PREPARADO EFERVESCENTE DE UNA SUSTANCIA BÁSICA FARMACÉUTICAMENTE ACTIVA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un preparado efervescente, que contiene, al menos, una sustancia básica farmacéuticamente activa, caracterizado porque se evita una alcalihización de la orina y por tanto una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa.
Los preparados efervescentes se conocen desde hace mucho y se utilizan en forma de polvo, comprimidos o granulado efervescente . Normalmente se trata de preparados de sustancia sólida, que contienen un par de ácido y base,, y que reaccionan al entrar en contacto con el agua produciendo C02. (Documentos EP 0 474 040, EP 369 228, P.C. Schmidt, I. Christin, Die Pharmazie, 1990, 45, 89-110) . La formulación efervescente produce una descomposición más rápida de la forma de presentación y dilución de la sustancia activa y puede conseguir de esta forma una mejor y más rápida disponibilidad biológica del fármaco que una formulación clásica en comprimidos . Los preparados efervescentes son una forma de formulación, por ejemplo, en principios activos con largo tiempo de resorción o con tendencia a irritar la mucosa gástrica, que puede disminuir las citadas propiedades desventajosas del principio activo. Por esto los preparados Ref.:173652 efervescentes llegan a tener cada vez más popularidad. Al aplicar las ventajas de un preparado efervescente a fármacos básicos se detectó en un estudio (véase abajo: Estudio del comportamiento de acumulación de pseudoefedrina) , que--, en el caso de una aplicación múltiple de un preparado efervescente, que contiene, por ejemplo, pseudoefedrina como sustancia básica farmacéuticamente activa, utilizando una composición efervescente clásica, que contiene bicarbonato sódico como componente básico y ácido cítrico como componente ácido, se llega a tener una acumulación de la sustancia básica farmacéuticamente activa en el paciente, que sobrepasa el comportamiento intrínseco de acumulación en formulaciones no efervescentes. Por esto, ya no se puede garantizar una terapia óptima y aumenta el riesgo de que se presenten efectos secundarios.
En condiciones fisiológicas los fármacos básicos se presentan en gran parte de forma ionizada y por tanto serán evacuados por vía renal lo suficientemente rápido. Dado que la utilización de formulaciones efervescentes clásicas, que contienen como base bicarbonatos o carbonatos de cationes monovalentes como por ejemplo, sodio y como ácido el ácido cítrico, producen una alcalinización de la orina, los fármacos básicos se presentan en su mayoría en forma no ionizada. La semivida de eliminación aumenta y el principio activo básico se acumula en la circulación sistémica, lo que puede llevar a una valoración modificada entre utilidad y riesgo del fármaco clásico. En la bibliografía se documenta la fuerte dependencia de la semivida de eliminación de principios activos básicos, por ' ejemplo, de la pseudoefedrina, a partir del valor de pH de la orina (I. Kanfer et al . Pharmacotherapy 1993, 13_, Pág. 116 - 128). El objetivo de la invención está en encontrar una formulación efervescente para principios activos básicos que-impida una alcalinización de la orina y por consiguiente una acumulación de la sustancia básica, garantizando una terapia óptima pudiendo disminuir el riesgo de efectos secundarios . Sorprendentemente se ha detectado que, gracias al preparado efervescente de la invención, se evita una alcalinización de la orina y por tanto una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa, que sobrepasa ampliamente el comportamiento intrínseco de acumulación en formulaciones sin efervescencia. El objeto de la presente invención consiste en un preparado efervescente que contiene una composición efervescente, al menos una sustancia básica farmacéuticamente activa y en caso necesario una o varias otras sustancias, caracterizado porque evita una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa. Dentro del marco de la invención las sustancias básicas