JP2022530444A - Ｔｌｒ７アゴニストを含む固体医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
ＴＬＲ７アゴニスト（２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）を含む固体医薬組成物、その製造方法及びその医療用途であって、当該固体医薬組成物は優れた安定性及び溶出特性を有する。
Description
［関連出願の相互参照］
本願は２０１９年４月２３日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０３２６８９９．９号の優先権を主張し、当該出願の全ての内容が援用されて本明細書に組み込まれる。
本願は２０１９年４月２３日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０３２６８９９．９号の優先権を主張し、当該出願の全ての内容が援用されて本明細書に組み込まれる。
［技術分野］
本願は医薬品化学の分野に属し、具体的には、ＴＬＲ７アゴニスト（２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）を含む固体医薬組成物、その製造方法及びその医療用途に関する。
本願は医薬品化学の分野に属し、具体的には、ＴＬＲ７アゴニスト（２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）を含む固体医薬組成物、その製造方法及びその医療用途に関する。
トル（Ｔｏｌｌ）様受容体は様々な免疫細胞において発現される。トル様受容体は、微生物病原体によって発現される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、壊死細胞によって放出される損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）などの高度に保存された構造モチーフを認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰがトル様受容体を刺激してシグナルカスケードを引き起こすことでＡＰ－１、ＮＦ－κＢ、インターフェロン調節因子（インパルス応答関数）などの転写因子が活性化される。これはインターフェロン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクターサイトカインの産生などの様々な細胞応答を引き起こすことで、免疫応答を行わせる。これまでに、哺乳類ですでに１３種のトル様受容体が発見されている。トル様受容体１、２、４、５及び６は主に細胞の表面に発現され、トル様受容体３、７、８及び９はエンドソームに発現される。トル様受容体によって、認識される病原体由来のリガンドが異なる。トル様受容体７（ＴＬＲ７）は主に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現され、リガンドによって認識されることでインターフェロンα（ＩＦＮ－α）の分泌を誘導する。トル様受容体７（ＴＬＲ７）とトル様受容体８（ＴＬＲ８）は相同性が高いため、多くの場合にＴＬＲ７リガンドがＴＬＲ８リガンドでもある。ＴＬＲ８刺激誘導で産生されるのは主に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）、ケモカインなどのサイトカインである。インターフェロンαは慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の主な治療薬物の１つであり、ＴＮＦ－αは炎症性サイトカインで、過剰な分泌で深刻な副作用が起きる恐れがある。
ＷＯ２０１６／０２３５１１にはＴＬＲ７アゴニストとして用いる化合物がいくつか開示されている。それにも関わらず、本分野では適切なＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む医薬組成物の開発がなおも必要である。
ＷＯ２０１６／０２３５１１にはＴＬＲ７アゴニストとして用いる化合物がいくつか開示されている。それにも関わらず、本分野では適切なＴＬＲ７アゴニスト化合物を含む医薬組成物の開発がなおも必要である。
本願の一態様は、
なる式Ｉ化合物と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤とを含む固体医薬組成物に関する。
一実施形態において、希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくは微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物であり、より好ましくは微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物である。
一実施形態において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分加水分解デンプン、アルファ化デンプン、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物であり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
一実施形態において、崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはクロスポビドン、ドデシル硫酸ナトリウムもしくはドデシル硫酸マグネシウム又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はそれらの混合物であり、より好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウムである。
一実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素（コロイド状シリカともいう）、タルク、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物であり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物である。
本願のもう１つの態様は、本願の固体医薬組成物の製造方法に関し、当該製造方法は直接打錠法を含む。
本願のさらにもう１つの態様は、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防する薬物の製造のための本願の固体医薬組成物の用途に関する。一実施形態において、ＴＬＲ７に関連
する疾患はウイルス感染症から選ばれる。好ましい実施形態において、前記ウイルス感染症はＢ型肝炎又はＣ型肝炎から選ばれる。
する疾患はウイルス感染症から選ばれる。好ましい実施形態において、前記ウイルス感染症はＢ型肝炎又はＣ型肝炎から選ばれる。
［定義及びその説明］
特に説明がある場合を除き、本明細書で使用される用語及び表現は下記の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、当業者にとって通常の意味で解釈される。本明細書で製品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を意味する。
特に説明がある場合を除き、本明細書で使用される用語及び表現は下記の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、当業者にとって通常の意味で解釈される。本明細書で製品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を意味する。
特に定義され又は一般的な用途と違う場合を除き、本明細書に記載の比率（パーセンテージを含む）又は部数はいずれも質量基準で、例えば、ｗｔ％又は質量％などである。
表現「…を含む」又はこれと意味が同じで類する表現「…を含有する」、「…を有する」などは開放的な表現で、明記していない要素、ステップ（工程）又は成分を除くものではない。表現「…によって構成される」とは明記していない要素、ステップ又は成分を全て除くものである。表現「実質的に…によって構成される」とは指定した要素、ステップ又は成分に範囲が限定され、しかも所望により、保護を求める主題の基本的な特徴及び新規な特徴に実質的に影響を与えない要素、ステップ又は成分が加えられてもよいことである。なお、表現「…を含む」は「実質的に…によって構成される」及び「…によって構成される」を含む。
用語「所望」又は「所望により」とはそれに続いて記載された事象又は状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、当該事象又は状況が生じること、当該事象又は状況が生じないことを含む。
本願において、「１種（１つ）又は複数種（複数）」又は「少なくとも１種（１つ）」とは１種（１つ）、２種（２つ）、３種（３つ）、４種（４つ）、５種（５つ）、６種（６つ）、７種（７つ）、８種（８つ）、９種（９つ）又はそれ以上の種（数量）を意味する。これと同様に、２種（２つ）又はそれ以上の種（数量）は２種（２つ）、３種（３つ）、４種（４つ）、５種（５つ）、６種（６つ）、７種（７つ）、８種（８つ）、９種（９つ）又はそれ以上の種（数量）を意味する。
本願において、式Ｉ化合物はその遊離塩基の形態、薬学的に許容されるその塩の形態を含む。前記「薬学的に許容される塩」とはトリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩を含み、ただしそれらに限定されない。
本願において、前記医薬組成物における式Ｉ化合物の含有量はその遊離塩基（ｆｒｅｅ
ｂａｓｅ）として計算する。
ｂａｓｅ）として計算する。
本願に記載の特定の成分（活性物質、賦形剤を含む）の量「ｗｔ％」とは、固体医薬組成物の総質量（式Ｉ化合物の質量はその遊離塩基として計算する）に占める当該成分の質量のパーセンテージである。前記固体医薬組成物の総質量にはコーティング剤の質量を含まない。
本願に記載の固体医薬組成物の製造方法は本分野で周知される方法としてもよい。製造方法は具体的に粉砕、混合、篩い分け、造粒、充填、打錠などのステップを含み、実際の状況に応じてステップを設定し、当該ステップを実施するための方法又は装置を選択する。例えば、粉砕ステップは乳鉢、ボールミル、ローラープレス、インパクトミル、ハンマーミル及び／又はジェットミルを用いて行い、混合ステップは攪拌混合、研磨混合及び／又は篩い分け混合として行い、篩い分けステップはふるい振盪機を用いる。あるいは、崔
福徳らによる「薬剤学」（第６版又は第７版、人民衛生出版社）を参照してもよい。
福徳らによる「薬剤学」（第６版又は第７版、人民衛生出版社）を参照してもよい。
本願の固体医薬組成物の製造プロセスに記載の「混合物を作製する」というのは、１つ又は複数のステップによって実現できる。例示的に、例えば、「式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤で混合物を作製する」とは、全ての成分をワンステップで混合してもよいし、又は一部の成分を混合してから、残りの成分と混合するように、複数のステップで混合してもよい。
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は医薬組成物を投与することであり、（ｉ）疾患又は病的状態を抑制し、即ちその進行を抑えること、（ｉｉ）疾患又は病的状態を緩和し、即ち当該疾患又は病的状態を軽減させることを含む。
用語「予防」とは本願に記載の化合物又は医薬組成物を投与して疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状の発生を予防することであり、哺乳類における疾患又は病的状態の出現を予防すること、とりわけ当該病的状態になりやすい哺乳類が当該病的状態と診断されていない時の予防を含む。
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、病状もしくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病状もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を軽減、改善もしくは解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状もしくは障害の１種もしくは複数種の症状の発生を予防もしくは遅延させるための、本願化合物の用量である。「治療有効量」に係る本願化合物の量は当該化合物自体、病的状態とその重症度、投与形態及び治療を受ける哺乳類の年齢によって異なるが、当業者がその知識及び本開示の内容に基づいて決定してもよい。
用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題、合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「又はそれらの混合物」とは「又は２種以上の混合物」を意味する。例えば、「前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン又はそれらの混合物から選ばれる」とは、「前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリンのうちの１種又は２種以上の混合物から選ばれる」。
