CN103860456A - 一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，本发明采用如下技术方案：以替卡格雷或其药学上可接受的盐为主药，以乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、滑石粉为辅料，粉末直接压片。

Description

一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种新型抗凝血药替卡格雷或其有药用活性的盐的固体制剂及其制备方法。

背景技术

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010 年12 月获得欧盟批准，2011 年7 月又获得美国FDA 批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药替卡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP 引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。

血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状。ADP 受体亚型P2Y12 是介导血小板聚集的一个主要因素，其阻滞剂替卡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是，替卡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者响应存在较大个体差异；对ADP 受体的阻滞作用不可逆。2009 年7 月，美国礼来公司的普拉格雷获准上市。普拉格雷起效快、抑制作用较替卡格雷强、患者响应差异性小，能降低心肌梗死和经皮冠脉干预（PCI）患者的动脉血栓形成风险，但却会增加大出血的风险。此外，普拉格雷对血小板的抑制作用也是不可逆的，需停药5～7 d 才能恢复血小板的凝血功能，对需要进行CABG 或其它手术的患者不利。2010年12 月，阿斯利康公司研发的新型抗血凝药替卡格雷获得欧盟批准。有关研究显示，该药口服后起效快，对P2Y12受体的抑制作用大于替卡格雷而与普拉格雷相当。更重要的是，该药是可逆性地作用于血管平滑肌上的P2Y12 受体，可用于需进行CABG 或其它手术的患者，克服了替卡格雷和普拉格雷在这方面的不足。

作用机制

替卡格雷通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与替卡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1～3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4种糖蛋白偶联腺苷受体A₁、A_2A、A_2B和A₃，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。

药动学

替卡格雷口服后达到血药浓度峰值的时间为1.3～2h，其活性代谢物AR-C124910XX 达到血药浓度峰值的时间为1.5～3 h。两者的最大血药浓度（C_max）、生物利用度（AUC_{0 ～∞}）与服用剂量均成线性关系，其中替卡格雷在体内的C_max是AR-C124910XX 的3～4 倍，AUC_{0 ～∞}是AR-C124910XX 的2～3 倍。替卡格雷在体内的半衰期（t_1/2）约为7.1～8.5 h，AR-C124910XX 的半衰期约为8.5～10.1 h，均与给药剂量无关。因此，患者仅需每天服药2次。

临床试验研究

一项名为PLATO 的Ⅲ期多中心、随机、双盲临床试验比较了替卡格雷与替卡格雷治疗ACS 患者的疗效。该试验包括43 个国家的18 624 名ACS 患者，分别用替卡格雷（起始剂量180 mg、维持剂量90 mg，2 次/d）或替卡格雷（起始剂量300 ～ 600 mg、维持剂量75 mg，1次/d）治疗12 个月。所有患者还同时服用阿司匹林。研究结果表明，替卡格雷组的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或脑卒中）引起的总死亡率为9.8%，而替卡格雷组为11.7%（P ＜ 0.001）。进一步的分析显示，替卡格雷和替卡格雷两组的心肌梗死率分别为5.8% 和6.9%，（P =0.005），心血管死亡率分别为4.0% 和5.1%（P =0.001），脑卒中死亡率分别为1.5%1.3%（P =0.22）。PLATO 研究中的严重不良反应是危及生命的大出血，两组无显著差异（替卡格雷组为11.6%、替卡格雷组为11.2%，P =0.434）。然而，替卡格雷组发生与CABG 无关的出血率较高（分别为4.5% 和3.8%，P =0.03），呼吸困难发作率偏高（分别为13.8% 和7.8%，P ＜ 0.001），致命的颅内出血发生率也更高（分别为0.3% 和0.2%，P =0.06）。

患有糖尿病的ACS 患者的血小板活性比普通ACS患者高，这会增加局部出血和ACS 后期出血的风险。在PLATO 研究18 624 名ACS 患者中有4 662 名（25%）患有糖尿病，分析发现血红蛋白（HbA1C）和血糖水平与主要终点事件发生率密切相关：HbA1C 高于6%、血糖水平高于6.8 mmol/L 时，主要终点事件死亡率明显增加，患有糖尿病的ACS 患者的死亡率较非糖尿病患者高80%，使用胰岛素治疗的患者较未使用胰岛素的死亡率高50%。替卡格雷能较替卡格雷更好地降低患有糖尿病的ACS 患者的死亡率（降低1.8 个百分点）。

