CN105395504A - 一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪25-55份,骨架材料35-55份,稀释剂5-10份,粘合剂3-5份,润滑剂2-5份。其制备方法包括以下步骤:将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂、润滑剂和粘合剂混匀后全粉末直接压片或将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂和粘合剂混合制成颗粒后再与润滑剂混匀压片即得。本发明克服了现有技术中因盐酸氟桂利嗪相对半衰期短,需多次给药的缺陷,可避免为了维持有效量的血药浓度达到治疗效果、给药初期的初始过量引起较多的副作用;也避免了剂量不足又无助于减轻患者痛苦、无法达到治疗效果的问题。
Description
技术领域
本发明属于药物缓释制剂技术领域,具体涉及盐酸氟桂利嗪骨架缓释片及其制备方法。
背景技术
盐酸氟桂利嗪(flunarizinehydrochloride,FNZ)作为二苯基哌嗪类衍生物,是一种选择性Ca2+拮抗剂,为白色或类白色结晶或结晶性粉末;无臭,无味。在甲醇或乙醇中略溶,在氯仿中微溶,在水中极微溶解,在苯中几乎不溶。其化学名称为:(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐。盐酸氟桂利嗪选择性抑制Ca2+进入脑动脉血管平滑肌细胞,增加血流量,改善脑部氧供应,防止因缺血等原因导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害,可以治疗脑动脉缺血性疾病,如脑动脉硬化,脑血栓形成和脑血管痉挛,而且还能缓解血管痉挛,对血管收缩物质引起的持续性血管痉挛有持久的抑制作用,尤其对基地动脉和颈内动脉最为明显。临床上主要用于脑血供不足、椎动脉缺血、脑血栓、耳鸣、脑晕、偏头痛和癫痫等病症。
口服并经胃肠道吸收是盐酸氟桂利嗪首选给药途径,目前已有普通片剂、胶囊剂、滴丸剂和口服液等口服剂型。这些制剂均存在导致胃部烧灼,胃纳亢进,皮疹,口干等不良症状。另外,口服液无法准确分割剂量、携带不方便且不稳定,同时盐酸氟桂利嗪又属于水难溶性药物(1g药品在100~1000mL水中溶解)。胶囊剂的剂量准确,但无法分割,而且同样存在吞咽的问题,对一些儿童、老年人和有吞咽困难的病人,服用胶囊比较困难甚至危险(可能误吸入气管)。市售盐酸氟桂利嗪片的使用说明指出,口服盐酸氟桂利嗪后,在2~4小时达血浆峰值,T1/2为2.4~5.5小时,体内主要分布于肝、肺、胰、并在骨髓和脂肪中积蓄。连服5~6周达稳态血浓度,90%与血浆蛋白结合,可通过血脑屏障,并可随乳汁分泌。绝大部分经肝脏代谢,并由消化道排泄。经胆汁进入肠道,经粪便排泄。在治疗包括椎基地底动脉供血不全在内的中枢性眩晕及外周性眩晕、间歇性跛行等病症时选用氟桂利嗪每日需服用10~20mg,2~8周为1疗程;在治疗特发性耳鸣、偏头痛预防、脑动脉硬化和脑梗塞恢复等病症时选用氟桂利嗪每日需服用氟桂利嗪5~10mg,每日两次,10天为一个疗程。市售盐酸氟桂利嗪滴丸的使用说明指出在治疗包括椎基底动脉供血不全在内的中枢性眩晕及外周性眩晕、间歇性跛行等病症时选用氟桂利嗪每日需服用氟桂利嗪8~16丸,2~8周为1疗程;在治疗特发性耳鸣者、偏头痛预防、脑动脉硬化和脑梗塞恢复等病症时选用氟桂利嗪每日需服用氟桂利嗪每次4~8丸,每日2次,10天为一个疗程。从上述说明可以看出,治疗脑血管疾病一般疗程时间均较长,需长期服药。
而且,盐酸氟桂利嗪的现有剂型半衰期短,口服后体内的有效血药浓度维持时间很短,患者每次服药剂量大,药物溶出后以高浓度与胃肠粘膜接触,易产生刺激性,产生胃部不适、恶心和呕吐等不良反应,因而顺应性较差;另外,晚上服药后到早上时间间隔长,清晨时血药浓度很低,出现“峰谷”现象,药效不能平稳的发挥,毒副作用也大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,同时提供其相应的制备方法是本发明的另一个发明目的。
基于上述目的,本发明采取如下技术方案:一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪25-55份,骨架材料35-55份,稀释剂5-10份,粘合剂3-5份,润滑剂2-5份。
所述骨架材料为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀型骨架材料和不溶型骨架材料中的一种或两种以上的混合;所述亲水型凝胶骨架材料为羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和卡波姆中的一种或两种以上的混合;所述溶蚀型骨架材料为巴西棕榈酸、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯或甘油三酯中的一种或两种以上的混合;所述不溶型骨架材料为聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素中的一种或两种以上的混合。
所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或两种以上的混合。
所述粘合剂为水或/和乙醇,或羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或两种以上的混合。
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类和十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合。
一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片的制备方法,包括以下步骤:将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂、润滑剂和粘合剂混匀后全粉末直接压片或将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂和粘合剂混合制成颗粒后再与润滑剂混匀压片即得。
制成颗粒的方法为干法、湿法、熔化或熔融制粒。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)克服了现有技术中因盐酸氟桂利嗪相对半衰期短、需多次给药的缺陷,避免为了维持有效量的血药浓度达到治疗效果、给药初期的初始过量引起较多的副作用;也避免了剂量不足又无助于减轻患者痛苦、无法达到治疗效果的问题;
