KR20220142376A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 직접 타정을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 직접 타정용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 직접 타정을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 통상적인 경구용 고형제제는 모든 성분을 혼합한 후 직접 압축하여 정제로 만드는 직접타정(direct compression)법; 혼합물을 연합, 제립 및 정립 공정을 거쳐 건식 과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 건식과립(dry granulation)법; 및 물 또는 유기용매를 사용하여 결합액을 만들어 혼합물에 가하여 연합, 제립, 건조 및 정립 공정을 거쳐 습식 과립물을 제조한 후 압축하여 정제로 만드는 습식과립(wet granulation)법을 사용하여 제조할 수 있다.
직접타정법의 경우 공정 단계가 적어 제조 비용의 감소 및 유효성분의 손실이 적고, 용매를 필요로 하지 않기에 열이나 습도에 불안정한 유효성분의 안정성 향상을 기대할 수 있다. 그러나 직접 압축에 필요한 성질을 부여하기 위하여 특정 부형제의 선택이 필요하고, 특히, 유효성분이 비교적 소량으로 함유되는 정제에 있어 균일한 함량의 정제를 제조하는 것에 어려움이 있을 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 균일한 함량으로 안정성을 확보한 상태에서 직접타정법으로 제조할 수 있는 조성물을 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특정 부형제와의 조합을 통하여 유효성분을 균일한 함량으로 안정성을 확보한 상태에서 직접타정법으로 제조할 수 있는 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate) 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨(croscarmellose sodium)을 포함하는 직접 타정을 위한(for tableting by direct compression) 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 직접 타정을 위한 약제학적 조성물은 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.2 내지 2 중량%, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물 85.25 내지 90.55 중량%, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스 4.5 내지 5.5 중량%, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 0.75 내지 1.25 중량% 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 4 내지 6 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 락토오스의 수화물은 락토오스 일수화물(monohydrate)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 5 내지 11 kN의 압력으로 타정될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 성형 압력이 5 kN 미만일 경우 적정 마손도(friability)를 확보할 수 없을 수 있고, 성형 압력이 11 kN을 초과할 경우 구성 성분들간의 반발 증가로 경도(hardness) 저하 및 마손도의 증가가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 코팅제는 폴리비닐 알코올계(PVA-based) 코팅제 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스계(HPMC-based) 코팅제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스계 코팅제로, 예를 들면 Opadry™가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 다음 직접 타정하는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제조 방법은 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.2 내지 2 중량%, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물 85.25 내지 90.55 중량%, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스 4.5 내지 5.5 중량%, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 0.75 내지 1.25 중량% 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨 4 내지 6 중량%를 혼합할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 타정은 5 내지 11 kN의 압력으로 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 성형 압력이 5 kN 미만일 경우 적정 마손도(friability)를 확보할 수 없을 수 있고, 성형 압력이 11 kN을 초과할 경우 구성 성분들 간의 반발 증가로 경도(hardness) 저하 및 마손도의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 함유하는 경구용 고형 제제를 직접타정 공정으로 제조할 수 있게 함으로써 적은 공정 단계로 제조 비용의 감소 및 유효성분의 손실이 적을 뿐만 아니라 유효성분을 균일한 함량으로 안정성을 확보한 상태에서 제공할 수 있다.
도 1은 RRT 0.62의 impurity에 대한 고온고습 조건(80℃/75%RH)의 주효과도(main effects plot)와 교호작용도(interaction plot) 비교이다.
도 2는 RRT 0.72의 impurity에 대한 고온고습 조건(80℃/75%RH)의 주효과도와 교호작용도 비교이다.
도 3은 직접 타정시 압력에 따른 경도 변화를 측정한 그래프이다.
도 4는 직접 타정시 압력에 따른 마손도 변화를 측정한 그래프이다.
도 2는 RRT 0.72의 impurity에 대한 고온고습 조건(80℃/75%RH)의 주효과도와 교호작용도 비교이다.
도 3은 직접 타정시 압력에 따른 경도 변화를 측정한 그래프이다.
