CN108186588A - 包含n6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂 - Google Patents

包含n6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂 Download PDF

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Abstract

包含N6‑腙基‑8‑氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，属于药物制剂领域，所述药剂重量百分含量为10‑55wt％。其它辅料重量百分含量水溶性填充剂为20‑50wt％、水不溶性填充剂10‑45wt％、崩解剂2‑10wt％、粘合剂2‑6wt％、润滑剂0.5‑2wt％。所述产品可压性好，脆碎度和崩解时限符合规定，产品质量均一稳定。

Description

包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药 制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及适用于口服给药的药物组合物的医药制剂，尤其涉及一种含有N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的组合物，具体涉及一种含有9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-羟基苯甲腙基)-8-氮杂嘌呤的药物组合物及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病己成为当今世界人口死亡的主要原因之一，血栓的形成被认为是脑卒中、急性冠状动脉综合征等相关疾病发作致死的直接原因。5’-二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂作为抗血小板聚集药物是预防和治疗血栓性心脑血管疾病的主流药物。
本发明所述的N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物为我们研发的全新化合物，其作为5’-二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂的全新活性成分已在专利CN107033146A中公开。研究发现N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，具有抗血小板聚集活性强，同时出血副作用小等优点，其药物制剂的开发对于预防和治疗血栓性心脑血管疾病具有重要的医疗价值。
药物被加工成各种类型的制剂时，绝大多数都要加入一些无药理作用的辅助物质，称为药用辅料。辅料不但赋予药物具体的用药形式，而且左右药物稳定性、药效发挥及制剂质量。
鉴于上述原因，本发明根据N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的理化性质特点，通过对原辅料的研究及处方筛选，研究制备含有N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的口服给药制剂。
发明内容
本发明涉及含有N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，更具体的说，涉及一种含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物：
式(Ⅰ)化合物的系统命名为：9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-羟基苯甲腙基)-8-氮杂嘌呤，下文中将称为“所述药剂”。
本发明旨在提供一种含有所述药剂的适用于口服给药的药物组合物。
根据所述药剂的体外抗血小板聚集实验和小鼠体内抗血小板聚集实验，所述药剂的用量约为80mg，其在制剂占比量较小,为了能够更好的成型，需要添加合适的填充剂，以填充片剂或其他制剂的重量或体积，从而便于压片。
所述药剂外观为白色粉末，本身不具有粘性，故在其药物组合物中需加入合适的粘合剂使药物粉末结合起来。
所述药剂的溶解性测试发现，其水溶性较差，对于固体口服制剂，为了使药物快速的溶出，需要加入吸水膨胀性较强的崩解剂，从而达到更好的吸收作用。
对于固体口服制剂，为了降低颗粒之间摩擦力、防止原辅料粘着于冲头表面以及降低药片与冲模孔壁之间的摩擦力，在药物组合物中还需加入合适的润滑剂。
本发明的药物组合物，由以下成分加工组成：
组成 重量百分含量
所述药剂 10％-55％
水溶性填充剂 20％-50％
水不溶性填充剂 10％-45％
崩解剂 2％-10％
粘合剂 2％-6％
润滑剂 0.5％-2％
本发明所述的水溶性填充剂包括但不限于甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种，优选亲水性更好，并且没有吸湿性的甘露醇。
本发明所述的水不溶性填充剂包括但不限于二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和正磷酸钙中的一种或多种，优选二水磷酸氢钙，并且所述水不溶性填充剂颗粒的D90小于100μm，优选小于70μm。
本发明所述的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠。
本发明所述的粘合剂包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和共聚维酮的一种或多种，优选为羟丙基纤维素。
本发明所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和硬脂酰富马酸钠的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
本发明所述药物组合物可以制备成任何可药用的口服制剂。
本发明所述药物组合物的口服制剂，优选为片剂、胶囊和丸剂，更优选为片剂。
本发明所述药物组合物中，每片制剂中所述药剂含量为60-100mg，优选为70-90mg，更优选80mg。
本发明的另一个目的在于提供本发明的药物组合物的制备方法。
本发明提供了湿法制粒压片的制备方法，包括以下步骤：
(1)取所述药剂，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；
(2)将处方量的崩解剂、水不溶性填充剂与上述药剂混合均匀；
(3)将步骤(2)所得混合物与处方量的水溶性填充剂混合均匀；
(4)将处方量的粘合剂溶于热水中，冷却后加入至步骤(3)所得的混合物中，20目-30目湿法制粒，60℃-70℃干燥，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀后压片，包衣。
本发明所述药物组合物中，所述药剂颗粒的D90为20μm-70μm，优选为25μm-45μm。
本发明能够使得有效成分9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-羟基苯甲腙基)-8-氮杂嘌呤溶出度增加，且随时间控。所述产品可压性好，脆碎度和崩解时限符合规定，产品质量均一稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的说明，但不作为本发明的限制。以下实施例中所述药剂D90为25μm-45μm，最终产品每片片剂中含所述药剂80mg。
本发明脆碎度试验，是按照中国药典2015版通则0923项片剂脆碎度检测法测定：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65者取10片，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重。若减失重量未超过1％，且未检出断裂、龟裂及粉碎片，则判为符合规定；若减失重量超过1％，但未检出断裂、龟裂及粉碎片的供试品，则应另取供试品重复检2次，3次的平均减失重量未超过1％，且未检出断裂、龟裂及粉碎片，则判为符合规定；否则判为不符合规定。
本发明溶出度试验，是按照中国药典2015版通则0931项溶出度与释放度测定法的第二法(浆法)测定：溶出介质为900ml的含有0.2％(w/v)聚山梨醇80的水溶液，介质温度为37±0.5℃，转速为50r/min，供试品数量为6片，取样时间为15min、30min和45min。
实施例1
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、正磷酸钙与所述药剂混合均匀；加入山梨醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 58.7％ 79.3％ 82.6％
实施例2
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将交联聚维酮、二水合磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用聚乙烯吡咯烷酮溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 51.8％ 71.9％ 76.5％
实施例3
组成 重量百分含量
所述药剂 33％
蔗糖 45％
二水磷酸氢钙 15％
羧甲基淀粉钠 3.5％
羟丙基纤维素 2.5％
滑石粉 1％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入蔗糖并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 50.2％ 66.5％ 69.7％
实施例4
组成 重量百分含量
所述药剂 55％
甘露醇 20％
二水磷酸氢钙 20％
羧甲基淀粉钠 2％
羟丙基纤维素 2％
硬脂酸镁 1％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：一般
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 19.6％ 36.7％ 48.3％
实施例5
组成 重量百分含量
所述药剂 10％
甘露醇 50％
二水磷酸氢钙 22％
羧甲基淀粉钠 10％
羟丙基纤维素 6％
硬脂酸镁 2％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 40.1％ 51.4％ 58.6％
实施例6
组成 重量百分含量
所述药剂 15％
甘露醇 25％
二水磷酸氢钙 45％
羧甲基淀粉钠 8％
羟丙基纤维素 5％
硬脂酸镁 2％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：一般
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
实施例7
组成 重量百分含量
所述药剂 45％
甘露醇 35％
二水磷酸氢钙 105％
羧甲基淀粉钠 7％
羟丙基纤维素 2.5％
硬脂酸镁 0.5％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：一般
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 36.8％ 45.3％ 51.2％
实施例8
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 28.6％ 65.5％ 68.2％
实施例9
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 31.9％ 70.1％ 73.6％
实施例10
组成 重量百分含量
所述药剂 30％
甘露醇 42％
二水磷酸氢钙 21％
羧甲基淀粉钠 3.2％
羟丙基纤维素 3％
硬脂酸镁 0.8％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 85.2％ 98.4％ 99.6％
实施例11
组成 重量百分含量
所述药剂 30％
甘露醇 40％
二水磷酸氢钙 20％
羧甲基淀粉钠 5％
羟丙基纤维素 4％
硬脂酸镁 1％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 84.9％ 98.7％ 99.3％
实施例12
组成 重量百分含量
所述药剂 35％
甘露醇 41％
二水磷酸氢钙 17.3％
羧甲基淀粉钠 3％
羟丙基纤维素 2.5％
硬脂酸镁 1.2％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：
时间 15min 30min 45min
溶出度 83.6％ 98.1％ 98.9％
实施例13
组成 重量百分含量
所述药剂 33％
甘露醇 45％
二水磷酸氢钙 15％
羧甲基淀粉钠 3.5％
羟丙基纤维素 2.5％
硬脂酸镁 1％
制备方法：
取所述药剂粉碎过100目筛；取所需辅料分别过80目筛；将羧甲基淀粉钠、二水磷酸氢钙与所述药剂混合均匀；加入甘露醇并混合均匀；以24目筛，用羟丙基纤维素溶于热水中冷却后的溶液湿法制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，包衣。
实验结果：
可压性：好
脆碎度：无碎裂或顶裂，样品失重<1％
平均溶出度：

