CN105832683A - 一种含有替格瑞洛的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有替格瑞洛的片剂，含有15wt%～40wt%不经过微粉化的替格瑞洛、32wt%～50wt%水溶性填充剂、12wt%～28wt%颗粒的D₉₀在150μm以下的水不溶性填充剂、2wt%～10wt%崩解剂、2wt%～5wt%粘合剂和0.5wt%～1.5wt%润滑剂，并且水不溶性填充剂为二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、正磷酸钙中的一种。所述产品对绝大多数人群均具有有效的生物利用度，并且对替格瑞洛的粒径应无严苛的要求，即可直接采用合成方法合成出的替格瑞洛原料药作为制剂原料，无需经过超微粉碎等技术特殊处理，制备工序简单，并且产品质量均一稳定。

Description

一种含有替格瑞洛的片剂

技术领域

本发明涉及药物组合物，更具体地，涉及一种含有替格瑞洛的片剂及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛（Ticagrelor）是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，并且与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛与血小板为可逆结合，停药后能迅速恢复血小板功能。目前，替格瑞洛已被国内外多个指南列于一线推荐药物。

替格瑞洛水溶性极差，文献报道其室温下水中溶解度仅为10mg/L（汤仲明.2011年美国FDA批准药物简介.国际药学研究杂质.2012, 39(1):71-85），当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，因此容易导致药品生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。原研公司在其上市的替格瑞洛片的进口药物注册标准（标准号：JX20110193）中规定，当以0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液900 ml为溶出介质，采用桨法并且转速为75r/min时，片剂在45分钟时的溶出度不得低于70%，正是利用药物的体外溶出特性与体内吸收特性具有一定相关性的特点，通过控制药物的体外溶出度从而保证药物体内的生物利用度。

然而，通常认为桨法75r/min和正常胃动力环境相似，桨法50r/min和老年人群的胃动力环境相似，将桨法75r/min作为溶出度检测条件，将会使老年人或胃肠道疾病患者等胃动力不足的人群的体内生物利用度无法得到保证；同时，转速加快可加速药物溶出，与桨法50r/min相比，桨法75r/min作为溶出度检测条件，会因转速较快而直接降低试验方法的区分度，难以探究药品深层次的品质（林兰.牛剑钊等.口服固体制剂一致性评价方式与技术相关问题探讨.中国药事.2013, 27(10):1018-1024）。因此，以替格瑞洛片在900ml 含0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液中，桨法并且转速为50r/min时，45分钟时溶出度是否大于70%，作为判断和评价片剂的生物利用度的标准更为适宜。

由于难溶性药物的溶出与其粒径的大小密切相关，因此将难溶性药物进行超微粉碎来提高制剂的溶出度，一直是本领域技术人员惯用的技术手段，本发明申请人通过实验也证实了这一点：以CN102149716A、CN102675321A及CN102311437A等现有技术公开的合成方法直接合成得到的替格瑞洛（颗粒的粒径D₉₀一般为50μm ~70μm），按照原研公司专利CN101505754A实施例1公开的方法，由替格瑞洛、甘露醇、二水合磷酸氢钙、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁制备片剂，在900ml 含0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液中，桨法50r/min测定其溶出度，其45分钟的溶出度仅有40.8%，但是将替格瑞洛进行超微粉碎至颗粒粒径D₉₀为30μm后，以此制备的片剂其45分钟的溶出度却能够达到75.4%，可见超微粉碎技术对提高难溶性药物溶出度的作用是十分显著的，但超微粉碎过程中药物损失极大，同时还易引起静电吸附、粉尘飞扬等问题，对生产人员的劳动保护要求也较高，这些都将导致生产成本提高；另一方面，由于超微粉碎导致药物与制剂其他组分的粒径具有较大差异，本领域技术人员通常需要采用等量递加方法对各组分进行混合以确保混粉的均匀，但等量递加方法需要首先进行数次手工操作，待混粉体积达到一定时再使用混合机混合，其机械化程度较低，过程繁琐耗时，工业生产适用性较差。