도 4는 직접 타정시 압력에 따른 마손도 변화를 측정한 그래프이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터를 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 제조예 153-1에 기재된 방법에 따라 합성하고, 에스터를 NaOH로 가수분해하고, HCl로 산성화시킨 다음 결정화하여 염산염(이하에서 “API”라 한다)을 얻었다.
실시예 1: 정제의 제조
다음의 표 1의 조성으로 성분을 혼합한 다음 직접타정하여 정제를 제조하였다.
[표 1]
실시예 2: 함량 균일성(content uniformity)
다음의 표 2의 조성으로 API와 부형제를 3D mixer를 사용하여 혼합하였다.
[표 2]
상기에서 얻은 혼합물의 10 곳에서 시료를 취하여 주성분의 함량을 측정 한 후 이론값과 실측값간의 % difference를 정리하여 표 3에 나타내었다. 확인 결과 상기의 처방이 균질한 혼합물을 구성하고 있음을 확인할 수 있었다.
[표 3]
실시예 3: 안정성(stability) 연구
상기 표 2의 조성으로 제조된 정제를 HDPE 병에 50 정제씩 가혹조건 하에서 보관한 다음 함량 변화에 대한 안정성을 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
상기 결과로부터 본 발명에 따른 정제가 가혹 조건에서도 적절한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
비교예
다음의 표 5의 조성으로, 희석제로 락토오스 일수화물 대신 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)를 포함하고, 활택제로 Pruv 대신 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 포함하는 혼합물을 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
[표 5]
또한, 실시예 2와 마찬가지로 상기에서 얻은 혼합물의 10 곳에서 시료를 취하여 주성분의 함량을 측정한 후 이론값과 실측값간의 % difference를 정리하여 표 6에 나타내었다. 확인 결과 상기의 처방이 균질한 혼합물을 구성 하고 있음을 확인할 수 있었다
[표 6]
또한, 실시예 3과 동일한 방법으로 안정성 측정 후 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
상기 결과로부터, 미결정 셀룰로오스를 기반으로 하는 제형의 경우 유당을 기반으로 하는 처방과 유사한 균일한 혼합물을 얻을 수는 있으나 습도(70℃/75%RH) 및 열(80℃/50%RH)에서 함량의 변화에 매우 민감(susceptible)하다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: 성분 함량에 따른 안정성 확인
부형제의 비율을 변화시켰을 때 CQA (함량, 함량균일성, 용출, 유연물질) 에 어떠한 영향을 미치는 지 확인하고자 본 실험을 수행하였다. 실험 설계는 fractional factorial design, 200 g/batch이였고, 부형제 범위 설정 기준은 SUPAC-IR guideline (level 1 change, total dosage form weight 기준)에 따라 다음과 같았다.
- API: 0.2 내지 1.5 mg/tablet
- HPC-L (Binder) ± 0.5%
- Croscarmellose sodium(CCS) (Disintegrant) ± 1%
- Pruv (Lubricant) ± 0.25%
Pruv의 경우 SUPAC guideline 의 level 1 change 기준은 ± 1%이나 Pruv 없이 타정할 수 없기에 임의로 ± 0.25%로 설정하였다.
[표 8]
RRT 0.62의 impurity에 대한 고온고습 조건(80℃/75%RH)의 주효과도(main effects plot)와 교호작용도(interaction plot) 비교를 도 1에 나타내었다. RRT 0.72의 impurity에 대한 고온고습 조건(80℃/75%RH)의 주효과도와 교호작용도 비교를 도 2에 나타내었다.
