KR20220142378A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 고형 제제의 제조 방법 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 고형 제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 고형 제제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 희석제, 결합제 및 붕해제를 혼합한 다음, 체과하고 나서 혼합물을 다시 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 고형 제제의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING SOLID DOSAGE FORM COMPRISING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 포함하는 고형 제제의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유효성분으로 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 희석제, 결합제 및 붕해제를 혼합한 다음, 체과하고 나서 혼합물을 다시 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 소량 투여 약물의 활성 투여량을 갖는 고형 제제를 제조하는데 있어서 일반적으로 어려운 점은 균일성(uniformity)을 보장하는 것이다. 기술적인 문제는 이러한 약물을 다량의 부형제 입자들 사이에 균일하게 분포시키는 방법이다.
정제를 제조하는 가장 간단한 방법은 모든 성분들을 건조 분말로서 단순히 혼합한 다음 타정하는 것이다(직접적인 압착, direct compression). 그러나 이러한 방법은 투여량이 적은 약물에 있어서는 좀처럼 성공적이지 못하고, 일반적인 문제는 타정하는 중에 분말 혼합물의 분리이다. 투여량이 적은 약물에 대해 성공적이었던 이러한 방법의 변형은 “배산(trituration)”으로 공지되어 있으며, 때로는 “순차적 혼합” 또는 “상호작용성 혼합”이라고 불려진다. 약물의 미세한 입자들을 먼저 아주 작은 분량의 부형제와 혼합하고, 계속하여 원하는 혼합물이 수득될 때까지 그 생성물을 약간 더 큰 분량의 부형제와 계속하여 혼합한다. 이러한 방법은 미세한 약물 입자들이 더 큰 부형제 입자에 정전기적으로 부착하여 분리를 방지하는 기전에 의존한다. 이 방법은 몇몇 약물에 있어서는 잘 작용하지만, 성공 여부는 약물 및 부형제 모두의 표면 특성에 달려 있어 용이하지가 않다. 또한, 소량 혼합(배산) 후 다시 혼합을 진행하는 과정에 있어 공정 중 손실되는 원료에 다량의 유효성분이 포함되어 있을 가능성이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 균일한 함량으로 안정성을 확보한 상태에서 단순한 공정을 통하여 고형 제제로 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유효성분인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 희석제, 결합제 및 붕해제를 혼합한 다음, 체과하고 나서 혼합물을 다시 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따르면 i) 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제, 결합제 및 붕해제를 혼합하고; ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물을 체과하며; iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 체과된 혼합물을 다시 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 유효성분인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고형 제제 100 중량부에 대하여 유효성분이 0.2 내지 2 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 희석제는 락토오스 또는 이의 수화물일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 락토오스의 수화물은 락토오스 일수화물(monohydrate)일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (i)에서 활택제가 추가로 혼합될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (i)에서 혼합을 3 내지 20분 동안 수행할 수 있다.
본 발명에서는 단계 (i)의 전 성분을 혼합 후 단계 (ii)에서 체과(sieving)를 한 다음 단계 (iii)에서 재혼합하여 혼합물의 균일성(uniformity)을 상승시킬 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 혼합→체과→재혼합 공정을 일련적으로 수행하여 공정 시 작업자가 물질을 직접 취급하는 단계를 최소화할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (iii)에서 체과된 혼합물을 다시 혼합하는 것은 15 내지 120분 동안 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (iii)에서 5 내지 11 kN의 압력으로 타정할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 성형 압력이 5 kN 미만일 경우 고형 제제의 적정 마손도(friability)를 확보할 수 없을 수 있고, 성형 압력이 11 kN을 초과할 경우 구성 성분들간의 반발 증가로 고형 제제의 경도(hardness) 저하 및 마손도의 증가가 있을 수 있다.
본 발명에 따르면, 스핑고신-1-인산 수용체 효능제를 함유하는 고형 제제를 직접타정 공정으로 제조할 수 있게 함으로써 적은 공정 단계로 제조 비용의 감소 및 유효성분의 손실이 적을 뿐만 아니라 유효성분을 균일한 함량으로 안정성을 확보한 상태에서 제조할 수 있다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터를 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 제조예 153-1에 기재된 방법에 따라 합성하고, 에스터를 NaOH로 가수분해하고, HCl로 산성화시킨 다음 결정화하여 염산염(이하에서 “API”라 한다)을 얻었다.
실시예: 혼합물의 제조
다음의 표 1의 조성으로 모든 원료를 하나의 용기에 넣은 후 Roto-torque를 사용하여 회전 속도를 약 25 rpm으로 한 후 약 5분 간 혼합 1을 진행하였다. 이후 혼합물을 모두 체과 후 다시 동일 용기를 사용하여 동일 속도로 회전을 시키면서 혼합 2를 진행하였다.
[표 1]
Figure pat00003
비교예: 혼합물의 제조
다음의 표 2의 조성으로 모든 원료를 Roto-torque를 사용하여 회전 속도를 약 25 rpm으로 한 후 약 5분 간 혼합 1을 진행하였다. 이후 혼합물에 대한 체과를 진행하지 않고 이어서 15분 간격으로 추가 혼합을 진행하였다.
[표 2]
Figure pat00004
실시예 2: 혼합 중간 체과의 효과 확인
혼합 공정 중간에 체과를 진행하지 않은 경우와 체과를 진행한 경우의 혼합 성능의 차이를 확인하기 위해 실험을 진행하였다. 실시예 및 비교예의 시료를 취해 함량의 균일성을 측정한 다음 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00005
상기 표 3으로부터 볼 수 있듯이, 혼합 공정 중간에 체과를 추가함으로써 혼합 균일성이 상승하는 것을 확인할 수 있었다. 1차 혼합 진행 후 체과를 한 다음 시간별로 sampling을 진행한 결과 약 30분 정도의 혼합으로도 충분한 균일성을 확보할 수 있음을 확인할 수 있었고, 혼합 시간을 늘림에도 demixing은 발생하지 않음을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. i) 유효성분으로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 희석제, 결합제 및 붕해제를 혼합하고;
    ii) 상기 단계 (i)에서 얻은 혼합물을 체과하며;
    iii) 상기 단계 (ii)에서 얻은 체과된 혼합물을 다시 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 고형 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 고형 제제 100 중량부에 대하여 유효성분이 0.2 내지 2 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 희석제가 락토오스 또는 이의 수화물인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 락토오스의 수화물이 락토오스 일수화물(monohydrate)인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 활택제가 추가로 혼합되는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 활택제가 소듐 스테아릴 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 혼합을 3 내지 20분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 체과된 혼합물을 다시 혼합하는 것을 15 내지 120분 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 제조 방법.
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