CN103860456A实施例2公开了一种由替格瑞洛、乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、二氧化硅、滑石粉组成的片剂，本发明申请人按照其实施例2所述方法，以经检测颗粒粒径D₉₀为52μm的替格瑞洛制备片剂，在900ml 含0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液中，用桨法并且转速为50r/min测定其溶出度，结果发现其45分钟的溶出度为57.2%，仍然不能达到70%以上。

鉴于上述原因，开发一种对绝大多数人群均具有有效的生物利用度，并且对替格瑞洛的粒径应无严苛的要求，即可直接采用合成方法合成出的替格瑞洛原料药作为制剂原料，无需经过超微粉碎等技术特殊处理，制备工序简单，并且产品质量均一稳定的片剂是十分必要的。

发明内容

本发明需要解决的问题是现有替格瑞洛片剂制备时不能直接采用合成出的替格瑞洛原料药，需要先将直接合成出的粒径D₉₀为50μm~70μm的替格瑞洛原料药采用超微粉碎技术微粉化至D₉₀小于30μm，才能获得在900ml 含0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液中，桨法50r/min下，45分钟时溶出度达到70%以上的片剂；但是微粉化工序易带来药物损失、静电吸附、粉尘飞扬等问题，不利于生产操作，并且生产成本极高。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种含有替格瑞洛的片剂，该片剂含有：

所述水不溶性填充剂为二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、正磷酸钙中的一种，并且所述水不溶性填充剂颗粒的D₉₀小于150μm。

所述水不溶性填充剂优选为二水磷酸氢钙，并且所述水不溶性填充剂颗粒的D₉₀小于100μm，优选小于70μm。

所述水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一种或两种，优选亲水性更好，并且没有吸湿性的甘露醇。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选使用吸水膨胀作用十分显著的羧甲基淀粉钠，以此制备的片剂在溶出时迅速膨胀分散，更有利于水分的进入。

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，优选使用粘度适中的羟丙甲纤维素，以少量剂量即可达到较好的粘合效果，并且片剂的可压性更好，避免在压片时产生裂片现象。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种，优选为硬脂酸镁。

本发明还提供了一种含有替格瑞洛的片剂，含有以下组分：

并且所述二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm。

本发明进一步提供了一种含有替格瑞洛的片剂，含有以下组分：

并且所述二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm。

本发明进一步提供了所述片剂的制备方法：

（1）将处方量的羧甲基淀粉钠与二水合磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀；

（2）将步骤（1）所得混合物与处方量的甘露醇混合均匀；

（3）将处方量的羟丙甲纤维素溶于热水中，冷却后加入至步骤（3）所得的混合物中，20目～30目湿法制粒，60℃～70℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

本发明涉及的替格瑞洛颗粒的D₉₀为50μm～70μm，优选为50μm～60μm，，以进一步提高片剂的溶出度。

本发明申请人经过实验发现，必须采用本领域技术人员通常使用的超微粉碎技术，将替格瑞洛在使用常规合成方法制备后微粉化至颗粒的D₉₀低于30μm时，此时按原研公司的专利CN101505754A实施例1所述方法制备的片剂，在桨法50r/min下45分钟的溶出度才能达到70%以上，而为了克服超微粉碎技术带来的药物损失、粉尘飞扬以及后续混合步骤繁琐耗时等问题，本发明申请人在原研公司专利公开的处方基础上，分别考察了不同种类或用量的崩解剂、增溶剂或不同比例范围的水溶性填充剂与水不溶性填充剂等，然而上述方法均无法像超微粉碎技术那样对片剂的溶出度有显著性的提高。但在进行大量筛选实验时本发明申请人十分意外的发现，如果将市场上购买的水不溶性填充剂二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙或正磷酸钙中的一种（通常颗粒的D₉₀为160μm～300μm），通过简单的粉碎而非超微粉碎技术使其颗粒的D₉₀在150μm以下，此时与一定剂量的替格瑞洛及其他赋形剂组合后压片，令人惊讶的，片剂能够在45分钟溶出度达到70%以上，并且随着不溶性填充剂粒径的减小，其溶出度相应提高；并且，与之不同的是，当将其他辅料如水溶性填充剂、崩解剂等粉碎至150μm以下甚至更小的粒径时，片剂的溶出度却不会因上述辅料粒径的减小而有所提高。即针对替格瑞洛片剂，本发明申请人找到了一种与超微粉碎这种常规提高溶出度的方法完全不同的技术手段：通过对特定种类的水不溶性填充剂的粒径而非其他辅料粒径进行控制，就能达到与对替格瑞洛进行超微粉碎相一致的显著提高溶出度的效果。