도 1의 주효과도로부터 볼 수 있듯이, HPC-L과 Pruv는 80℃/75%RH에서 RRT 0.62의 impurity를 낮추었고, 크로스카멜로오스나트륨(croscamellose sodium, CCS)는 80℃/75%RH에서 RRT 0.62의 impurity를 증가시켰으며, API 용량이 낮을수록 80℃/75%RH에서의 RRT 0.62의 impurity가 증가하였다. 도 1의 교호작용도로부터, Pruv의 함량이 낮은 경우에는 HPC-L가 impurity의 양에 영향을 주지 않지만, Pruv의 함량이 높은 경우에는 HPC-L이 80℃/75%RH에서 RRT 0.62의 impurity를 낮춰주고, API가 고함량일 때는 HPC-L이 impurity의 양에 영향을 주지 않지만 API 함량이 낮을 때에는 HPC-L이 RRT 0.62의 impurity를 낮춰주는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 2의 주효과도로부터 볼 수 있듯이, CCS는 80℃/75%RH에서 RRT 0.72의 impurity를 낮추었고, HPC-L과 Pruv는 80℃RH에서 RRT 0.72의 impurity를 증가시켰으며, API 용량이 낮을수록 80℃/75%RH에서의 RRT 0.72의 impurity가 증가하였다. 도 2의 교호작용도로부터, Pruv의 함량이 낮은 경우에는 HPC-L가 impurity를 증가시키지 않는 반면에 pruv의 함량이 높은 경우에는 HPC-L이 80℃/75%RH에서 RRT 0.72의 impurity를 증가시키는 것을 알 수 있었다.
실시예 5: 타정 공정 조건의 설정
정제 성형을 위해서는 일정 수준의 마손도를 확보를 하여 유동 중 제제의 변형(파손)에 대비가 필요하다. 이에 직타시 압축력(compression force)에 따른 정제의 경도(hardness) 및 마손도(friability) 변화를 측정한 다음 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다. 도 3으로부터 볼 수 있듯이, 약 11kN를 초과하는 압력에서 성형시 구성하는 성분간의 반발의 증가로 경도가 저하되고, 마손도가 증가하였다. 또한, 도 4로부터 볼 수 있듯이, 약 5kN 미만의 압력에서 성형시 적정 마손도를 확보 할 수 없었다. 상기 결과로부터 적정 성형 범위는 5 내지 11 kN로 설정하여야만 함을 확인할 수 있었다.
실시예 6: 필름 코팅정제에 대한 안정성 확인
다음의 표 9의 조성으로 나정을 제조한 후 각기 다른 3종의 필름 코팅을 진행하였다.
[표 9]
제조한 필름코팅정제를 가혹 조건하에 보관하여 안정성을 확인 하였다. 다음의 분석조건에서 RRT 0.80의 유기불순물 (RRT 0.80)의 변화를 통해 확인 하였다. 그 결과를 표 10에 나타내었다.
[표 10]
상기 결과로부터 본 발명에 조성을 사용한 필름코팅 정제가 가혹 조건에서도 적절한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 8: 조성물에 대한 장기 안정성 확인
본 발명의 조성물에 대한 장기 보관 안정성을 확인 하기 위해서 표 11의 조성으로 필름 코팅 정제를 제조하였다. 제조 방법은 먼저 API부터 Pruv까지는 포함하는 정제를 직타 방법을 사용하여 제조 후 수계코팅법을 사용하여 코팅을 완료하였다.
[표 11]
제조한 정제에 대해서 실온 및 가속 보관 조건에서 보관 안정성을 확인 하였다. 표 12는 보관 안정성 시험 중 함량 및 유기불순물의 변화에 대한 분석 결과이다.
[표 12]
상기 결과로부터 본 발명의 조성이 장기 보관 조건에서도 적절한 안정성을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (8)
- 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제로 락토오스 또는 이의 수화물, 결합제로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 활택제로 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨을 포함하는 직접 타정을 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 유효성분 0.2 내지 2 중량%, 희석제 85.25 내지 90.55 중량%, 결합제 4.5 내지 5.5 중량%, 활택제 0.75 내지 1.25 중량% 및 붕해제 4 내지 6 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 락토오스의 수화물이 락토오스 일수화물(monohydrate)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 5 내지 11 kN의 압력으로 타정되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 코팅제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 코팅제가 폴리비닐 알코올계(PVA-based) 코팅제 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스계(HPMC-based) 코팅제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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