本願で使用する賦形剤は本分野で一般的に使用するものであってもよい。例えば、使用可能な微結晶セルロースはＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５を含み、ただしそれらに限定されない。例えば、使用可能なアルファ化デンプンはスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００、スプレス（Ｓｐｒｅｓｓ） Ｂ８２０、ユニピュア（Ｕｎｉｐｕｒｅ） ＷＧ２２０を含み、ただしそれらに限定されない。例えば、使用可能なカルボキシメチルデンプンナトリウムはＡ型、Ｂ型を含み、ただしそれらに限定されない。例えば、使用可能なヒドロキシプロピルメチルセルロースはＥ３、Ｅ５、Ｅ６を含み、ただしそれらに限定されない。例えば、使用可能なコロイダル二酸化ケイ素（コロイド状シリカともいう）はＰｈａｒｍａ（ファーマ） ２００、ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、ＡＥＲＯＳＩＬ ３００を含み、ただしそれらに限定されない。当業者はニーズに応じて具体的に選択してもよいし、レイモンド・シー・ロウ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ）らによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第６版、羅明生らによる「薬剤輔料大全」第２版などの文献を参照して選択してもよい。
用語「かさ密度」とは、標準的な容器に粉体を目一杯充填して測定した密度で、つまり余裕をもって粉末を充填した時の単位体積当たりの質量であり、質量／体積で算出し、ｇ／ｍＬで表示する。本分野で一般的に用いる方法又は装置、例えば、粉体流動性試験器ＢＥＰ２で測定することができる。
用語「タップ密度」とは、タッピング後に測定した単位容積当たりの粉体の質量であり、質量／体積で算出し、ｇ／ｍＬで表示する。本分野で一般的に用いる方法又は装置で、例えば、タップ密度試験器ＳＯＴＡＸ ＴＤ１で測定することができる。
「ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）」とは、タップ密度／かさ密度で算出する。
用語「粒子サイズ分布」とは、粉体における異なる粒径の粒子の粒子総量に占めるパーセンテージである（質量で計算する）。粒子サイズ分布に関するパラメータは、本分野で一般的に用いる方法、例えば、機械的な篩い分け法、又は装置、例えば、ふるい振盪機ＡＳ２００で測定することができる。
［本願の医薬組成物］
本願は、
なる式Ｉ化合物と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤とを含む固体医薬組成物を提供する。
本願は、
式Ｉ化合物（２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）はＴＬＲ７アゴニストで、ウイルス感染を治療又は予防するために用いる。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物の剤形は粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル、丸剤、ペレット、分散体又は吸入可能な粉末剤から選ばれ、好ましくは錠剤である。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は直接打錠法で製造される。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物の製造プロセスで、式Ｉ化合物と希釈剤とを含む混合物に対して研磨操作を行わない。いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物の製造プロセスで、式Ｉ化合物と希釈剤として微結晶セルロース又はアルファ化デンプンとを含む混合物に対して研磨操作を行わない。いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物の製造プロセスで、式Ｉ化合物と希釈剤としてアルファ化デンプンとを含む混合物に対して研磨操作を行わない。このように研磨操作を行うことで、本願の固体医薬組成物は優れた均一性、安定性及び溶出特性を有する。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は単位用量医薬組成物である。一実施形態において、単位用量の組成物当たり式Ｉ化合物の質量は０．０１ｍｇ～１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、単位用量の組成物当たり式Ｉ化合物の質量は０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、０．１０ｍｇ、０．２０ｍｇ、０．３０ｍｇ、０．４０ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．６０ｍｇ、０．７０ｍｇ、０．８０ｍｇ、０．９０ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、７．０ｍｇ、８．０ｍｇ、９．０ｍｇ、又は１０．０ｍｇ、あるいは任意の前記値を端点とする範囲である。いくつかの実施形態において、単位用量の組成物当たり式Ｉ化合物の質量は０．０２～８．０ｍｇ、０．０３～６．０ｍｇ、０．０４～４．０ｍｇ、又は０．０５～２．０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物における式Ｉ化合物の量は０．０１～１０ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、式Ｉ化合物の量は０．０１ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、０．０３ｗｔ％、０．０４ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０６ｗｔ％、０．０７ｗｔ％、０．０８ｗｔ％、０．０９ｗｔ％、０．１０ｗｔ％、０．１５ｗｔ％、０．２０ｗｔ％、０．２３５ｗｔ％、０．２５ｗｔ％、０．３０ｗｔ％、０．３５ｗｔ％、０．４０ｗｔ％、０．４５ｗｔ％、０．５０ｗｔ％、０．５５ｗｔ％、０．５９ｗｔ％、０．６０ｗｔ％、０．６５ｗｔ％、０．７０ｗｔ％、０．７５ｗｔ％、０．８０ｗｔ％、０．８５ｗｔ％、０．９０ｗｔ％、０．９５ｗｔ％、１．００ｗｔ％、１．２０ｗｔ％、１．４０ｗｔ％、１．６０ｗｔ％、１．８０ｗｔ％、２．００ｗｔ％、２．００ｗｔ％、２．２０ｗｔ％、２．３５ｗｔ％、２．４０ｗｔ％、２．６０ｗｔ％、２．８０ｗｔ％、３．００ｗｔ％、３．５０ｗｔ％、４．００ｗｔ％、４．５０ｗｔ％、５．００ｗｔ％、６．００ｗｔ％、７．００ｗｔ％、８．００ｗｔ％、９．００ｗｔ％、又は１０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物の量は０．０２～８．０ｗｔ％、０．０３～６．０ｗｔ％、０．０４～４．０ｗｔ％、０．０５～３．０ｗｔ％、０．０５～２．６ｗｔ％、０．０６～３．０ｗｔ％、０．０６～２．６ｗｔ％、又は０．０６～２．４ｗｔ％から選ばれることが好ましい。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物の量は０．０６～２．４ｗｔ％から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤は微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は５０ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は５５ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は６０ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は６５ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は７０ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は７５ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８０ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８５ｗｔ％以上から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は５０ｗｔ％、５５ｗｔ％、６０ｗｔ％、６５ｗｔ％、７０ｗｔ％、７５ｗｔ％、８０ｗｔ％、８１ｗｔ％、８２ｗｔ％、８３ｗｔ％、８４ｗｔ％、８５ｗｔ％、８６ｗｔ％、８７ｗｔ％、８８ｗｔ％、８９ｗｔ％、９０ｗｔ％、９１ｗｔ％、９２ｗｔ％、９３ｗｔ％、９４ｗｔ％、９５ｗｔ％、９６ｗｔ％、９７ｗｔ％、又は９８ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範
囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８０～９８ｗｔ％、８１～９８ｗｔ％、８２～９８ｗｔ％、８３～９７ｗｔ％、８４～９７ｗｔ％、８５～９７ｗｔ％、８６～９６ｗｔ％、８７～９６ｗｔ％、又は８８～９６ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８８～９６ｗｔ％から選ばれる。
囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８０～９８ｗｔ％、８１～９８ｗｔ％、８２～９８ｗｔ％、８３～９７ｗｔ％、８４～９７ｗｔ％、８５～９７ｗｔ％、８６～９６ｗｔ％、８７～９６ｗｔ％、又は８８～９６ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記希釈剤の量は８８～９６ｗｔ％から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記希釈剤は微結晶セルロースを含み、前記微結晶セルロースの量は３０～９０ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースの量は３０ｗｔ％、３５ｗｔ％、４０ｗｔ％、４２ｗｔ％、４４ｗｔ％、４６ｗｔ％、４８ｗｔ％、５０ｗｔ％、５２ｗｔ％、５４ｗｔ％、５６ｗｔ％、５８ｗｔ％、６０ｗｔ％、６２ｗｔ％、６４ｗｔ％、６６ｗｔ％、６８ｗｔ％、７０ｗｔ％、７１ｗｔ％、７２ｗｔ％、７３ｗｔ％、７４ｗｔ％、７６ｗｔ％、７８ｗｔ％、８０ｗｔ％、８５ｗｔ％又は９０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記微結晶セルロースの量は４０～９０ｗｔ％、４６～９０ｗｔ％、５０～８５ｗｔ％、５６～８５ｗｔ％、６０～８０ｗｔ％、６２～７８ｗｔ％、６４～７６ｗｔ％、又は６６～７４ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記微結晶セルロースの量は６６～７４ｗｔ％から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記希釈剤はアルファ化デンプンを含み、前記アルファ化デンプンの量は５～３５ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、アルファ化デンプンの量は５ｗｔ％、８ｗｔ％、１０ｗｔ％、１１ｗｔ％、１２ｗｔ％、１３ｗｔ％、１４ｗｔ％、１５ｗｔ％、１６ｗｔ％、１７ｗｔ％、１８ｗｔ％、１９ｗｔ％、２０ｗｔ％、２１ｗｔ％、２２ｗｔ％、２３ｗｔ％、２４ｗｔ％、２５ｗｔ％、２６ｗｔ％、２７ｗｔ％、２８ｗｔ％、２９ｗｔ％、３０ｗｔ％、３２ｗｔ％、又は３５ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記アルファ化デンプンの量は８～３２ｗｔ％、１０～３０ｗｔ％、１１～２９ｗｔ％、１２～２８ｗｔ％、１３～２７ｗｔ％、１４～２６ｗｔ％、１５～２５ｗｔ％、１６～２４ｗｔ％、１７～２３ｗｔ％、又は１８～２３ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記アルファ化デンプンの量は１８～２３ｗｔ％から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記希釈剤は微結晶セルロースとアルファ化デンプンである。前記微結晶セルロースとアルファ化デンプンの総量は上記の希釈剤の量であり、例えば、５０ｗｔ％以上、他の範囲又は特定の数値である。前記微結晶セルロース、アルファ化デンプンのそれぞれの量は上記のとおりで、例えば、３０～９０ｗｔ％の微結晶セルロース、５～３５ｗｔ％のアルファ化デンプン、又は他の範囲もしくは特定の数値である。
いくつかの実施形態において、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、乾燥デンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸マグネシウム、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウムである。
いくつかの実施形態において、前記崩壊剤の量は１．０～７．０ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、崩壊剤の量は１．０ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．８ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．８ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．２ｗｔ％、３．４ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．８ｗｔ％、４．０ｗｔ％、４．２ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．８ｗｔ％、