已知磷酸氢钙、磷酸钙等属于无机辅料，具有无机盐的脆性，本发明申请人还发现，当使用尚未控制粒径的磷酸氢钙或磷酸钙做填充剂时，压片时随时间推移，片剂的硬度会逐渐增大，使得制备的片剂崩解时间差异较大，但当使用本发明所述的方案，将其颗粒的D₉₀控制在150μm以下，出人意料的解决了上述问题，制备的片剂崩解时间具有很好的稳定性。

进一步，优选的片剂组成为：25 wt %～35 wt %不经过微粉化的替格瑞洛、38 wt %～45 wt %甘露醇、16wt %～24 wt %二水磷酸氢钙、3wt %～5 wt %羧甲基淀粉钠、2.5wt %～4 wt %羟丙甲纤维素及0.8wt %～1.2wt %硬脂酸镁，并且二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm，能使制备的片剂在桨法50r/min下15分钟时的溶出度大于80%，由于在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15～20分钟，因此上述片剂在胃排空进入小肠之前，绝大部分药物已经完全扩散出来，更有利于小肠的吸收，具有更高的生物利用度。

最优选的，当含有30.30wt%替格瑞洛、42.42wt%甘露醇、21.21wt%二水磷酸氢钙、2.02wt%羧甲基淀粉钠、3.03wt%羟丙甲纤维素及1.01wt%硬脂酸镁，并且二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm，此时制备的片剂不仅能够在15分钟溶出80%以上，并且所述片剂在压片时具有极好的可压性，同时片剂的脆碎度、片重差异等物理性能较其他处方的片剂更优。

在一般片剂的制备过程中，当片剂各组分的粒径具有一定差异时，通常需要采用等量递加方法对各组分进行混合以确保混粉的均匀，尤其是当药物需进行超微粉碎时，由于药物的粒径与其他辅料的粒径差异极大，更加需要采用等量递加的混合方法，必要时还需同时增加混粉的混合时间，或增加混粉的过筛次数，而本发明申请人令人惊讶的发现，由于无需将替格瑞洛进行超微粉碎，并且水不溶性填充剂的粒径与其他物料的粒径差异较小，本发明的技术方案即使采用极为简单的制备方法而非等量递加方法，就能够得到具有良好均一性的片剂：

（1）将处方量的羧甲基淀粉钠与二水合磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀；

（2）将步骤（1）所得混合物与处方量的甘露醇混合均匀；

（3）将处方量的羟丙甲纤维素溶于热水中，冷却后加入至步骤（3）所得的混合物中，20目～30目湿法制粒，60℃～70℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。一般的，溶出度检查10分钟或更靠前的各时间点的溶出数据的RSD较大时，如大于15%或20%，溶出结果则被认为具有高度变异性。而上述方法制备的片剂其各时间点的溶出度变异程度小，产品均一性好。

本发明所述替格瑞洛颗粒的D₉₀检测方法，是按照中国药典（2010版）二部附录IX E 粒度和粒度分布测定法项下第三法干法测定；所述片剂的崩解时间是按照中国药典（2010版）二部附录XA崩解时限检查法测定；所述片剂的脆碎度是按照中国药典（2010版）二部附录XG 片剂脆碎度检查法测定；所述的片重差异是按照中国药典（2010版）二部附录IA片剂重量差异项下方法测定，根据其标准，平均片重在0.30g以下时，重量差异不得超出±7.5%，平均片重在0.30g～0.20g以上时，重量差异不得超出±5%。

本发明所述溶出度试验，是按照中国药典（2010版）二部附录XC项下第二法（桨法）测定，实验参数为：转速50r/min，温度37±0.5℃，900ml 的含0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液中，测定样品在15分钟和45分钟时的溶出度。