虽然各项临床研究结果显示，替卡格雷起效快、血小板抑制作用强且可逆、能更好地降低ACS 患者的死亡率和防止局部出血事件的发生，但其仍存在一些不足并有争议。替卡格雷的半衰期为12 h、需一日2次服用，这对那些依从性不佳的患者不太适合，如不能按照医嘱按时服药，则血小板抑制的谷浓度水平就会下降，血小板抑制程度也随之减弱。Kleiman和Berger 认为，替卡格雷更适合CABG 患者，对需长期服用抗血凝药物的患者不太理想，因为即刻停药可能会造成心肌梗死和脑卒中的风险增加。

发明内容

本发明的一个目的是提供替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂。另一个目的是提供一种简单便捷的制备工艺。

本发明中采用如下技术方案：以替卡格雷或其药学上可接受的盐为主药，以乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、滑石粉为辅料，粉末直接压片。

各组分的重量百分比为：

替卡格雷或其药学上可接受盐为固体制剂重量的5.0〜45%

乳糖的含量为固体制剂重量的22%〜30% ；

部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的 28%〜40% ；

羟丙甲基纤维素的含量为固体制剂重量的 5%〜15% ；

二氧化硅的含量为固体制剂含量的0.5%〜3% ；

滑石粉的含量为固体制剂含量的1%〜5%。

本发明提供了一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂制备方法。

上述方法为：

1)将替卡格雷与二氧化硅混合均匀；

2)将乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素加入到1)中，混合均匀；

3)将滑石粉加入到2)中，混合均匀后，制成适宜的固体制剂。

本发明通过实验对辅料的精心挑选，采用干法混合工艺达到了相当好的流动性，无论是压片或者装胶囊都能达到产品质量要求。同时因为使用了合适的辅料组合解决了替卡格雷本身具有的粘性较大的问题，能够保证生产的顺利进行。此外，本发明提供的制备方法，生产周期短、物料损耗小，同时物料在空气中暴露的时间也缩短了，从而更适宜于工业化，并更好的保证了成品的质量。

本发明最优选的配方组成见实施例。

本发明的的组分筛选过程如下：

由于替卡格雷本身具有的粘性较大，因此在工艺中首先解决粘冲的问题。但由于替卡格雷与硬脂酸镁会发生相互作用，导致药剂学中常用的润滑剂不能使用。因此我们采用滑石粉代替硬脂酸镁进行处方筛选。并在处方筛选过程中发现二氧化硅与替卡格雷进行预混合可有效的改善，替卡格雷的流动性和降低粘冲。

在填充剂的选择方面，曾尝试采用单独部分预胶化淀粉或乳糖作为稀释剂，但在实验中发现，单独使用一种稀释剂无法达到与原研制剂的一致溶出行为。在同时使用部分预胶化淀粉和乳糖作为填充剂时，当用量达到本说明书中的比例时具有较好的溶出行为。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

替卡格雷片（45mg规格）

组分	1000片量
		替卡格雷	46.83g
乳糖	80.56g
		部分预胶化淀粉	103.13g
二氧化硅	4.5g
		羟丙甲基纤维素	16g
滑石粉	10g

制法：

1、 将替卡格雷与二氧化硅混合均匀；

2、 在1中加入乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素混合均匀；

3、 在2中加入滑石粉，混合均匀；然后压片。

实施例2：

替卡格雷片（90mg规格）

组分	1000片量
		替卡格雷	93.76g
乳糖	53g
		部分预胶化淀粉	77.54g
二氧化硅	7.46g
		羟丙甲基纤维素	7.54g
滑石粉	12g

制法：

4、 将替卡格雷与二氧化硅混合均匀；

5、 在1中加入乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素混合均匀；

6、 在2中加入滑石粉，混合均匀；然后压片。

Claims (2)

1.一种含替卡格雷或其盐的固体制剂，其特征是：各组分的重量百分比为：替卡格雷或其药学上可接受盐为固体制剂重量的5.0%-45.0%，乳糖的含量为固体制剂重量的22%-30%，部分预胶化淀粉含量为固体制剂重量的28%-40%，羟丙甲基纤维素的含量为固体制剂重量的5%-15%，二氧化硅的含量为固体制剂含量的0.5%-3%，滑石粉的含量为固体制剂含量的1%-5%，所述固体制剂的制备方法，步骤如下：

1）将二氧化硅先与替卡格雷或其盐混合均匀；

2）在1）中加入乳糖，部分预胶化淀粉，羟丙甲基纤维素混合均匀；

3）在2）中加入滑石粉混合均匀，制成适宜的固体制剂。

2.权利要求1所述的含替卡格雷或其盐的固体制剂的制备方法，步骤如下：

1）将二氧化硅先与替卡格雷或其盐混合均匀；

2）在1）中加入乳糖，部分预胶化淀粉，羟丙甲基纤维素混合均匀；

3）在2）中加入滑石粉混合均匀，制成适宜的固体制剂。