ES2625930T3 - Composiciones, adecuadas para administración oral, que comprenden un derivado de triazolo [4, 5-d]pirimidina - Google Patents

Composiciones, adecuadas para administración oral, que comprenden un derivado de triazolo [4, 5-d]pirimidina Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: {11S-[1α,2α,3ß(1S*,2R*),5ß]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol; un relleno que es una mezcla de manitol y dihidrato de fosfato de calcio dibásico; un aglutinante que es hidroxipropil celulosa; un desintegrante que es glicolato de almidón de sodio; y uno o más lubricantes.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones, adecuadas para administration oral, que comprenden un derivado de triazolo [4, 5-d]pirimidina
La presente invention se relaciona con composiciones farmaceuticas y mas particularmente con una composition farmaceutica que contiene el compuesto de la formula (I):
imagen1
El compuesto de la formula (I) convencionalmente se nombra {1S-[1a,2a,3p(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y en lo sucesivo se mencionara como el ‘Agente’.
El agente se divulga como un antagonista del receptor ADP en la Solicitud de Patente Internacional numero PCT/SE99/02256 (numero de publication WO00/34283) y Solicitud de Patente Internacional numero PCT/SE01/01239 (numero de publication WO01/92262). Se ha encontrado que la adenosina 5’-difosfato (ADP) actua como un mediador clave de la trombosis. La agregacion de plaquetas inducida por ADP esta mediada por el receptor tipo P2T localizado sobre la membrana plaquetaria. El receptor P2T (tambien conocido como p2Yadp o P2Tac) esta implicado principalmente en la mediation de agregacion/activacion plaquetaria y es un receptor acoplado a protefna G que esta aun sin clonar. Las caracterfsticas farmacologicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157164. Se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes antitromboticos (vease J. Med. Chem. (1999) 42, 213).
Las composiciones farmaceuticas de la presente invention son adecuadas para administration oral. Una de las cualidades que es deseable en una composition farmaceutica adecuada para administration oral es la biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un farmaco es la cantidad relativa de una dosis administrada que alcanza la circulation sistemica en una forma inalterada. Por lo tanto, la biodisponibilidad es importante para determinar la concentration terapeuticamente activa en el sitio de action. Tanto la liberation de farmaco de la formulation como la estabilidad de la formulation afectaran su biodisponibilidad. Por lo tanto, es importante que la formulation del farmaco libere sustancialmente todo el farmaco. (Vease Aulton ME, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 2nd Edition, 2002, Churchill Livingstone). La biodisponibilidad se puede medir utilizando pruebas conocidas en la tecnica, por ejemplo utilizando un aparato de disolucion estandar de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y un medio de disolucion ‘bio relevante’ estandar, por ejemplo FaSSIF (Pharm Res. 17: 439-444, 2000).
Existen composiciones farmaceuticas que contienen el Agente que retienen algo del Agente y por lo tanto reducen su biodisponibilidad.
Ahora hemos descubierto una nueva composition farmaceutica del Agente que tiene propiedades ventajosas y que resuelve uno o mas de los problemas asociados con la formulation del Agente. En un primer aspecto hemos descubierto una composition farmaceutica que es adecuada para administration oral y que libera sustancialmente todo el Agente. En un aspecto, la composition farmaceutica libera por lo menos el 90% del Agente. En otro aspecto, la composition farmaceutica libera por lo menos el 95% del Agente. En aun otro aspecto, la composition farmaceutica libera por lo menos el 97% del Agente.
De acuerdo con lo anterior, la invention es una composition farmaceutica que comprende: el Agente;
un relleno que es una mezcla de manitol y dihidrato de fosfato de calcio dibasico, un aglutinante que es hidroxipropil celulosa,
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un desintegrante que es glicolato de almidon de sodio, y uno o mas lubricantes.
Un relleno es un relleno que es sustancialmente soluble en agua a temperatura ambiente. Un relleno 'insoluble' es un relleno que tiene baja o lenta solubilidad en agua a temperatura ambiente.
La composicion farmaceutica contiene por lo menos un relleno 'soluble' que es manitol.
La composicion farmaceutica contiene uno o mas rellenos 'insolubles' que es dihidrato de fosfato de calcio dibasico.