本发明所述溶出均一性实验，是按照上述溶出度试验方法，分别测定同一批号6片替格瑞洛片在5分钟、10分钟和15分钟的溶出度，并计算每个时间点片与片溶出度之间的相对标准偏差（RSD，）。

下面为部分实验研究结果。

为了获得不受粒径影响，无需微粉化，能够满足溶出度标准的替格瑞洛片剂，本发明申请人进行大量系统的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。

一、 合成替格瑞洛

按照CN102149716A中实施例10所述方法制备替格瑞洛。

将2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2- 二甲基四氢-3aH 环戊二烯并[d]-[1,3]二氧杂环戊烯-4-基}氧基)乙醇(430kg) 在甲苯(1448kg) 中的溶液冷却到15℃。加入浓盐酸水溶液(831kg) 在甲醇(933kg) 中的溶液( 也冷却至15℃ )，并将反应混合物在15℃剧烈搅拌2h，之后让两相分离。将含有产物的甲醇/水层加入碳酸氢钠(745kg) 在水(1024kg) 中的浆料中，同时保持温度在15-25℃。淬火完成后获得的pH为8，水层接着用乙酸乙酯(969kg) 萃取。通过倾析将乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器中。用乙酸乙酯(289kg) 再次洗涤水层并通过倾析将该第二次乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器。用乙酸乙酯(289kg) 第三次洗涤水层并通过倾析将该第三次乙酸乙酯相和部分水相转移到另一反应器。分离各相并将水相弃去。乙酸乙酯相用溶解于水(434kg) 中的氯化钠(150kg) 的溶液洗涤。将混合物在24℃搅拌30min，之后停止搅拌并让各相分离。接着将水相弃去并在24℃将更多乙酸乙酯(1556kg) 投入乙酸乙酯相。先后通过焦炭过滤板和具有K200 纸过滤板的过滤器过滤所得混合物。在24℃下用乙酸乙酯(492kg) 洗涤过滤器并将该洗涤部分与过滤的乙酸乙酯溶液合并。通过在50℃真空蒸馏将该乙酸乙酯中的水含量进一步降低到0.4％ w/w 并将体积调节到2200L。将混合物加热至57℃，获得澄清溶液，接着将其冷却到50℃，之后在1.72h 内加入异辛烷(1435kg)。将获得的浆液在2.35h 内冷却到0℃，然后保持该温度2.33h。将产物分离并用乙酸乙酯(828kg) 和异辛烷(724kg) 的冷( 约0℃) 混合物洗涤。最后，在40℃将分离的产物真空干燥，得到白色固体状的替格瑞洛。

按上述方法分别制备三个批次的替格瑞洛并检测粒径，结果产物颗粒的D₉₀分别为57.7μm、52.4μm、64.7μm。

二、替格瑞洛粒径对片剂溶出度的影响

按照原研公司专利CN101505754A实施例1中公开的方法，分别以30wt%直接合成不经微粉化的替格瑞洛（D₉₀=64.7μm）以及经过超微粉碎后的替格瑞洛（D₉₀=30.2μm）、42 wt%甘露醇、21 wt%二水合磷酸氢钙（D₉₀= 204.6μm）、3 wt%羟丙基纤维素、3wt%羧甲基淀粉钠和1wt%硬脂酸镁制备片剂并包衣，测定其45分钟的溶出度，结果见表1。

表1 替格瑞洛粒径对片剂溶出度的影响

上述结果可见，需将替格瑞洛的粒径超微粉碎至30μm以下，其45分钟的溶出度才能达到70%以上。

三、崩解剂对替格瑞洛片溶出度的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化，按表2给出的处方制备片剂，进行溶出度试验，结果见表2。

表2 崩解剂对替格瑞洛片溶出度的影响

因此，仅通过更换不同种类崩解剂无法显著增加替格瑞洛片的溶出度。

四、増溶剂对替格瑞洛片溶出度的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化，按表3给出的处方制备片剂并包衣，进行溶出度试验，结果见表3。

表3 増溶剂对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，虽然加入一定量的表面活性剂能够一定程度的增加片剂溶出度，但45分钟时的溶出度仍小于70%。

五、填充剂对替格瑞洛片溶出度的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化，按表4给出的处方制备片剂并包衣，进行溶出度试验，结果见表4。