(2)本发明克服了市面上现有其它药物缓释片质量不稳定,释药速率变化大,不能真正起到缓释效果的缺点;本发明的缓释片剂型可更好地保持患者体内稳态有效血药浓度;
(3)本发明制成的缓释片剂型,与普通片相比,药效得到了更充分的发挥,提高了生物利用度,且性质稳定;
(4)每日单剂量给药可达到多剂量给药的效果,减少服用中的副作用,提高用药安全性,为患者增加一种可供选择的药物;
(5)可减少服药次数,提高患者的依从性;
(6)本发明制成的缓释片剂型,对辅料进行精选,各药物组分比例是通过反复试验筛选得到,口感好,患者更容易吞服,治疗效果好,且制备工艺简单,便于生产,有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1~3的片剂以及市售盐酸氟桂利嗪普通片剂的释放曲线图;
图2是实施例3的片剂及市售盐酸氟桂利嗪普通片剂的犬血中浓度的图。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明,不以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为亲水凝胶骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪35份、骨架材料(羟丙基甲基纤维素)45份、稀释剂(乳糖)10份、粘合剂(95%乙醇)5份、润滑剂5份(硬脂酸镁2份、滑石粉3份)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎并过120目筛,与羟丙基甲基纤维素和乳糖混合均匀后,加入体积分数为95%的乙醇溶液润湿后制粒,45~55℃干燥,过24目筛整粒,再加入硬脂酸镁和滑石粉,混合均匀后直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例2
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为不溶蚀性骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪35份、骨架材料(乙基纤维素)45份、稀释剂(乳糖)10份、粘合剂(聚维酮)5份、润滑剂5份(硬脂酸镁2份、滑石粉3份)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎并过120目筛,与乳糖、乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例3
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为混合型骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪40份、骨架材料45份(羟丙基甲基纤维素35份、单硬脂酸甘油酯10份)、稀释剂(乳糖)5份、粘合剂(羟丙甲纤维素)5份、润滑剂5份(硬脂酸镁2份、滑石粉3份)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎,过120目筛,与乳糖、羟丙基甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例4
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为混合型骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪40份、骨架材料45份(羟乙基纤维素15份、甲基纤维素10份、羧甲基纤维素钠10份、硬脂酸5份、氢化蓖麻油5份)、稀释剂5份(微晶纤维素2份、淀粉3份)、粘合剂5份(羟丙甲纤维素3份、聚维酮2份)、润滑剂5份(微粉硅胶2份、聚乙二醇3份)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎,过120目筛,与羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、氢化蓖麻油、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、微粉硅胶、聚乙二醇混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例5
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为混合型骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪30份、骨架材料55份(聚乙烯15份、聚氯乙烯15份、壳聚糖15份、巴西棕榈酸5份、硬脂醇5份)、稀释剂5份(微晶纤维素2份、淀粉3份)5份、粘合剂5份(羟丙甲纤维素3份、聚维酮2份)、润滑剂5份(微粉硅胶2份、聚乙二醇3份)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎,过120目筛,与聚乙烯、聚氯乙烯、壳聚糖、巴西棕榈酸、硬脂醇、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮、微粉硅胶、聚乙二醇混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例6
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为混合型骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪55份、骨架材料35份(半乳糖甘露醇聚糖5份、海藻酸钠15份、卡波姆15份)、稀释剂(蔗糖2份、甘露醇3份)5份、粘合剂(甲基纤维素2份、乙基纤维素1份)3份、润滑剂2份(十二烷基硫酸钠)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎,过120目筛,与半乳糖甘露醇聚糖、海藻酸钠、卡波姆、蔗糖、甘露醇、甲基纤维素、乙基纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
实施例7
本实施例中的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片为混合型骨架缓释片,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪25份、骨架材料55份(聚乙二醇单硬脂酸酯30份、甘油三酯25份)、稀释剂10份(蔗糖2份、甘露醇3份)、粘合剂(甲基纤维素3份、乙基纤维素2份)5份、润滑剂5份(十二烷基硫酸钠)。