farmacéuticamente activas poseen un nitrógeno básico primario, secundario o terciario que se puede protonar, como por ejemplo, - -pseudoefedrina, clorofenamina, fenilefrina, difen idraminav1""" ciernastina, bromofenamina, hidroxicina, tripelenamina, pirilamina, mequitazina, prometacina, ciproheptadina, doxilamina, dexclorfenamina, epinefrina, fenamina, trimepracina, ciclicina, medicina, hidroxicina y azatadina así como sus sales- fisiológicamente inocuas. Se prefieren pseudoefedrina, clorofenamina, fenilefrina y clemastina así como sus sales fisiológicamente inocuas. Se prefieren especialmente pseudoefedrina y sus sales fisiológicamente inocuas como, por ejemplo, clorhidrato de pseudoefedrina y sulfato de pseudoefedrina. La invención también se refiere a mezclas de las citadas sustancias. La sustancia básica farmacéuticamente activa se aplica en cantidades terapéuticamente eficaces . Se prefieren clorhidrato de pseudoefedrina y sulfato de pseudoefedrina en una dosificación de 10 mg a 100 mg, especialmente se prefiere en una dosificación de 20 mg a 70 mg. El preparado efervescente contiene opcionalmente uno o varios otros principios activos como, por ejemplo, analgétisos, antibióticos, antihistamínicos, antidepresivos, antidiabéticos, antihipertensivos, anticoagulantes, reductores de lípidos, antineoplásicos, sustancias antivíricas, sustancias antiinflamatorias, antitusígenos, expectorantes, relajantes "musculares, anticonvulsivos, antidiarreicos, antiasmáticos y antidiuréticos. Se mencionan preferiblemente los analgésicos . A los analgésicos pertenecen, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, propifenazona, metamizol e inhibidores de la COX-2 como, por ejemplo, celecoxib y rofecoxib. Los antibióticos representativos son, por ejemplo, antibióticos de beta-lactama, cloranfenicol, neomicina, tetraciclina, cefalosporina, eritromicina, ciprofloxacino, moxifloxacino, norfloxacino y enrofloxacino . Los antihistamínicos representativos son, por ejemplo, fexofenadina, dimetindeno, ácido cromoglicina, cetirizina, loratadina, perilamina, clorfenamina, tetrahidrozolina y anatzolina. Los antidepresivos representativos son, por ejemplo, amitriptilina, fluoxetina, doxepina, maprotilina e imipramina. Los antidiabéticos representativos son, por ejemplo, acarbosa, cloropropamida, glibenclamida y tolbutamida. Los antihipertensivos representativos son, por ejemplo, amlodipina, nifedipina, felodipina, enalapril, ramipril, captopril, cilazapril, trandolapril, fosinopril, quinapril, moexipril, lisinopril y perindopril, losartán, candesartán, irbesartán y telmisartán. Los anticoagulantes representativos son, por ejemplo, bishidroxicumarina y warfarina. Los reductores de lípidos representativos son, por I ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, pitavastatina, rosuvastatina y cerivastatina. Los antineoplásicos representativos son, por ejemplo, adriamicina, fluorouracilo y metotrexato. Una sustancia antivírica representativa es, por ejemplo, aciclovir. Las sustancias antiinflamatorias representativas son, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona y prednisolona. Los antitusígenos representativos son, por ejemplo, codeína, dihidrocodeína, dextrometorfano y clobutanol . Los expectorantes representativos son, por ejemplo, ambroxol, acetilcisteína, bromhexina y carbocisteína. Los relajantes musculares representativos son, por ejemplo, diazepam, dantroleno, ciclobenzaprina y metocarbamol . Los anticonvulsivos representativos son, por ejemplo, difenilhidantoína y barbitúricos . Los antidiarreicos representativos son, por ejemplo, loperamida y difenoxilato. Los antihistamínicos representativos son, por ejemplo, teofilina, beclometasona y epinefrina. Los diuréticos representativos son, por ejemplo, clortalidona, indapamida, bendroflumetiazida, metolazona, ciclopentiazida, politiazida, mefrusida, ximapida, clorotiazida y hidroclorotiazida. Entre los ejemplos relacionados también se incluyen también mezclas de los principios activos mencionados .