表4 填充剂对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，随着水不溶性填充剂二水磷酸氢钙含量的增加，片剂的溶出度相应提高，但当二水磷酸氢钙与甘露醇的含量比例为2︰1时，因颗粒流动性较差，细粉含量多，片剂已无法成型。

六、水溶性填充剂粒径对替格瑞洛片溶出度的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化(D₉₀=57.7μm)，按试验例12给出的处方，使用不同粒径范围的甘露醇制备片剂并包衣，而二水磷酸氢钙未经过粉碎处理，其D₉₀均大于150μm，并进行溶出度试验，结果见表5。

表5 水溶性填充剂粒径对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，随着甘露醇粒径的D₉₀的降低，片剂的溶出度没有明显变化。

七、崩解剂粒径对替格瑞洛片溶出度的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化(D₉₀=57.7μm)，按试验例12给出的处方，使用不同粒径范围的羧甲基淀粉钠制备片剂并包衣，而二水磷酸氢钙未经过粉碎处理，其D₉₀均大于150μm，并进行溶出度试验，结果见表6。

表6 崩解剂粒径对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，随着羧甲基淀粉钠粒径的D₉₀的降低，片剂的溶出度没有明显变化。

八、二水磷酸氢钙粒径对替格瑞洛片溶出度及崩解时间差异的影响

替格瑞洛合成后，不经微粉化(D₉₀=57.7μm)，按试验例12给出的处方，使用不同粒径范围的二水磷酸氢钙制备片剂并包衣，并进行溶出度试验，结果见表7-1。

表7-1 二水磷酸氢钙对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，随着二水磷酸氢钙粒径的D₉₀的降低，片剂的溶出度相应提高，当D₉₀小于150μm时，45分钟的溶出度能够达到70%以上，当D₉₀小于100μm时，45分钟的溶出度能够达到80%以上，当D₉₀小于70μm时，45分钟的溶出度能够达到90%以上。

将试验例21和22制备的片剂测定崩解时间，结果见表7-2.

表7-2 二水磷酸氢钙对替格瑞洛片崩解时间差异的影响

上述结果表明，随着二水磷酸氢钙粒径的D₉₀的降低，片剂间的崩解时间差异变小。

九、辅料组合对替格瑞洛片溶出度的影响

下列制剂用于评估当组合物中含有替格瑞洛、水溶性填充剂、D₉₀小于150μm的水不溶性填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂时，各组合成分随种类及用量范围的不同，制备的片剂对替格瑞洛片溶出度的影响。

以不经微粉化处理的替格瑞洛(D₉₀=57.7μm)，按表8-1、8-2给出的处方制备片剂并包衣，进行溶出度试验，结果见表8-1和8-2。

表8-1 辅料组合对替格瑞洛片溶出度的影响

上述结果表明，当使用山梨醇或乳糖等水溶性填充剂与150μm以下的二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙及正磷酸钙制备片剂时，其45分钟的溶出度仍能够达到70%以上，但相似的无机盐类水不溶性填充剂硫酸钙以及纤维素类水不溶性填充剂微晶纤维素却不能够达到上述效果。

表8-2 辅料组合对替格瑞洛片溶出度的影响

本发明申请人研究发现，只有当以15wt%～40wt%不经过微粉化的替格瑞洛、32wt%～50wt%水溶性填充剂、12wt%～28wt%颗粒的D₉₀在150μm以下的磷酸氢钙或正磷酸钙、2wt%～10wt%崩解剂、2wt%～5wt%粘合剂和0.5 wt %～1.5 wt %润滑剂组合，制备的片剂45分钟的溶出度才能达到70%以上。

十、片剂制备方法对替格瑞洛片溶出度均一性的影响

替格瑞洛合成后，以经过超微粉碎后的替格瑞洛（D₉₀=30.2μm）和不经微粉化(D₉₀=57.7μm)，按表9-1给出的处方，分别按照制备方法1和制备方法2制备片剂并包衣，并测定溶出度均一性，结果见表9-2。

制备方法1：采用等量递加方法，先将处方量的羟丙甲纤维素与羧甲基淀粉钠混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再与处方量的二水磷酸氢钙混合均匀，最后加入处方量的甘露醇，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，60℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

