes de ácido orgánico efervescente;

d) uno o más componentes de base efervescente;

en donde dicho comprimido, después de su disolución en agua, proporciona una solución sobresaturada de iones de calcio y fosfato, y en donde la sal de fosfato es un fosfato de sodio y la sal de calcio es cloruro de calcio.

2. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.

3. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente de ácido orgánico efervescente se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos orgánicos mono, di y tricarboxílicos, y oxoácidos, sales de ácidos orgánicos y sales de ácidos inorgánicos, y combinaciones de los mismos.

4. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el componente de ácido orgánico efervescente es ácido cítrico.

5. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los uno o más componentes de base efervescente son una sal de carbonato.

6. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las una o más bases efervescentes se seleccionan entre el grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de magnesio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.

7. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la composición comprende carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.

8. Un comprimido efervescente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el comprimido, después de su disolución en agua, da como resultado una solución con un pH de aproximadamente 6,5.

9. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende uno o más excipientes adicionales.

10. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de calcio por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 14-24 mg.

11. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de fosfato por comprimido está en el intervalo de aproximadamente 28-36 mg.

12. Un comprimido efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el comprimido comprende una relación molar de NaH2PO4:Na2HPO4:CaCl2 x 2H2O de aproximadamente 1:3:6.

13. Proceso para la preparación de comprimidos efervescentes de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

a) mezclar uno o más componentes de ácido orgánico efervescente y un diluyente;

b) someter a granulación la mezcla de la etapa a);

c) secar el granulado obtenido en la etapa b);

d) mezclar el granulado de la etapa c) con uno o más componentes de base efervescente, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una o más sales de fosfato, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una sal de calcio, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

e) comprimir la mezcla de la etapa d) para formar comprimidos.

14. Composición para prevenir o tratar procesos inflamatorios de los tejidos blandos de la boca, garganta y cavidad oral, en donde dicha composición se administra mediante la dilución de un comprimido efervescente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en una cantidad adecuada de agua para disolver el comprimido, y administrar la solución obtenida a un paciente como enjuague oral.