En un aspecto la composicion farmaceutica contiene uno o mas rellenos 'solubles'. En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene un relleno 'soluble'.
En un aspecto la composicion farmaceutica contiene uno o mas rellenos 'insolubles'. En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene un relleno 'insoluble'.
En un aspecto la composicion farmaceutica contiene uno o mas aglutinantes. En otro aspecto, farmaceutica contiene un aglutinante.
En un aspecto la composicion farmaceutica contiene uno o mas desintegrantes. En otro aspecto, farmaceutica contiene un desintegrante.
En un aspecto la composicion farmaceutica contiene uno o mas lubricantes. En otro aspecto, farmaceutica contiene un lubricante.
En otro aspecto, el relleno es una mezcla de manitol y dihidrato de fosfato de calcio dibasico.
El relleno 'soluble' es manitol.
El relleno 'insoluble' es dihidrato de fosfato de calcio dibasico.
El aglutinante es hidroxipropil celulosa.
El desintegrante es glicolato de almidon de sodio.
Excipientes convencionales adicionales que se pueden agregar incluyen conservantes, estabilizantes, antioxidantes, acondicionadores de flujo de sllice, antiadherentes o deslizantes.
Otros lubricantes adecuados y excipientes adicionales que se pueden utilizar se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2nd Edition, Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modem Pharmaceutics, Banker, Gilbert y Rhodes, Christopher T, 1979; y Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, 1975.
Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, acido palmltico, estearato de calcio, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral, polietilenglicoles y estearil fumarato de sodio.
En un aspecto, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio. En otro aspecto, el lubricante es estearato de magnesio.
En un aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 1 hasta 50% en peso del Agente. En particular contiene 20 a 45% en peso del Agente.
En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 1 hasta 90% en peso de relleno. En particular, contiene 20 a 70% en peso de relleno.
En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 1 hasta 70% en peso de relleno 'soluble'. En particular, contiene 20 a 45% en peso de relleno 'soluble'.
En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 1 hasta 30% en peso de relleno 'insoluble'. En particular contiene 10 a 30% en peso de relleno 'insoluble'.
la composicion la composicion la composicion
En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 2 a 8% en peso de aglutinante. En particular, contiene 3 a 6% en peso de aglutinante.
En otro aspecto, la composicion farmaceutica contiene desde 2 a 6% en peso de desintegrante.
Se apreciara que un excipiente particular puede actuar como un aglutinante y un relleno, o como un aglutinante, un 5 relleno y un desintegrante. Normalmente la cantidad combinada de relleno, aglutinante y desintegrante comprende, por ejemplo, 50 a 90% en peso de la composicion.
Normalmente uno o mas lubricantes se presentara en una cantidad 0.5 a 3%, y especialmente 0.5 a 1% en peso.
La invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende el Agente, manitol, dihidrato de fosfato de calcio dibasico, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y uno o mas lubricantes.
10 En otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende: el
Agente en una cantidad de 20 a 45% en peso;
manitol en una cantidad de 20 a 45% en peso;
dihidrato de fosfato de calcio dibasico en una cantidad de 10 a 30% en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de 3 a 6% en peso;
15 glicolato de almidon de sodio en una cantidad de 2 a 6% en peso; y uno o mas lubricantes en una cantidad de 0.5 a 3% en peso.
Es deseable que las propiedades flsicas de estas composiciones sean estables durante almacenamiento, ya que los cambios en, por ejemplo, los tiempos de desintegracion, tasas de disolucion o dureza del comprimido, entre otros, pueden afectar al rendimiento del producto. Es posible que la reduction de la tasa de disolucion en almacenamiento 20 bajo las condiciones de prueba de estabilidad de la Conferencia Internacional de Armonizacion de Requisitos Tecnicos para Registro de Productos Farmaceuticos para Uso Humano (ICH), utilizada para asignar la vida al producto, pueda reducir la biodisponibilidad del Agente. La estabilidad de la propiedad flsica se puede medir mediante metodologlas USP para tiempos de desintegracion y pruebas de disolucion.