５．０ｗｔ％、５．２ｗｔ％、５．４ｗｔ％、５．６ｗｔ％、５．８ｗｔ％、６．０ｗｔ％、６．２ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．８ｗｔ％、又は７．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤の量は１．２～６．８ｗｔ％、１．４～６．６ｗｔ％、１．６～６．４ｗｔ％、１．８～６．２ｗｔ％、２．０～６．０ｗｔ％、２．２～５．８ｗｔ％、２．４～５．６ｗｔ％、２．６～５．４ｗｔ％、２．８～５．２ｗｔ％、３．０～５．０ｗｔ％、３．２～４．８ｗｔ％、３．４～４．６ｗｔ％、３．６～４．４ｗｔ％、又は３．８～４．２ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤の量は３．８～４．２ｗｔ％である。
５．０ｗｔ％、５．２ｗｔ％、５．４ｗｔ％、５．６ｗｔ％、５．８ｗｔ％、６．０ｗｔ％、６．２ｗｔ％、６．４ｗｔ％、６．６ｗｔ％、６．８ｗｔ％、又は７．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤の量は１．２～６．８ｗｔ％、１．４～６．６ｗｔ％、１．６～６．４ｗｔ％、１．８～６．２ｗｔ％、２．０～６．０ｗｔ％、２．２～５．８ｗｔ％、２．４～５．６ｗｔ％、２．６～５．４ｗｔ％、２．８～５．２ｗｔ％、３．０～５．０ｗｔ％、３．２～４．８ｗｔ％、３．４～４．６ｗｔ％、３．６～４．４ｗｔ％、又は３．８～４．２ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記崩壊剤の量は３．８～４．２ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、部分加水分解デンプン、アルファ化デンプン、グルコース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態において、前記結合剤の量は０．１～５ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、結合剤の量は０．１ｗｔ％、０．２ｗｔ％、０．３ｗｔ％、０．４ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．６ｗｔ％、０．７ｗｔ％、０．８ｗｔ％、０．９ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．１ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．３ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．５ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．７ｗｔ％、２．８ｗｔ％、２．９ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．２ｗｔ％、３．４ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．８ｗｔ％、４．０ｗｔ％、４．２ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．８ｗｔ％、又は５．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記結合剤の量は０．１～３．０ｗｔ％、０．１～２．８ｗｔ％、０．１～２．６ｗｔ％、０．１～２．４ｗｔ％、０．１～２．２ｗｔ％、０．１～２．０ｗｔ％、０．２～３．０ｗｔ％、０．２～２．８ｗｔ％、０．２～２．６ｗｔ％、０．２～２．４ｗｔ％、０．２～２．２ｗｔ％、０．２～２．０ｗｔ％、０．２～１．９ｗｔ％、０．３～１．８ｗｔ％、０．４～１．７ｗｔ％、０．５～１．６ｗｔ％、０．６～１．５ｗｔ％、０．７～１．４ｗｔ％、又は０．８～１．２ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記結合剤の量は０．８～１．２ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タルク、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記潤滑剤の量は０．１～５ｗｔ％から選ばれる。いく
つかの実施形態において、潤滑剤の量は０．１ｗｔ％、０．２ｗｔ％、０．３ｗｔ％、０．４ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．６ｗｔ％、０．７ｗｔ％、０．８ｗｔ％、０．９ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．１ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．３ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．５ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．７ｗｔ％、２．８ｗｔ％、２．９ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．２ｗｔ％、３．４ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．８ｗｔ％、４．０ｗｔ％、４．２ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．８ｗｔ％、又は５．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤の量は０．１～３．０ｗｔ％、０．１～２．８ｗｔ％、０．１～２．６ｗｔ％、０．１～２．４ｗｔ％、０．１～２．２ｗｔ％、０．１～２．０ｗｔ％、０．２～３．０ｗｔ％、０．２～２．８ｗｔ％、０．２～２．６ｗｔ％、０．２～２．４ｗｔ％、０．２～２．２ｗｔ％、０．２～２．０ｗｔ％、０．２～１．９ｗｔ％、０．３～１．８ｗｔ％、０．４～１．７ｗｔ％、０．５～１．６ｗｔ％、０．６～１．５ｗｔ％、０．７～１．４ｗｔ％、０．８～１．２ｗｔ％、又は０．９～１．１ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤の量は０．８～１．２ｗｔ％である。
つかの実施形態において、潤滑剤の量は０．１ｗｔ％、０．２ｗｔ％、０．３ｗｔ％、０．４ｗｔ％、０．５ｗｔ％、０．６ｗｔ％、０．７ｗｔ％、０．８ｗｔ％、０．９ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．１ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．３ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．５ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．７ｗｔ％、２．８ｗｔ％、２．９ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．２ｗｔ％、３．４ｗｔ％、３．６ｗｔ％、３．８ｗｔ％、４．０ｗｔ％、４．２ｗｔ％、４．４ｗｔ％、４．６ｗｔ％、４．８ｗｔ％、又は５．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤の量は０．１～３．０ｗｔ％、０．１～２．８ｗｔ％、０．１～２．６ｗｔ％、０．１～２．４ｗｔ％、０．１～２．２ｗｔ％、０．１～２．０ｗｔ％、０．２～３．０ｗｔ％、０．２～２．８ｗｔ％、０．２～２．６ｗｔ％、０．２～２．４ｗｔ％、０．２～２．２ｗｔ％、０．２～２．０ｗｔ％、０．２～１．９ｗｔ％、０．３～１．８ｗｔ％、０．４～１．７ｗｔ％、０．５～１．６ｗｔ％、０．６～１．５ｗｔ％、０．７～１．４ｗｔ％、０．８～１．２ｗｔ％、又は０．９～１．１ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記潤滑剤の量は０．８～１．２ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素を含み、前記コロイダル二酸化ケイ素の量は０．０５～３．０ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、コロイダル二酸化ケイ素の量は０．０５ｗｔ％、０．０６ｗｔ％、０．０７ｗｔ％、０．０８ｗｔ％、０．０９ｗｔ％、０．１０ｗｔ％、０．１５ｗｔ％、０．２０ｗｔ％、０．２５ｗｔ％、０．３０ｗｔ％、０．３５ｗｔ％、０．４０ｗｔ％、０．４５ｗｔ％、０．５０ｗｔ％、０．５５ｗｔ％、０．６０ｗｔ％、０．６５ｗｔ％、０．７０ｗｔ％、０．７５ｗｔ％、０．８０ｗｔ％、０．８５ｗｔ％、０．９０ｗｔ％、０．９５ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．８ｗｔ％、又は３．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記コロイダル二酸化ケイ素の量は０．０５～２．６ｗｔ％、０．０５～２．２ｗｔ％、０．０５～１．９ｗｔ％、０．０５～１．８ｗｔ％、０．０６～１．７ｗｔ％、０．０６～１．６ｗｔ％、０．０７～１．５ｗｔ％、０．０７～１．４ｗｔ％、０．０８～１．３ｗｔ％、０．０８～１．２ｗｔ％、０．０９～１．１ｗｔ％、０．０９～１．０ｗｔ％、０．１０～０．９０ｗｔ％、０．１５～０．８５ｗｔ％、０．２０～０．８０ｗｔ％、０．２５～０．７５ｗｔ％、０．３０～０．７０ｗｔ％、０．３５～０．６５ｗｔ％、０．４０～０．６０ｗｔ％、０．４５～０．５５ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記コロイダル二酸化ケイ素の量は０．４５～０．５５ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含み、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．０５～３．０ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、ステアリン酸マグネシウムの量は０．０５ｗｔ％、０．０６ｗｔ％、０．０７ｗｔ％、０．０８ｗｔ％、０．０９ｗｔ％、０．１０ｗｔ％、０．１５ｗｔ％、０．２０ｗｔ％、０．２５ｗｔ％、０．３０ｗｔ％、０．３５ｗｔ％、０．４０ｗｔ％、０．４５ｗｔ％、０．５０ｗｔ％、０．５５ｗｔ％、０．６０ｗｔ％、０．６５ｗｔ％、０．７０ｗｔ％、０．７５ｗｔ％、０．８０ｗｔ％、０．８５ｗｔ％、０．９０ｗｔ％、０．９５ｗｔ％、１．０ｗｔ％、１．１ｗｔ％、１．２ｗｔ％、１．３ｗｔ％、１．４ｗｔ％、１．５ｗｔ％、１．６ｗｔ％、１．７ｗｔ％、１．８ｗｔ％、１．９ｗｔ％、２．０ｗｔ％、２．２ｗｔ％、２．４ｗｔ％、２．６ｗｔ％、２．８ｗｔ％、又は３．０ｗｔ％、あるいは任意の前記値を端点とする範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．０５～２．６ｗｔ％、０．０５～２．２ｗｔ％、０．０５～１．９ｗｔ％、０．０５～１．８ｗｔ％、０．０６～１．７ｗｔ％、０．０６～
１．６ｗｔ％、０．０７～１．５ｗｔ％、０．０７～１．４ｗｔ％、０．０８～１．３ｗｔ％、０．０８～１．２ｗｔ％、０．０９～１．１ｗｔ％、０．０９～１．０ｗｔ％、０．１０～０．９０ｗｔ％、０．１５～０．８５ｗｔ％、０．２０～０．８０ｗｔ％、０．２５～０．７５ｗｔ％、０．３０～０．７０ｗｔ％、０．３５～０．６５ｗｔ％、０．４０～０．６０ｗｔ％、０．４５～０．５５ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．４５～０．５５ｗｔ％である。
１．６ｗｔ％、０．０７～１．５ｗｔ％、０．０７～１．４ｗｔ％、０．０８～１．３ｗｔ％、０．０８～１．２ｗｔ％、０．０９～１．１ｗｔ％、０．０９～１．０ｗｔ％、０．１０～０．９０ｗｔ％、０．１５～０．８５ｗｔ％、０．２０～０．８０ｗｔ％、０．２５～０．７５ｗｔ％、０．３０～０．７０ｗｔ％、０．３５～０．６５ｗｔ％、０．４０～０．６０ｗｔ％、０．４５～０．５５ｗｔ％から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．４５～０．５５ｗｔ％である。
いくつかの実施形態において、前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムである。前記コロイダル二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムの総量は上記の潤滑剤の量であり、例えば、０．１～５ｗｔ％、他の範囲又は特定の数値である。前記コロイダル二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムのそれぞれの量は上記のとおりで、例えば、０．０５～３．０ｗｔ％のコロイダル二酸化ケイ素、０．０５～３．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、又は他の範囲もしくは特定の数値である。
［粉体工学パラメータ］
いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は≦０．５０ｇ／ｍＬ、≦０．４９ｇ／ｍＬ、≦０．４８ｇ／ｍＬ、≦０．４７ｇ／ｍＬ、≦０．４６ｇ／ｍＬ、≦０．４５ｇ／ｍＬ又は≦０．４４ｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．３０～０．５０ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．３０ｇ／ｍＬ、０．３１ｇ／ｍＬ、０．３２ｇ／ｍＬ、０．３３ｇ／ｍＬ、０．３４ｇ／ｍＬ、０．３５ｇ／ｍＬ、０．３６ｇ／ｍＬ、０．３７ｇ／ｍＬ、０．３８ｇ／ｍＬ、０．３９ｇ／ｍＬ、０．４０ｇ／ｍＬ、０．４１ｇ／ｍＬ、０．４２ｇ／ｍＬ、０．４３ｇ／ｍＬ、０．４４ｇ／ｍＬ、０．４５ｇ／ｍＬ、０．４６ｇ／ｍＬ、０．４７ｇ／ｍＬ、０．４８ｇ／ｍＬ、０．４９ｇ／ｍＬ又は０．５０ｇ／ｍＬ、あるいは任意の前記値を端点とする範囲である。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．４０～０．５０ｇ／ｍＬ、０．４１～０．４９ｇ／ｍＬ、０．４２～０．４８ｇ／ｍＬ、０．４３～０．４７ｇ／ｍＬ、又は０．４４～０．４６ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は≦０．５０ｇ／ｍＬ、≦０．４９ｇ／ｍＬ、≦０．４８ｇ／ｍＬ、≦０．４７ｇ／ｍＬ、≦０．４６ｇ／ｍＬ、≦０．４５ｇ／ｍＬ又は≦０．４４ｇ／ｍＬである。いくつかの特定の実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．３０～０．５０ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．３０ｇ／ｍＬ、０．３１ｇ／ｍＬ、０．３２ｇ／ｍＬ、０．３３ｇ／ｍＬ、０．３４ｇ／ｍＬ、０．３５ｇ／ｍＬ、０．３６ｇ／ｍＬ、０．３７ｇ／ｍＬ、０．３８ｇ／ｍＬ、０．３９ｇ／ｍＬ、０．４０ｇ／ｍＬ、０．４１ｇ／ｍＬ、０．４２ｇ／ｍＬ、０．４３ｇ／ｍＬ、０．４４ｇ／ｍＬ、０．４５ｇ／ｍＬ、０．４６ｇ／ｍＬ、０．４７ｇ／ｍＬ、０．４８ｇ／ｍＬ、０．４９ｇ／ｍＬ又は０．５０ｇ／ｍＬ、あるいは任意の前記値を端点とする範囲である。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のかさ密度は０．４０～０．５０ｇ／ｍＬ、０．４１～０．４９ｇ／ｍＬ、０．４２～０．４８ｇ／ｍＬ、０．４３～０．４７ｇ／ｍＬ、又は０．４４～０．４６ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のタップ密度は≦０．６５ｇ／ｍＬ、≦０．６４ｇ／ｍＬ、≦０．６３ｇ／ｍＬ、≦０．６２ｇ／ｍＬ、≦０．６１ｇ／ｍＬ、≦０．６０ｇ／ｍＬ又は≦０．５９ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のタップ密度は０．５０～０．６５ｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のタップ密度は０．５０ｇ／ｍＬ、０．５１ｇ／ｍＬ、０．５２ｇ／ｍＬ、０．５３ｇ／ｍＬ、０．５４ｇ／ｍＬ、０．５５ｇ／ｍＬ、０．５６ｇ／ｍＬ、０．５７ｇ／ｍＬ、０．５８ｇ／ｍＬ、０．５９ｇ／ｍＬ、０．６０ｇ／ｍＬ、０．６１ｇ／ｍＬ、０．６２ｇ／ｍＬ、０．６３ｇ／ｍＬ、０．６４ｇ／ｍＬ、又は０．６５ｇ／ｍＬ、あるいは任意の前記値を端点とする範囲である。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のタップ密度は０．５２～０．６４ｇ／ｍＬ、０．５４～０．６３ｇ／ｍＬ、０．５６～０．６２ｇ／ｍＬ、又は０．５８～０．６１ｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）は１．３１～１．４０である。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）は１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９又は１．４０、あるいは任意の前記値を端点とする範囲である。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物のハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）は１．３１～１．３８、１．３２～１．３７、１．３２～１．３６、１．３３～１．３６又は１．３３～１．３５である。
［粒子サイズ分布］
本願の固体医薬組成物は粒子サイズ分布特徴を有する。本願の固体医薬組成物で主な粒子は＜７５μｍの範囲に分布する。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で≧５０％、≧５１％、≧５２％、≧５３％、≧５５％、≧５５％、≧５６％、≧５７％、≧５８％、≧５９％、≧６０％、≧６１％、≧６２％、≧６３％、≧６６％、≧６５％、≧６６％、≧６７％、又は≧６８％の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５０～８０％の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５０％、５１％、５２％、５３％、５５％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６６％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７７％、７５％、７７％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の粒子が＜７５μｍであり、あるいは任意の前記値を端点とする範囲の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５６～８０％、５８～７８％、６０～７６％、６２～７４％、６４～７２％、又は６６～７０％の粒子が＜７５μｍである。前記比率は質量に基づく分布である（つまり質量で計算する）。
本願の固体医薬組成物は粒子サイズ分布特徴を有する。本願の固体医薬組成物で主な粒子は＜７５μｍの範囲に分布する。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で≧５０％、≧５１％、≧５２％、≧５３％、≧５５％、≧５５％、≧５６％、≧５７％、≧５８％、≧５９％、≧６０％、≧６１％、≧６２％、≧６３％、≧６６％、≧６５％、≧６６％、≧６７％、又は≧６８％の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５０～８０％の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５０％、５１％、５２％、５３％、５５％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６６％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７７％、７５％、７７％、７７％、７８％、７９％、又は８０％の粒子が＜７５μｍであり、あるいは任意の前記値を端点とする範囲の粒子が＜７５μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で５６～８０％、５８～７８％、６０～７６％、６２～７４％、６４～７２％、又は６６～７０％の粒子が＜７５μｍである。前記比率は質量に基づく分布である（つまり質量で計算する）。
いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で２４～４０％の粒子が７５μｍ～１５０μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％の粒子が７５μｍ～１５０μｍであり、あるいは任意の前記値を端点とする範囲の粒子が７５μｍ～１５０μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で２４～４０％、２５～３８％、２６～３６％、２７～３４％、又は２８～３２％の粒子が７５μｍ～１５０μｍである。前記比率は質量に基づく分布である（つまり質量で計算する）。
本願の医薬組成物でわずかな粒子だけが＞１５０μｍに分布する。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で≦１０％、≦９％、≦８％、≦７％、≦６％、≦５％、≦４％、≦３％、≦２％、又は≦１％の粒子が＞１５０μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で０．１～１０％の粒子が＞１５０μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．２％、３．４％、３．６％、３．８％、４．０％、４．２％、４．４％、４．６％、４．８％、５．０％、５．２％、５．４％、５．６％、５．８％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、８．５％、９．０％、９．５％、又は１０％の粒子が＞１５０μｍであり、あるいは任意の前記値を端点とする範囲の粒子が＞１５０μｍである。いくつかの実施形態において、本願の固体医薬組成物で０．１～５．０％、０．１～４．８％、０．２～４．６％、０．２～４．４％、０．３～４．２％、０．３～４．０％、０．４～３．８％、０．４～３．６％、０．５～３．４％、０．５～３．２％、０．６～３．０％、０．７～２．８％、０．８～２．６％、０．９～２．４％、１．０～２．２％、１．２～２．０％、又は１．４～１．８％の粒子が＞１５０μｍである。前記比率は質量に基づく分布である（つまり質量で計算する）。
なお、当業者が理解したように、上記の有効成分である式Ｉ化合物と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤との他に、本願の医薬組成物には、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、矯味剤などの薬学的に許容される他の賦形剤又は添加剤を所望により含んでもよく、ただしそれら限定されない。その選択と量については当業者が実際のニーズに応じて調整を入れてもよい。
本願の医薬組成物は高い純度を有する（即ち不純物の含有量が低い）。一実施形態において、本願の医薬組成物における不純物の総含有量は０．５％以下、好ましくは０．４５％以下、より好ましくは０．４％以下、特に好ましくは０．３％以下である。
本願の医薬組成物は優れた安定性を有する。一実施形態において、加速６ヶ月（４０±２℃、ＲＨ７５±５％）の条件下で、本願の医薬組成物における不純物の総含有量は１．２％以下、好ましくは１．１％以下、より好ましくは１％以下であり、例えば、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下である。
本願の医薬組成物は優れた溶出特性を有する。一実施形態において、本願の医薬組成物の２０分間後の溶出率は９０％又はそれ以上に達している。
本願の医薬組成物は優れた混合均一性を有し、均一性が限界（Ａ＋２．２Ｓ≦１５．０、実施例参照）を満たし、しかも所定の上限よりはるかに低い。
［製造方法］
本願のもう１つの態様は、本願の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法を提供し、当該方法は直接打錠法を含む。
本願のもう１つの態様は、本願の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法を提供し、当該方法は直接打錠法を含む。
一実施形態において、本願の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法は、
工程１）式Ｉ化合物を、一部又は全ての希釈剤と、所望により結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程２）工程１）で得られた混合物を、残りの希釈剤と、残りの結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程３）所望により、工程２）で得られた混合物を全ての残りの賦形剤と混合する工程と、
工程４）工程２）又は工程３）で得られた混合物から打錠する工程とを含む。
工程１）式Ｉ化合物を、一部又は全ての希釈剤と、所望により結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程２）工程１）で得られた混合物を、残りの希釈剤と、残りの結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程３）所望により、工程２）で得られた混合物を全ての残りの賦形剤と混合する工程と、
工程４）工程２）又は工程３）で得られた混合物から打錠する工程とを含む。
前記方法で使用する式Ｉ化合物、及び希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などの賦形剤の選択と用量は上記のとおりである。
なお、当業者が理解したように、工程１）で全ての希釈剤を使用する場合に、工程２）では残りの希釈剤を使用しなくてよい。
一実施形態において、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤はそれぞれ独立して数回に分けて又は一度に加えて混合する。希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などの賦形剤を数回に分けて加える場合に、当業者はニーズに応じて各回に加える比率を決定してもよい。
本願の製造方法は、（乾式）造粒を介さず、直接打錠で行ってもよい。
本願の製造方法で得た固体医薬組成物は優れた均一性、安定性及び溶出特性を有する。
例示的な実施形態において、本願の製造方法又は前記直接打錠法は次の工程を含んでもよい。１）式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤で混合物を作製する。２）打錠。いくつかの実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、潤滑剤で混合物を作製する。３）打錠。別の実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、一部の希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、残りの希釈剤、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、潤滑剤で混