Se menciona preferiblemente como otras sustancias, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, el paracetamol, el ibuprofeno, el diclofenaco, el metamizol y los inhibidores de la COX-2 como, por ejemplo, celecoxib y rofecoxib y sus sales fisiológicamente inocuas. Se prefieren especialmente el ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno, el paracetamol, el naproxeno y sus sales fisiológicamente inocuas. La invención abarca también mezclas de los principios activos mencionados. La o las otras sustancias activas contenidas opcionalmente se aplicarán en cantidades terapéuticamente eficaces. Se prefieren dosificaciones de 0,5 a 5 mmol. Se prefieren especialmente dosificaciones de 0,8 a 3 mmol. Se prefiere el ácido acetilsalicílico en una dosificación de 100 a 1000 mg, el paracetamol en una dosificación de 100 a 1000 mg, el ibuprofeno en una dosificación de 100 a 1000 mg, el naproxeno en una dosificación de 100 a 1000 mg o mezclas de estos principios activos en una dosificación total de 100 a 1000 mg. Se prefiere especialmente el ácido acetilsalicílico en una dosificación de 250 a 500 mg, el paracetamol en una dosificación de 250 a 500 mg, el ibuprofeno en una dosificación de 100 a 300 mg, el naproxeno en una dosificación de 250 a 500 mg o mezclas de estos principios activos en una dosificación total de 200 a 500 mg. Se prefiere un preparado efervescente, caracterizado porque contiene una composición efervescente, pseudoefedrina y uno o varios analgésicos como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, paracetamol, naproxeno e ibuprofeno y/o uno o varios antitusígenos como, por ejemplo, dextrometorfano y/o uno o varios expectorantes como, por ejemplo, ambroxol y acetilcisteína, evitando una alcalinización de la orina y por tanto una acumulación aumentada de • la sustancia básica farmacéuticamente activa. Opcionalmente se pueden agregar antihistamínicos como, por ejemplo, clorfeniramina . "Las sustancias pueden estar presentes también en forma de sus sales fisiológicamente inocuas . Se prefiere especialmente un preparado efervescente esa caracterizado porque contiene una composición efervescente, pseudoefedrina y uno o varios principios activos del grupo del ácido acetilsalicílico, el paracetamol y el ibuprofeno, evitando una alcalinización de la orina y por tanto una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa y que las sustancias pueden estar presentes también en forma de sus sales fisiológicamente inocuas . La composición efervescente reacciona al entrar en contacto con el agua o saliva produciendo C0 y consta al menos de un componente básico y de al menos un componente ácido . Como componentes básicos de la composición efervescente se mencionan los carbonatos . Dentro del marco de la invención, se entiende como carbonatos a los carbonatos, los sesquicarbonatos y los hidrogenocarbonatos . Se prefieren el carbonato amónico, el bicarbonato amónico y los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalínotérreos como, por ejemplo, el carbonato sódico, el bicarbonato dé" sodio, el carbonato de potasio, el bicarbonato de potasio, el carbonato de calcio, el bicarbonato de calcio, el carbonato de magnesio y calcio, -el carbonato de magnesio, el bicarbonato de magnesio y el hid-roxicarbonato de magnesio. Se prefieren especialmente el carbonato de sodio, el bicarbonato de sodio, el carbonato de potasio, el bicarbonato de potasio, el carbonato de calcio, el bicarbonato de calcio, el carbonato de magnesio, el bicarbonato de magnesio y el hidroxicarbonato de magnesio . También es posible utilizar mezclas de los citados componentes básicos . El o los componentes básicos del preparado efervescente se aplican en una dosificación total de 1 a 20 mmol, preferiblemente en una dosificación total de 2 a 15 mmol, con especial preferencia en una dosificación total de 2 a 10 mmol. El componente ácido puede poseer más de una constante de disociación, es decir, más constantes que un grupo funcional de un ácido. El componente ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico en forma de su anhídrido, su ácido libre o sal libre, en el cual, en el caso de varios grupos funcionales de ácido, una parte de los protones puede ser intercambiada por uno o varios cationes. Como componente ácido se mencionan, por ejemplo, el ácido tartárico, el ácido succínico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido adípico, el ácido succínico, el ácido láctico, el ácido glicólico, el ácido alfa-hidroxicarboxílico, el ácido ascórbico, el ácido isoascórbico, el ácido glutárico, aminoácidos, el ácido fosfórico, el ácido difosfórico, el ácido trifosfórico, el ácido metafosfórico, el ácido pirofosfórico, los ácidos polifosfóricos, el ácido sulfúrico, el ácido disulfúrico y sus sales " como, por ejemplo, hidrógenotartrato potásico, hidrógenofosfato sódico y otros ácidos fisiológicamente inocuos. Se prefiere especialmente el ácido ascórbico, el ácido isoascórbico, el ácido tartárico, el ácido fosfórico y sus sales. También es posible utilizar mezclas de los componentes citados . El o los componentes de la composición efervescente se utilizan en una dosificación total de 1 a 20 mmol, preferiblemente en una dosificación total de 2 a 15 mmol. El empleo de ácido cítrico como componente ácido es posible cuando el componente básico de la composición efervescente está constituido exclusivamente de carbonato y/o hidrogenocarbonato alcalinotérreos como, por ejemplo, carbonato de calcio, hidrogenocarbonato de calcio, carbonato de magnesio, hidrógeno carbonato dé magnesio y hidroxicarbonato de magnesio o mezclas de éstos . Se prefiere una composición efervescente que contiene ácido cítrico como componente ácido y carbonato de calcio como componente básico. La relación equivalente entre _ los equivalentes del ácido cítrico y la suma a partir de los equivalentes de los carbonatos y/o hidrogenocarbonatos alcalinotérreos asciende como máximo a 2:1, preferiblemente como máximo a 1:1. El empleo de ácido cítrico y carbonatos y/o hidrógenocarbonatos alcalinos es posible, cuando la relación equivalente entre los equivalentes del ácido cítrico y la suma de los equivalentes de los carbonatos carbonatos y/o hidrógenocarbonatos alcalinos asciende como máximo a 1:3, preferiblemente como máximo a 1:4, se prefiere especialmente como máximo a 1:5. Si el/los otros principios activos contenidos opcionalmente es/son un ácido, entonces la o las sustancias acidas como, por ejemplo, el ácido acetilsalicílico, el paracetamol y el ibuprofeno pueden suple entar parcial o completamente al componente ácido en la composición efervescente . Igualmente se prefiere como composición efervescente una combinación de al menos .un componente ácido y al menos un componente básico, siendo la relación equivalente entre la suma de los equivalentes de los componentes ácidos y la suma de los equivalentes de los componentes básicos 1:1 a 3:1, preferiblemente 1:1 a 2,5:1 y se prefiere especialmente 1:1 a 1,5:1. Se prefiere también una composición efervescente, caracterizada porque una composición efervescente que contienen ácido cítrico y carbonato de calcio, contiene pseudoefedrina y uno o más otros principios activos del grupo del ácido acetilsalicílico, paracetamol y ibuprofeno, evitando una alcalinización de la orina y por consiguiente una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa y los componentes pueden estar presentes también en forma de sus sales fisiológicamente inocuas . Otro objeto de la invención es un fármaco que contiene el preparado efervescente de la invención y al menos otra sustancia auxiliar. Las sustancias auxiliares farmacéuticas, como las conoce el experto, también están descritos, por ejemplo, en el siguiente manual: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", ade, A.& Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2 - edición 1994. Como otras sustancias auxiliares se mencionan, por ejemplo, aglutinantes, lubricantes, aromatizantes, humectantes, edulcorantes, antiespumantes, diluyentes, colorantes y estabilizadores .