Es deseable que las composiciones sean qulmicamente estables ya que la degradation mediante oxidation, hidrolisis, 25 isomerization, fotolisis, polimerizacion o cualquier otro metodo de degradacion, ya sea como resultado de la mezcla
con excipientes o por cualquier otro metodo, podrla conducir a una reduccion en la biodisponibilidad. La estabilidad qulmica se puede medir mediante un metodo cromatografico adecuado que indica estabilidad para determinar los productos de degradacion (vease Aulton ME, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 2nd Edition, 2002, Churchill Livingstone.).
30 En otro aspecto hemos descubierto una composicion farmaceutica que es adecuada para administration oral que libera sustancialmente todo el Agente y tiene un perfil de estabilidad deseable.
En un aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica preparada mediante granulation en humedo.
La granulacion es un proceso mediante el cual se hace que las partlculas primarias (polvos) se adhieran para formar 35 entidades mas grandes, multiparticulares llamadas granulos. Normalmente, la granulacion comienza despues del mezclado en seco inicial de los ingredientes en polvo, de modo que se consigue una distribution bastante uniforme de los ingredientes a traves de la mezcla. Los metodos de granulacion se pueden dividir en dos tipos, metodos de granulacion en humedo que utilizan un llquido para formar los granulos y metodos secos que no lo hacen.
En los metodos de granulacion en seco, se agregan partlculas de polvo primarias bajo presion (o compactacion). 40 Existen dos procesos principales: se produce un comprimido grande (tambien conocido como un trozo) con una prensa de comprimidos para trabajo pesado o las partlculas de polvo se comprimen entre dos rodillos para producir una lamina o "cinta" de material (proceso conocido como compactacion del rodillo). En ambos casos, el material compactado se muele utilizando una tecnica de molienda adecuada para producir material granular. Los granulos luego se pueden comprimir en una prensa de comprimidos estandar para producir comprimidos.
45 La granulacion en humedo involucra concentrar las partlculas de polvo primarias utilizando un fluido de granulacion. El fluido contiene un solvente, que se puede eliminar mediante secado, y no es toxico. El fluido de granulacion se puede utilizar solo o mas normalmente con un agente aglutinante (aglutinante) para asegurar la adhesion del artlculo en estado seco. Se pueden agregar agentes de union al sistema como una solution de aglutinante (como parte del
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fluido de granulacion) o como material seco mezclado con las partlculas de polvo primarias. Existen tres tipos principales de granulador humedo, granuladores de corte (tales como mezcladores planetarios), granuladores de mezcladores de alto corte (tales como Fielder o Diosna) y granuladotes de Lecho Fluido (tales como Aeromatic o Glatt).
En otro aspecto hemos descubierto una composicion farmaceutica preparada por un proceso de granulacion en humedo que es adecuado para administracion oral que libera sustancialmente todo el Agente y un perfil de estabilidad deseable.
En otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica preparada mediante un proceso de granulacion en humedo que comprende el Agente, manitol, dihidrato de fosfato de calcio dibasico, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y uno o mas lubricantes.
En otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica preparada mediante granulacion de alto corte.
La granulacion en humedo de alto corte es un proceso que implica una mezcla en seco intensiva de polvos primarios y posterior adicion de fluido de granulacion, que da como resultado la formacion de granulos. El fluido de granulacion contiene un solvente volatil (usualmente agua) y tambien puede incluir un aglutinante; asegurando la adherencia de las partlculas (tambien se pueden agregar aglutinantes secos como polvos a la masa de la formulacion que se va a granular). Los granulos poseen ventajas importantes en comparacion con los polvos, de los que se componen, en terminos de propiedades de flujo mejoradas, riesgo reducido de segregacion, mayor homogeneidad. (Information obtenida de Aulton ME, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 2a Edition, 2002, Churchill Livingstone).
En un aspecto la composicion farmaceutica esta en una forma de dosificacion solida, tal como un comprimido o capsula. En otro aspecto la composicion farmaceutica esta en la forma de un comprimido.
En otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica preparada mediante un proceso de granulacion en humedo de alto corte que comprende el Agente, manitol, dihidrato de fosfato de calcio dibasico, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidon de sodio y uno o mas lubricantes.
El Agente existe en forma amorfa y en cuatro formas sustancialmente cristalinas diferentes (vease la Solicitud de Patente Internacional numero PCT/SE01/01239 (numero de publication WO01/92262)). En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se definio anteriormente, en la que el Agente esta en forma cristalina.