合物を作製する。４）打錠。任意選択な実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、一部の希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、残りの希釈剤、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、一部の潤滑剤で混合物を作製する。４）工程３で得られた混合物、残りの潤滑剤で混合物を作製する。５）打錠。別のいくつかの実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、潤滑剤で混合物を作製する。４）打錠。またいくつかの実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、一部の潤滑剤で混合物を作製する。４）工程３で得られた混合物、残りの潤滑剤で混合物を作製する。５）打錠。有効成分、賦形剤は医薬組成物に求められる比率で加える。賦形剤を数回に分けて加える場合に、当業者はニーズに応じて各回に加える比率を決定してもよい。
合物を作製する。４）打錠。任意選択な実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、一部の希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、残りの希釈剤、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、一部の潤滑剤で混合物を作製する。４）工程３で得られた混合物、残りの潤滑剤で混合物を作製する。５）打錠。別のいくつかの実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、潤滑剤で混合物を作製する。４）打錠。またいくつかの実施形態において、前記直接打錠法は次の工程を含む。１）式Ｉ化合物、希釈剤で混合物を作製する。２）工程１で得られた混合物、崩壊剤、結合剤で混合物を作製する。３）工程２で得られた混合物、一部の潤滑剤で混合物を作製する。４）工程３で得られた混合物、残りの潤滑剤で混合物を作製する。５）打錠。有効成分、賦形剤は医薬組成物に求められる比率で加える。賦形剤を数回に分けて加える場合に、当業者はニーズに応じて各回に加える比率を決定してもよい。
いくつかの実施形態において、式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の前記製造方法で、式Ｉ化合物と希釈剤とを含む混合物に対して研磨操作を行わない。いくつかの実施形態において、式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の前記製造方法で、式Ｉ化合物と希釈剤として微結晶セルロース又はアルファ化デンプンとを含む混合物に対して研磨操作を行わない。いくつかの実施形態において、式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の前記製造方法で、式Ｉ化合物と希釈剤としてアルファ化デンプンとを含む混合物に対して研磨操作を行わない。このように研磨操作を行うことで、本願の固体医薬組成物は優れた均一性、安定性及び溶出特性を有する。
打錠を行う際のパラメータは当業者が実際のニーズに応じて選択してもよい。例示的な実施形態として、前記パラメータとは、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用すること、６～９Ｋｐの硬度である。
［本願の実施形態］
本願のいくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は下記のとおりである。
Ａ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０２～８．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は下記のとおりである。
Ａ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０２～８．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｂ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０３～７．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０３～７．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｃ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０３～６．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
６０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．６～６．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～２．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～２．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０３～６．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
６０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．６～６．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～２．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～２．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｄ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０４～５．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
６０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．６～６．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．１～２．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．１～２．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０４～５．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
６０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．６～６．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．１～２．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．１～２．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｅ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～３．５ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
７０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
２．４～５．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．２～２．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．２～２．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～３．５ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
７０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
２．４～５．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．２～２．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．２～２．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｆ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～３．５ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
７０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
２．４～５．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．２～２．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．２～２．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～３．５ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
７０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
２．４～５．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．２～２．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．２～２．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｇ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～２．８ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．０～５．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．２～１．９ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．２～１．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～２．８ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．０～５．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．２～１．９ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．２～１．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｈ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～２．８ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．０～５．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．２～１．９ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．２～１．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～２．８ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．０～５．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．２～１．９ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．２～１．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｉ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｊ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｋ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが５６～８５ｗｔ％で、アルファ化デンプンが１２～２８ｗｔ％であるものと、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．０９～１．０ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．０９～１．０ｗｔ％であるものとを含む。