Claims (10)

1.包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，制剂的药物组合物组成如下：
2.按照权利要求1所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，水溶性填充剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种。
3.按照权利要求1所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，水不溶性填充剂选自二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和正磷酸钙中的一种或多种，并且所述水不溶性填充剂颗粒的D90小于100μm。
4.按照权利要求3所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，D90小于70μm。
5.按照权利要求1所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种。
6.按照权利要求1所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和共聚维酮的一种或多种。
7.按照权利要求1所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和硬脂酰富马酸钠的一种或多种。
8.权利要求1-7任一项所述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，医药制剂为可药用的口服制剂。
9.权利要求8述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂，其特征在于，口服制剂，选自片剂、胶囊和丸剂。
10.制备权利要求8述的包含N6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的适用于口服给药的医药制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取所述药剂，粉碎，过筛；取辅料分别过筛；
(2)将处方量的崩解剂、水不溶性填充剂与上述药剂混合均匀；
(3)将步骤(2)所得混合物与处方量的水溶性填充剂混合均匀；
(4)将处方量的粘合剂溶于热水中，冷却后加入至步骤(3)所得的混合物中，20目-30目湿法制粒，60℃-70℃干燥，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀后压片，包衣；
所述药剂颗粒的D90为20μm-70μm，优选为25μm-45μm。
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