Como aglutinantes se mencionan, por ejemplo, el glicol, los polietilenglicoles, la dextrosa, la sacarosa, el azúcar, el almidón, el azúcar invertido, el manitol, la celulosa, la metilcelulosa y sus derivados. Como lubricantes se mencionan, por ejemplo,., el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el talco, la parafina, el aceite de ricino hidrogenado, el polietilenglicol, el ácido fumárico, el ácido adípico, el benzoato sódico, el estearilfumarato sódico y sus sales. Se prefiere, por ejemplo, los sales de sodio, potasio, amonio, calcio y magnesio del ácido fumárico y del ácido adípico . Como aromatizantes se mencionan, por _ ejemplo, aromatizantes sintéticos y naturales adecuados para alimentos. Se prefiere, por ejemplo, aroma de naranja, aroma de lima, polvo concentrado de naranja, esencia de eucalipto, esencia de menta, vainilla y aroma de limón. Se prefiere especialmente, por ejemplo, el aroma de naranja, el aroma de lima y el concentrado en polvo de naranja. Como humectantes se mencionan, por ejemplo, el dioctilsulfosuccinato de sodio y laurilsulfato sódico. Como edulcorantes se mencionan, por ejemplo, la sacarina sódica, el ciclamato, el azúcar invertido y el aspartamo . Como antiespumante se menciona, por ejemplo, el aceite de silicona. Como diluyente se menciona, por ejemplo, el almidón y la celulosa. Como colorantes se mencionan, por ejemplo, el dióxido de titanio, el polvo de remolacha, el betacaroteno y todos los colorantes apropiados para alimentos . Como estabilizadores se mencionan, por ejemplo, el alcohol polivinílico, la polivinilpirrolídona, el polietilenglicol y sus derivados . En el marco de la invención, las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de adición de ácido de los compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico., ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Sin embargo, como sales también pueden nombrarse sales con bases usuales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales sódicas o potásicas), sales alcalinotérreas (por ejemplo sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, n-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina . Otro objeto de la invención consiste en la aplicación del preparado efervescente para el tratamiento de enfermedades . Dependiendo de los principios activos contenidos en el preparado efervescente, la aplicación del preparado efervescente se prefiere para el tratamiento de infecciones gripales, infecciones bacterianas, fiebre, resfriados, tos, catarros o alergias. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la producción del preparado efervescente de la invención, caracterizado porque, los componentes del preparado efervescente se formulan en una forma de fármaco usual en el campo de los preparados de fármacos . Preferiblemente se mencionan polvos, granulados, perlas, granulos o comprimidos. Se prefieren especialmente los polvos, los granulados y los comprimidos . Para la producción de fármacos de conformidad con la invención se emplean conocidos procedimientos apropiados . La presente invención también incluye todas las combinaciones de los campos preferidos . Prueba para determinar el comportamiento de acumulación:
Para analizar el comportamiento de acumulación de una sustancia básica farmacéuticamente activa en preparados efervescentes se administra la sustancia básica farmacéuticamente activa en una misma cantidad efectiva terapéuticamente respectivamente en los siguientes preparados : Preparado A como preparado efervescente a analizar, preparado B como preparado no efervescente y preparado C como preparado efervescente estándar, no conteniendo el preparado B ningún componente efervescente y conteniendo el preparado C sólo una composición efervescente habitual, constituida exclusivamente por 600 mg de bicarbonato sódico y 1000 mg de ácido cítrico. Cada una de las tres composiciones se administraron simultáneamente durante 5 días seguidos, dependiendo de la cantidad de dosificación al día de la sustancia básica farmacéuticamente activa mencionada y correspondiente a la dosificación de esta sustancia de uso habitual. Después de 5 días se determinaron las correspondientes concentraciones plasmática de A, B y C de la sustancia básica farmacéuticamente activa. La concentración plasmática de B reflejó el comportamiento intrínseco de acumulación de la sustancia básica farmacéuticamente activa. Si la diferencia entre la concentración plasmática de A y