０．０５～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８２～９８ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが５６～８５ｗｔ％で、アルファ化デンプンが１２～２８ｗｔ％であるものと、
３．４～４．６ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．５～１．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．５～１．６ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．０９～１．０ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．０９～１．０ｗｔ％であるものとを含む。
Ｌ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｍ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｎ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが６２～７８ｗｔ％で、又はアルファ化デンプンが１５～２５ｗｔ％であるものと、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．２０～０．８０ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．２０～０．８０ｗｔ％であるものとを含む。
０．０６～２．６ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８５～９７ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが６２～７８ｗｔ％で、又はアルファ化デンプンが１５～２５ｗｔ％であるものと、
３．６～４．４ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．７～１．４ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．７～１．４ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．２０～０．８０ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．２０～０．８０ｗｔ％であるものとを含む。
Ｏ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含む。
Ｐ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物とを含む。
Ｑ）いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は、
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが６６～７４ｗｔ％で、又はアルファ化デンプンが１８～２３ｗｔ％であるものと、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．３５～０．６５ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．３５～０．６５ｗｔ％であるものとを含む。
０．０６～２．４ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
８８～９６ｗｔ％の微結晶セルロースとアルファ化デンプンで、微結晶セルロースが６６～７４ｗｔ％で、又はアルファ化デンプンが１８～２３ｗｔ％であるものと、
３．８～４．２ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウムと、
０．８～１．２ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
０．８～１．２ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカで、ステアリン酸マグネシウムが０．３５～０．６５ｗｔ％で、コロイダル二酸化ケイ素が０．３５～０．６５ｗｔ％であるものとを含む。
いくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物はコーティング剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、コーティング剤は水性フィルムコーティング組成物から形成され、水性フィルムコーティング組成物はフィルム形成重合体と、担体として水及び／又はアルコールと、所望により１種又は複数種の添加剤、例えば、フィルムコーティング分野で周知される添加剤とを含む。いくつかの実施形態において、前記コーティング剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼイン－アクリル酸重合体（例えば、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体などのメタクリル酸／メタクリレート共重合体）、ポリビニルアルコールからなる群から選ばれる。
本願は下記の実施形態をさらに含む。
１．
なる式Ｉ化合物と、希釈剤と、結合剤と、崩壊剤と、潤滑剤とを含む固体医薬組成物。
１．
２．単位用量医薬組成物であり、且つ単位用量の組成物当たり式Ｉ化合物の質量は０．０１ｍｇ～１０ｍｇであることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
３．前記式Ｉ化合物の量は０．０１～１０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
４．前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくは微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物であり、より好ましくは微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物であることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
５．前記希釈剤の量は５０ｗｔ％以上から選ばれることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
６．前記希釈剤は微結晶セルロースを含み、前記微結晶セルロースの量は３０～９０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする４に記載の固体医薬組成物。
７．前記希釈剤はアルファ化デンプンを含み、前記アルファ化デンプンの量は５～３５
ｗｔ％から選ばれることを特徴とする４に記載の固体医薬組成物。
ｗｔ％から選ばれることを特徴とする４に記載の固体医薬組成物。
８．前記希釈剤は微結晶セルロースとアルファ化デンプンであり、好ましくは３０～９０ｗｔ％の微結晶セルロースと５～３５ｗｔ％のアルファ化デンプンであり、前記希釈剤の量は５０ｗｔ％以上であることを特徴とする４に記載の固体医薬組成物。
９．前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはクロスポビドン、ドデシル硫酸ナトリウムもしくはドデシル硫酸マグネシウム又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はそれらの混合物であり、より好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウムであることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
１０．前記崩壊剤の量は１．０～７．０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする９に記載の固体医薬組成物。
１１．前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウムから選ばれ、前記カルボキシメチルデンプンナトリウムの量は１．０～７．０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする９に記載の固体医薬組成物。
１２．前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分加水分解デンプン、アルファ化デンプン、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物であり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
１３．前記結合剤の量は０．１～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１２に記載の固体医薬組成物。
１４．前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれ、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は０．１～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１２に記載の固体医薬組成物。
１５．前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タルク、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物であり、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、又はそれらの混合物であることを特徴とする１に記載の固体医薬組成物。
１６．前記潤滑剤の量は０．１～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１５に記載の固体医薬組成物。
１７．前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素を含み、前記コロイダル二酸化ケイ素の量は０．０５～３．０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１５に記載の固体医薬組成物。
１８．前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含み、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．０５～３．０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１５に記載の固体医薬組成物。
１９．前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムから選ばれ、好ましくは０．０５～３．０ｗｔ％のコロイダル二酸化ケイ素と０．０５～３．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムであり、前記潤滑剤の量は０．１～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする１５に記載の固体医薬組成物。
２０． ０．０２～８．０ｗｔ％の式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含むことを特徴とする１～１９のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物とを含むことを特徴とする１～１９のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
２１．コーティング剤をさらに含むことを特徴とする１～２０のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
２２．剤形は粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル、丸剤、ペレット、分散体又は吸入可能な粉末剤から選ばれ、好ましくは錠剤であることを特徴とする１～２０のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
２３．直接打錠法で製造されることを特徴とする１～２２のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
２４．前記直接打錠法は式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤で混合物を作製する工程１）と、打錠する工程２）とを含むことを特徴とする２３に記載の固体医薬組成物。
２５． １～２２のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法であって、前記方法は直接打錠法から選ばれる方法。
２６．前記直接打錠法は、式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤で混合物を作製する工程１）と、打錠する工程２）とを含むことを特徴とする２５に記載の方法。
２７．ＴＬＲ７に関連する疾患を治療する薬物の製造のための１～２２のいずれか１項に記載の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の用途。
２８．前記ＴＬＲ７に関連する疾患はウイルス感染症から選ばれ、前記ウイルス感染症はＢ型肝炎又はＣ型肝炎から選ばれることが好ましいことを特徴とする２７に記載の用途
。
。
［治療又は予防のための方法及び用途］