制备方法2：（1）将处方量的羧甲基淀粉钠与二水合磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀；

（2）将步骤（1）所得混合物与处方量的甘露醇混合均匀；

（3）将处方量的羟丙甲纤维素溶于热水中，冷却后加入至步骤（3）所得的混合物中，24目湿法制粒，60℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

表9-1 片剂制备方法对溶出度均一性的影响

表9-2 片剂制备方法对溶出度均一性的影响

实验发现，当替格瑞洛进行超微粉碎后，只有使用等量递加混合方法即方法1制备的片剂，其5分钟时的溶出度差异才低于15%，而采用简单的混合方法制备的片剂，即方法2制备的片剂，其5分钟时的溶出度差异远高于15%，溶出均一性极差，而当对二水磷酸氢钙而非替格瑞洛的粒径进行控制时，采用更为简单的制备方法，即方法2制备的片剂，就能与等量递加混合方法即方法1制备的片剂达到相同的技术效果，5分钟时的溶出度差异低于10%，溶出均一性有极大的提高，并且15分钟时片剂能够达到80%以上的快速溶出。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。

实施例 1

先将羟丙甲纤维素与低取代羟丙基纤维素混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再与无水磷酸氢钙混合均匀，最后加入山梨醇，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，60℃干燥，整粒，加入微粉硅胶，混合均匀后压片，包衣。

实施例 2

先将羟丙甲纤维素与交联聚维酮混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再与无水磷酸氢钙混合均匀，最后加入乳糖，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀后压片，包衣。

实施例 3

先将羟丙甲纤维素与羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，与蔗糖混合均匀，再与正磷酸钙混合均匀，最后与甘露醇混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

实施例 4

聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠混合均匀，加入交联聚维酮混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再与二水磷酸氢钙混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 5

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 6

羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙及替格瑞洛混合均匀，然后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 7

羟丙甲纤维素与羧甲基淀粉钠混合均匀，然后与等量的替格瑞洛混匀，如此倍量增加至全部的替格瑞洛混合完成，再加入二水磷酸氢钙混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用水溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 8

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 9

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 10

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 11

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例 12

羧甲基淀粉钠与二水磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀，最后加入甘露醇，混合均匀，以24目筛，用羟丙甲纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，70℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后混合均匀后压片，包衣。

实施例1～4、实施例11和12制备的片剂包衣前分别测定片剂的脆碎度和片重差异，结果见表10。

表10 部分实施例片剂的脆碎度和片重差异结果

对实施例1～12制备的片剂分别测定其15分钟和45分钟的溶出度，并计算各时间的片与片溶出度间的RSD值，结果见表11。

表11 实施例1～12片剂的溶出度结果

Claims (10)

1.一种含有替格瑞洛的片剂，含有以下组分：

，

所述水不溶性填充剂为二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、正磷酸钙中的一种，特征在于所述水不溶性填充剂颗粒的D₉₀小于150μm。

2.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述水不溶性填充剂为二水磷酸氢钙，并且所述水不溶性填充剂颗粒的D₉₀小于100μm，优选小于70μm。

3.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的一种或两种，优选为甘露醇。

4.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。

5.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种，优选为羟丙甲纤维素。

6.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种，优选为硬脂酸镁。

7.根据权利要求1所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述片剂含有以下组分：

，

并且所述二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm。

8.根据权利要求2所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述片剂含有以下组分：

，

并且所述二水磷酸氢钙颗粒的D₉₀小于100μm。

9.根据权利要求7或8所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述片剂的制备方法为：

（1）将处方量的羧甲基淀粉钠与二水合磷酸氢钙、替格瑞洛混合均匀；

（2）将步骤（1）所得混合物与处方量的甘露醇混合均匀；

（3）将处方量的羟丙甲纤维素溶于热水中，冷却后加入至步骤（3）所得的混合物中，20目～30目湿法制粒，60℃～70℃干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。

10.根据权利要求1～9任一项所述的含有替格瑞洛的片剂，其特征在于所述替格瑞洛颗粒的D₉₀为50μm～70μm，优选为50μm～60μm。