la concentración plasmática de B en una proporción de acumulación de más de 1:2, preferiblemente de más de 1:3, especialmente preferible de 1 : respecto a la diferencia entre la concentración plasmática de C y la concentración plasmática de B, aparece una acumulación aumentada de la sustancia básica farmacéuticamente activa . La proporción de acumulación es igual a la diferencia entre la concentración plasmática de A y la concentración plasmática de B dividida entre la diferencia entre la concentración plasmática de C y la concentración plasmática de B. Se prefiere una preparación efervescente que contenga una sal-- efervescente, al menos una sustancia básica farmacéuticamente activa y opcionalmente uno o más principios activos adicionales, caracterizada porque la proporción de acumulación es menor de 1 : ", preferiblemente menor de 1:3, especialmente preferido menor de 1:4. Estudio del comportamiento de acumulación de la pseudoefedrina Se analizó el comportamiento de acumulación de la pseudoefedrina como sustancia básica farmacéuticamente activa en dos composiciones diferentes. La composición 1 contenía 60 mg de pseudoefedrina HCl, 500 mg de acetaminofeno y 1 comprimido de Alka-Seltzer® Cold & Cough ANC 6 (que contenía 600 mg de ácido cítrico y 1000 mg de hidrogenocarbonato sódico) y la composición 2 contenía 20 ml de la medicación líquida descongestionante nasal para niños Sudafed® (correspondiente a 60 mg de pseudoefedrina HCl) . Cada 6 horas se disolvieron las dos composiciones, cada una en 120 ml de agua, en 17 dosificaciones únicas consecutivas y en 2 minutos se les administró a 32 personas objeto de pruebas, de modo que del primer al cuarto día se administraron cada vez 4 dosificaciones y al quinto día 1 dosificación. La concentración plasmática de pseudoefedrina se midió 12 horas después de la última dosificación y aumentó en el grupo de personas objeto de pruebas a los que se les había administrado la composición 1, 236,9 ng/ml de media y en el grupo de personas objeto de pruebas, a los que se administró la composición 2, 120,23 ng/ml de media. La concentración plasmática demostró una acumulación aumentada de pseudoefedrina . Ejemplos de formas de realización Ejemplo 1; Comprimido efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 500 mg
2 Pseudoefedrina HCl 30 mg 3 Ácido cítrico 1000 mg 4 Carbonato calcico 555 mg 5 Manitol 803 mg 6 Sorbitol 100 mg 7 Povidona (K30) 0,5 mg 8 Laurilsulfato sódico 0,5 mg
Ejemplo 2; Comprimido efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 500 mg 2. Pseudoefedrina HC130 mg 3. Ácido ascórbico200 mg 4. Ácido cítrico 800 mg 5. Carbonato cálcico555 mg. 6. Manitol 803 mg 7. Sorbitol 100 mg 8. Povidona (K30)0,5 mg ;' 9. Laurilsulfato sódico . 0,"5 mg Ejemplo 3; Granulado efervescente que contiene: _ 1. " Ácido acetilsalicílico 500 mg
2. Pseudoefedrina HCl 30 mg ._ 3. Sacarosa 5.120 mg 4. Ácido ascórbico 30 mg 5. Ácido tartárico 750 mg 6. Hidrogenocarbonato sódico 690 mg 7. Carbonato sódico 150 mg 8. Premezcla Clarity 2 mg 9. Aroma a naranja 30 mg Ejemplo 4; Comprimido efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 500 mg 2. Pseudoefedrina HCl 30 mg 3. Ácido ascórbico 240 mg 4. Hidrogenofosfato sódico 900 mg 5. Hidrogenocarbonato sódico 450 mg 6. Carbonato sódico 100 mg Ejemplo 5 : Granulado efervescente que contiene: 1. Ibuprofeno 200 mg 2. Pseudoefedrina HCl 30 mg 3. Ácido cítrico 400 mg 4. Carbonato calcico 200 mg 5. Aspartamo 13 mg 6. Aroma a naranja 100 mg 7. Aroma a lima 20 mg 8. Naranja Optarom* 200 mg *Base de limonada para optimizar el sabor Ejemplo 6 ; Comprimido efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 250 mg 2. Paracetamol 250 mg 3. Sulfato de pseudoefedrina 30 mg
4. Ácido cítrico 800 mg 5. Carbonato calcico 400 mg Ejemplo 7; Granulado efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 500 mg 2. Pseudoefedrina HCl 30 mg 3. Ácido cítrico 180 mg 4. Dihidrogenofosfato sódico 900 mg 5. Hidrogenocarbonato sódico 450 mg 6. Carbonato sódico 100 mg
Ejemplo 8; Comprimido efervescente que contiene: 1. Ácido acetilsalicílico 500 mg 2. Pseudoefedrina HCl 30 mg 3. Carbonato sódico 280 mg
Ejemplo 9: Comprimido efervescente que contiene: 1. Pseudoefedrina HCl 30 mg 2. Ácido cítrico 2882 mg 3. Carbonato calcico 750 mg
Ejemplo 10: Comprimido efervescente que contiene: 1. Pseudoefedrina HCl 30 mg 2. Ácido ascórbico 1321 mg 3. Hidrogenocarbonato sódico 630 mg Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.