本願のさらにもう１つの態様として、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防する薬物の製造のための前記式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の用途を提供する。本願のさらにもう１つの態様は、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防するための式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を提供する。本願のさらなる態様は、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防するための方法として、これを必要とする個体に本願の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。前記個体は例えば、哺乳類であり、好ましくはヒトである。
本願のさらにもう１つの態様として、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防する薬物の製造のための前記式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の用途を提供する。本願のさらにもう１つの態様は、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防するための式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を提供する。本願のさらなる態様は、ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防するための方法として、これを必要とする個体に本願の式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。前記個体は例えば、哺乳類であり、好ましくはヒトである。
いくつかの実施形態において、前記ＴＬＲ７に関連する疾患はウイルス感染症から選ばれ、前記ウイルス感染症はＢ型肝炎又はＣ型肝炎から選ばれることが好ましい。
式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を開発する過程で、粉体粒子の接着力が粉体粒子同士を反発させることで混合は不均一になり、混合工程が長く続くと、摩擦のため電荷が蓄積することで、このような現象が一層明らかになり、塊の形成も伴う。そのため単位製剤における有効成分の含有量に大きな差があり、薬物の効果にも影響を与える。また、小用量製剤の場合、有効成分の含有量が不均一であると毒性と副作用が強まる。そのため、式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物を開発する過程では、優れた均一性、溶解性、安定性を有する臨床使用医薬組成物を得るために、前記問題を解決する必要がある。
本願の発明者は、本願の固体医薬組成物が特定の粉体工学パラメータ、粒子サイズ分布特徴を有し、優れた均一性、安定性及び溶出特性を表し、しかも優れた薬物動態特性を有するため、臨床使用に適することを見出した。粉末直接打錠で製造した本願の固体医薬組成物は優れた均一性、安定性及び溶出特性を有し、しかも優れた薬物動態特性を有するため、臨床使用に適する。また、製造プロセスで、式Ｉ化合物と希釈剤を一緒に研磨しない場合に、最終的に本願の固体医薬組成物は優れた均一性、安定性及び溶出特性を有し、しかも優れた薬物動態特性を有するため、臨床使用に適する。
［実施例］
次に、具体的な実施例で本願の内容の例示的な説明を行い、ただしこれらの実施例は本願の範囲を限定するものではない。使用する賦形剤、試薬はいずれも市販製品である。例えば、使用する賦形剤はカラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、エフエムシー（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などから提供されてもよい。式Ｉ化合物は市販の製品であってもよいし、又はＷＯ２０１６／０２３５１１に記載の方法を参照して合成されてもよい。本明細書の実施例で、特に声明がある場合を除き、使用する式Ｉ化合物はその遊離塩基の形態である。使用する装置又は器具は本分野の一般的な製剤用装置であってもよく、例えば、乾湿式造粒機Ｕ５、ホッパー型ミキサーＨＢＤ－５である。
次に、具体的な実施例で本願の内容の例示的な説明を行い、ただしこれらの実施例は本願の範囲を限定するものではない。使用する賦形剤、試薬はいずれも市販製品である。例えば、使用する賦形剤はカラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ダウ・ケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、エフエムシー（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などから提供されてもよい。式Ｉ化合物は市販の製品であってもよいし、又はＷＯ２０１６／０２３５１１に記載の方法を参照して合成されてもよい。本明細書の実施例で、特に声明がある場合を除き、使用する式Ｉ化合物はその遊離塩基の形態である。使用する装置又は器具は本分野の一般的な製剤用装置であってもよく、例えば、乾湿式造粒機Ｕ５、ホッパー型ミキサーＨＢＤ－５である。
実施例１：粉末直接打錠
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
製造方法：
１．前処理：式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
１．前処理：式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
２．予混合：前処理材料を残りの配合量のアルファ化デンプンと、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、乾湿式造粒機に入れて、予混合材料を得た。
３．全体混合：予混合材料にコロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
４．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
実施例２：粉末直接打錠
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
製造方法：
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
２．予混合：前処理材料を残りの配合量のアルファ化デンプンと、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、乾湿式造粒機に入れて、予混合材料を得た。
３．全体混合：予混合材料にコロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
４．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
実施例３：粉末直接打錠
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。
製造方法：
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、アルファ化デンプンを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、アルファ化デンプンを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させて、前処理材料を得、待機した。
２．予混合：前処理材料を配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、乾湿式造粒機に入れて、予混合材料を得た。
３．全体混合：予混合材料にコロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
４．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
実施例４：粉末直接打錠
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。実施例１の方法を参照して、実施例４を行った。
（粉末）直接打錠法で医薬組成物を製造し、成分と比率は下表に示すとおりである。実施例１の方法を参照して、実施例４を行った。
比較例１：乾式造粒
製造方法：
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、ジェット粉砕を行って、ブレンド粉末を得、待機した。
１．前処理：配合量の式Ｉ化合物、式Ｉ化合物との質量比が２０：１でアルファ化デンプン（式Ｉ化合物：アルファ化デンプン、ｗ：ｗ＝１：２０）を人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、ジェット粉砕を行って、ブレンド粉末を得、待機した。
２．予混合：ブレンド粉末を残りの配合量のアルファ化デンプン、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（内部から添加）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、６０メッシュの篩を通過させて、乾湿式造粒機で混合して予混合材料を得た。
３．乾式造粒：予混合材料に対して乾式造粒を行った。
４．全体混合：乾式造粒後の材料にカルボキシメチルデンプンナトリウム（追加で添加）、コロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
５．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
比較例２：乾式造粒
製造方法：
１．予混合：配合量の式Ｉ化合物とアルファ化デンプンとを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（内部から添加）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとホッパー型ミキサーに入れて混合し、予混合材料を得た。
１．予混合：配合量の式Ｉ化合物とアルファ化デンプンとを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（内部から添加）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとホッパー型ミキサーに入れて混合し、予混合材料を得た。
２．乾式造粒：予混合材料に対して乾式造粒を行った。
３．全体混合：乾式造粒後の材料にカルボキシメチルデンプンナトリウム（追加で添加）、コロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
４．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
比較例３：乾式造粒
製造方法：
１．予混合：配合量の式Ｉ化合物とアルファ化デンプンとを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（内部から添加）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとホッパー型ミキサーに入れて混合し、予混合材料を得た。
１．予混合：配合量の式Ｉ化合物とアルファ化デンプンとを人力で混合し、６０メッシュの篩を通過させた後、配合量の微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（内部から添加）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとホッパー型ミキサーに入れて混合し、予混合材料を得た。
２．乾式造粒：予混合材料に対して乾式造粒を行った。
３．全体混合：乾式造粒後の材料にカルボキシメチルデンプンナトリウム（追加で添加）、コロイダル二酸化ケイ素を加え、ホッパー型ミキサーに入れて混合し、その後ステアリン酸マグネシウムを加えて全体を混合した。
４．打錠：全体混合後の中間体に対して打錠を行い、浅い凹型の６ｍｍ円形プレス機を使用し、硬度を６～９Ｋｐとした。
試験例１：溶出率試験
実施例４のサンプルに対し、溶出率測定方法（中国薬局方２０１５年版四部通則０９３１方法二）に従って、溶出媒体として９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸塩バッファーを用いて溶出試験を行った。パドル法で実施し、回転数は５０ｒｐｍとし、方法の説明に従って、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０分間にそれぞれサンプルを取得して溶出率を測定した。結果は下表に示すとおりである。
実施例４のサンプルに対し、溶出率測定方法（中国薬局方２０１５年版四部通則０９３１方法二）に従って、溶出媒体として９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸塩バッファーを用いて溶出試験を行った。パドル法で実施し、回転数は５０ｒｐｍとし、方法の説明に従って、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０分間にそれぞれサンプルを取得して溶出率を測定した。結果は下表に示すとおりである。
上記の結果から、本願の医薬組成物は優れた溶出特性を有することが分かった。２０分間後の溶出率は９０％以上に達している。
試験例２：安定性試験
比較例１、比較例２、比較例３、実施例１、実施例２、実施例３のサンプルに対し、それぞれ０日及び加速６ヶ月（４０±２℃、ＲＨ７５±５％）において不純物の測定を行い、測定結果は次のとおりである。