En aun otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende el Agente sustancialmente como Poliformo II.
En aun otro aspecto la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende el Agente sustancialmente como Poliformo III.
Las composiciones de la invencion, que son de particular interes incluyen, por ejemplo, las realizaciones especlficas expuestas mas adelante en el Ejemplo adjunto.
Se apreciara que se pueden llevar a cabo modificaciones de las tecnicas de granulacion en humedo, que incluyen el orden de adicion de los componentes y su cribado y mezcla antes de compresion en tabletas, de acuerdo con principios bien conocidos en la tecnica.
Un aspecto adicional de la presente invencion comprende un metodo para preparar una composicion farmaceutica, que comprende mezclar el Agente con:
un relleno que es una mezcla de manitol y dihidrato de fosfato de calcio dibasico; un aglutinante que es hidroxil propil celulosa, un desintegrante que es glicolato de almidon de sodio, y uno o mas lubricantes.
Ejemplo 1
Ingrediente
Cantidad por dosis unitaria (mg) Cantidad (% p/p o p/v)
Agente
90.00 30.00
Manitol
126.00 42.00
Dihidrato de fosfato de calcio dibasico
63.00 21.00
Hidroxipropil celulosa
9.00 3.00
Glicolato de almidon de sodio
9.00 3.00
Estearato de magnesio
3.00 1.00
Peso del comprimido con nucleo
300.000 100.00
Se utilizo un granulador de alto corte (Fielder GP1 con un tazon de 10L) para mezclar en seco el Agente, manitol, dihidrato de fosfato de calcio dibasico, hidroxipropil celulosa y glicolato de almidon de sodio en cantidades para dar 2,5 kg de formulacion total, durante 4 minutos. Se agrego agua a traves de un recipiente a presion a aproximadamente 5 50 g/min a aproximadamente 25% p/p. El tiempo total de mezclado fue de aproximadamente 10 minutos.
El lecho fluido se seco utilizando un Glatt GPCG1 a 60°C hasta una temperatura del producto de 42° C. El granulo resultante se molio con Quadro Comil 197, los granulos molidos se mezclaron con estearato de magnesio y las tabletas se comprimieron a partir de la mezcla.

Claims (9)

  1. 5
    10
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    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composition farmaceutica que comprende:
    {11S-[1a,2a,3p(1S*,2R*),5|3]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pi rimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol;
    un relleno que es una mezcla de manitol y dihidrato de fosfato de calcio dibasico; un aglutinante que es hidroxipropil celulosa; un desintegrante que es glicolato de almidon de sodio; y uno o mas lubricantes.
  2. 2. Una composition farmaceutica como se define en la revindication 1 en la que el lubricante se selecciona de estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio.
  3. 3. Una composition farmaceutica como se define en la revindication 1 o 2 en la que {1S-[1a, 2a,3p(1S*,2R*),5p]}-3- (7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)- ciclopentano-1,2-diol esta presente en una cantidad de 20 a 45% en peso.
  4. 4. Una composition farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el relleno esta presente en una cantidad de 20 a 70% en peso.
  5. 5. Una composition farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el aglutinante esta presente en una cantidad de 3 a 6% en peso.
  6. 6. Una composition farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el desintegrante esta presente en una cantidad de 2 a 6% en peso.
  7. 7. Una composicion farmaceutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el lubricante esta presente en una cantidad de 0.5 a 1% en peso.
  8. 8. Una composition farmaceutica como se define en la revindication 1 que comprende:
    {1S-[1a,2a,3p(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pi rimidin- 3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentano-1,2-diol en una cantidad de 20 a 45% en peso;
    manitol en una cantidad de 20 a 45% en peso;
    dihidrato de fosfato de calcio dibasico en una cantidad de 10 a 30% en peso; hidroxipropilcelulosa en una cantidad de 3 a 6% en peso; glicolato de almidon de sodio en una cantidad de 2 a 6% en peso; y uno o mas lubricantes en una cantidad de 0.5 a 3% en peso.
  9. 9. Una composition farmaceutica como se define en la revindication 1 o 2 en la que el lubricante es estearato de magnesio.
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