其制备方法为:将盐酸氟桂利嗪粉碎,过120目筛,与聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯、蔗糖、甘露醇、甲基纤维素、乙基纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀,全粉末直接压片,即得盐酸氟桂利嗪骨架缓释片。
缓释片处方筛选
本发明骨架缓释片是根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理、对药物原料加工处理和对骨架材料选用及组合,经过剂型的工艺过程而成型。
将所得片剂进行体外释放度试验,测定1、2、4、6、8h累计释放度。为使盐酸氟桂利嗪缓释片能够平稳的释放,根据《中国药典》缓释制剂指导原则及本品缓释要求,设定盐酸氟桂利嗪缓释片释放曲线各时间点释放度分别为1h25%,2h40%,4h65%,6h80%,8h100%,处方筛选过程中,按各处方制成盐酸氟桂利嗪缓释片后,测定盐酸氟桂利嗪缓释片在各时间点的累积释放度,以设定释放曲线计算f2因子,考察筛选处方释放曲线与设定释放曲线相似度。具体处方筛选过程如下:
以骨架材料羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、巴西棕榈酸、硬脂醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乳糖及粘合剂95%乙醇三因素为考察因素,以相似因子f2为考察指标,按L9(34)组合试验,比较筛选最佳缓释骨架材料,正交试验结果及方差分析见表1-3。
表1正交设计因素水平表
。
表2正交试验结果表
。
表3方差分析结果表
。
注:﹡P<0.50
直观分析可知,最佳处方为由A3B2C3组成,各因素主次顺序为A、B、C;方差分析表明A因素具有显著性影响,以最佳处方A3B2C3组合试制样品3批,每批取6片,进行体外释放度试验(如果50≤f2≤100,则表示两制剂的释放度相似),结果可见,以最佳处方组合验证3批,平均f2为77.90,相对标准偏差RSD为1.58%,表明按所筛选的骨架材料制备的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片释放度基本稳定。
效果对比实验
1、释放度实验
分别对实施例1-3制得的片剂以及市售盐酸氟桂利嗪的普通片剂(购自广东某制药公司)进行释放度实验,研究其体外释放情况,结果如图1和表4所示。
释放度具体实验方法以中国药典2005年版二部附录XC第一法装置,照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定,先以稀盐酸(9-1000)900mL为溶剂,转速10转,在1和2小时取样,然后换为pH6.8的缓冲盐900mL为溶剂,同法操作,在1和2小时取样,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA),在363nm波长处测定吸收度,计算样品的释放度,结果如下:
表4实施例1-3制得的片剂的释放度结果
。
由图1和表4可知,与市售盐酸氟桂利嗪的普通片剂相比,实施例1-3的片剂都显示出缓释性,表明本发明制备的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片均能够达到缓释的目的。
2、抑制血中浓度实验
方法:将实施例3的片剂以及市售盐酸氟桂利嗪的普通片剂(来源同上)各一片对犬口服给药,测定盐酸氟桂利嗪在犬血中的浓度变化,其结果如图2所示。
由图2可知,与市售盐酸氟桂利嗪的普通片剂相比,实施例3的片剂具有抑制血中浓度急剧上升且维持血中浓度的倾向,表明本发明制备的盐酸氟桂利嗪骨架缓释片能够起到维持血药浓度平稳的目的。
Claims (7)
1.一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,其特征在于,该缓释片由以下重量份的组分制成:盐酸氟桂利嗪25-55份,骨架材料35-55份,稀释剂5-10份,粘合剂3-5份,润滑剂2-5份。
2.如权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,其特征在于,所述骨架材料为亲水型凝胶骨架材料、溶蚀型骨架材料和不溶型骨架材料中的一种或两种以上的混合;所述亲水型凝胶骨架材料为羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素和卡波姆中的一种或两种以上的混合;所述溶蚀型骨架材料为巴西棕榈酸、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯或甘油三酯中的一种或两种以上的混合;所述不溶型骨架材料为聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素中的一种或两种以上的混合。
3.如权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,其特征在于,所述稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖和甘露醇中的一种或两种以上的混合。
4.如权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,其特征在于,所述粘合剂为水或/和乙醇,或羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或两种以上的混合。
5.如权利要求1所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类和十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合。
6.如权利要求1-5任一所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂、润滑剂和粘合剂混匀后全粉末直接压片或将盐酸氟桂利嗪、骨架材料、稀释剂和粘合剂混合制成颗粒后再与润滑剂混匀压片即得。
7.如权利要求6所述的一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片的制备方法,其特征在于,制成颗粒的方法为干法、湿法、熔化或熔融制粒。
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