比較例１、比較例２、比較例３、実施例１、実施例２、実施例３のサンプルに対し、それぞれ０日及び加速６ヶ月（４０±２℃、ＲＨ７５±５％）において不純物の測定を行い、測定結果は次のとおりである。
上記の結果から、本願の医薬組成物は高い純度、優れた安定性を有することが分かった。特に、加速６ヶ月の試験条件下で、総不純物の量がほぼ変わらない。これに対し、比較
例は加速６ヶ月の試験条件下で、総不純物の量が最大４倍以上と明らかに増加している。不純物の変化からみると、粉末直接打錠プロセスで製造した医薬組成物における不純物の増加は乾式造粒プロセスより明らかに低かった。本願の医薬組成物は明らかな安定性で利点を示している。
例は加速６ヶ月の試験条件下で、総不純物の量が最大４倍以上と明らかに増加している。不純物の変化からみると、粉末直接打錠プロセスで製造した医薬組成物における不純物の増加は乾式造粒プロセスより明らかに低かった。本願の医薬組成物は明らかな安定性で利点を示している。
試験例３：混合均一性の検証
実施例２、実施例３、実施例４のサンプルに対し、含有量均一性測定方法（中国薬局方２０１５年版四部通則０９４１）に従ってそれぞれ混合均一性の検証を行った。
１．含有量均一性の検証方法に従って希釈剤、移動相溶液及び対照品溶液を調製した。
２．ランダムに試料として１０錠を選択し、それぞれを正確に秤量して、メスフラスコに移し、希釈剤を加えて超音波で１０分間処理して錠剤を崩壊させた後、室温に冷却し、希釈剤で定容して、攪拌子を入れて２時間攪拌した。
３．適量の溶液を遠心管に取って、８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清液をＨＰＬＣサンプルバイアルに移し、サンプルを注入して、試料の含有量を測定した。
実施例２、実施例３、実施例４のサンプルに対し、含有量均一性測定方法（中国薬局方２０１５年版四部通則０９４１）に従ってそれぞれ混合均一性の検証を行った。
１．含有量均一性の検証方法に従って希釈剤、移動相溶液及び対照品溶液を調製した。
２．ランダムに試料として１０錠を選択し、それぞれを正確に秤量して、メスフラスコに移し、希釈剤を加えて超音波で１０分間処理して錠剤を崩壊させた後、室温に冷却し、希釈剤で定容して、攪拌子を入れて２時間攪拌した。
３．適量の溶液を遠心管に取って、８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清液をＨＰＬＣサンプルバイアルに移し、サンプルを注入して、試料の含有量を測定した。
４．測定方法：１０個の試料に対し、それぞれ表示量を１００とする時の相対含有量ｘｉを測定し、平均値Ｘ－、標準偏差Ｓ（
）及び表示量と平均値の差の絶対値Ａ（Ａ＝｜１００－Ｘ－｜）を求めた。Ａ＋２．２Ｓが低いほど、試料の均一性が高い。Ａ＋２．２Ｓ≦１５．０であれば、試料の含有量均一性が基準に合致する。
測定結果は以下のとおりである。
上記の結果から、本願の医薬組成物が優れた混合均一性を表し、限界を満たしているだけでなく、実際の測定結果が所定の上限をはるかに下回っていることが分かった。
試験例４：粉体工学パラメータ及び粒子サイズ分布の検出
比較例２及び実施例２の０．５ｍｇの式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物について、全体混合ステップで得た混合物をサンプルとして、それぞれかさ密度、タップ密度、ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）、粒子サイズ分布（質量に基づく分布）を検出又は計算した。
比較例２及び実施例２の０．５ｍｇの式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物について、全体混合ステップで得た混合物をサンプルとして、それぞれかさ密度、タップ密度、ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）、粒子サイズ分布（質量に基づく分布）を検出又は計算した。
粉体流動性試験器ＢＥＰ２でかさ密度を検出又は計算した。タップ密度試験器ＳＯＴＡＸ ＴＤ１でタップ密度を検出又は計算した。ふるい振盪機ＡＳ２００を用いて、機械的な篩い分け法で粒子サイズ分布を検出又は計算した。結果は次に示すとおりである。
上記の結果から、本願の医薬組成物は所望の粉体工学的特性を有し、優れた流動性を示すことが分かった。
上記の結果から、本願の医薬組成物の粒子サイズは主に＜７５μｍに分布し、２番目に多い粒子サイズ分布は７５μｍ～１５０μｍであり、粒子サイズが＞１５０μｍに分布するのはわずかなだけであることが分かった。
本明細書では典型的な実施形態を挙げそれらを説明しているが、本発明はそれらの詳細によって限定されない。本発明の趣旨を逸脱していなければ他にも様々な変更又は置換が可能であり、当業者は相当しやすいそのような変更又は等価物を通常の試験装置で実施することができ、これらの変更も等価物も特許請求の範囲によって限定された保護範囲に含まれる。
Claims (20)
- 式Ｉ；
前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン又はそれらの混合物から選ばれ、
前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはクロスポビドン、ドデシル硫酸ナトリウムもしくはドデシル硫酸マグネシウム又はそれらの混合物から選ばれ、
前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、部分加水分解デンプン、アルファ化デンプン、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール又はそれらの混合物から選ばれ、
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、タルク、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物から選ばれる固体医薬組成物。 - 単位用量の医薬組成物であり、且つ単位用量の組成物当たり前記式Ｉ化合物の質量は０．０１ｍｇ～１０ｍｇであり、又は、
前記式Ｉ化合物の量は０．０１ｗｔ％～１０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。 - 前記希釈剤は微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくは微結晶セルロース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
- 前記希釈剤の量は５０ｗｔ％以上から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
- 前記希釈剤は微結晶セルロースを含み、前記微結晶セルロースの量は３０ｗｔ％～９０ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記希釈剤はアルファ化デンプンを含み、前記アルファ化デンプンの量は５ｗｔ％～３５ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記希釈剤は微結晶セルロースとアルファ化デンプンであり、好ましくは３０ｗｔ％～９０ｗｔ％の微結晶セルロースと５ｗｔ％～３５ｗｔ％のアルファ化デンプンであり、前記希釈剤の量は５０ｗｔ％以上であることを特徴とする請求項４に記載の固体医薬組成物
。 - 前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはカルボキシメチルデンプンナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
- 前記崩壊剤の量は１．０ｗｔ％～７．０ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記崩壊剤はカルボキシメチルデンプンナトリウムから選ばれ、前記カルボキシメチルデンプンナトリウムの量は１．０ｗｔ％～７．０ｗｔ％から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の固体医薬組成物。 - 前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
- 前記結合剤の量は０．１ｗｔ％～５ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれ、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は０．１ｗｔ％～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の固体医薬組成物。 - 前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の固体医薬組成物。
- 前記潤滑剤の量は０．１ｗｔ％～５ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素を含み、前記コロイダル二酸化ケイ素の量は０．０５ｗｔ％～３．０ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含み、前記ステアリン酸マグネシウムの量は０．０５ｗｔ％～３．０ｗｔ％から選ばれ、又は、
前記潤滑剤はコロイダル二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムから選ばれ、好ましくは０．０５ｗｔ％～３．０ｗｔ％のコロイダル二酸化ケイ素と０．０５ｗｔ％～３．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムであり、前記潤滑剤の量は０．１ｗｔ％～５ｗｔ％から選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の固体医薬組成物。 - ０．０２ｗｔ％～８．０ｗｔ％の前記式Ｉ化合物と、
５０ｗｔ％以上の微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプン、又はそれらの混合物と、
１．０ｗｔ％～７．０ｗｔ％のカルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物と、
０．１ｗｔ％～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物と、
０．１ｗｔ％～５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１～請求項１１のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。 - かさ密度が≦０．５０ｇ／ｍＬであり、好ましくは０．３０ｇ／ｍＬ～０．５０ｇ／ｍＬであること、
タップ密度が≦０．６５ｇ／ｍＬであり、好ましくは０．５０ｇ／ｍＬ～０．６５ｇ／ｍＬであること、
ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ比）が１．３１～１．４０であること、及び、
≧５０％、好ましくは５０％～８０％の粒子が＜７５μｍであること、
の少なくとも１つを満たすことを特徴とする請求項１～請求項１２のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。 - 剤形は粉末、顆粒剤、錠剤、カプセル、丸剤、ペレット、分散体又は吸入可能な粉末剤から選ばれ、好ましくは錠剤であることを特徴とする請求項１～請求項１３のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
- 直接打錠法で製造されることを特徴とする請求項１～請求項１４のいずれか１項に記載の固体医薬組成物。
- 前記直接打錠法を含む、請求項１～請求項１５のいずれか１項に記載の前記式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法。
- 工程１）前記式Ｉ化合物を、一部又は全ての前記希釈剤と、所望により前記結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程２）工程１）で得られた混合物を、残りの前記希釈剤と、残りの前記結合剤、崩壊剤及び潤滑剤のうちの少なくとも１種と混合する工程と、
工程３）所望により、工程２）で得られた混合物を全ての残りの賦形剤と混合する工程と、
工程４）工程２）又は工程３）で得られた混合物から打錠する工程とを含む、
請求項１～請求項１５のいずれか１項に記載の前記式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の製造方法。 - 前記式Ｉ化合物、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤で混合物を作製する工程１）と、打錠する工程２）とを含むことを特徴とする請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
- 前記式Ｉ化合物と希釈剤とを含む混合物に対して研磨操作を行わないことを特徴とする請求項１６～請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
- ＴＬＲ７に関連する疾患を治療又は予防する薬物の製造のための請求項１～請求項１５のいずれか１項に記載の前記式Ｉ化合物を含む固体医薬組成物の用途であって、
好ましくは、前記ＴＬＲ７に関連する疾患はウイルス感染症から選ばれ、より好ましくは、前記ウイルス感染症はＢ型肝炎又はＣ型肝炎から選ばれる前記用途。
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