CN105051037B - 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、其制备方法以及包含其作为活性剂的药物组合物 - Google Patents

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、其制备方法以及包含其作为活性剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可以有效地用于治疗自身免疫疾病的作为鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂的式1的新化合物，用于制备所述化合物的方法以及包含所述化合物作为活性组分的药物组合物。本发明的化合物对于包括复发缓解型多发性硬化在内的广泛的自身免疫疾病和慢性炎性疾病是有效的，并且可以用于治疗或预防免疫调节病症。

Description

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、其制备方法以及包含其作为活 性剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新化合物，其可以有效地用于治疗诸如多发性硬化的自身免疫疾病，并且涉及所述化合物的制备方法以及包含所述化合物作为活性组分的药物组合物。
背景技术
S1P(鞘氨醇-1-磷酸酯)经由细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质。神经酰胺经由两个途径产生，第一个是从头生物合成途径。神经酰胺还通过细胞中的细胞膜组分鞘磷脂的降解产生。每种组织中的S1P水平由两种生物合成的鞘氨醇激酶(SphK)和两种可生物降解的S1P磷酸酶(S1P裂解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。通过鞘氨醇被鞘氨醇激酶磷酸化产生的S1P已知为介导各种细胞应答，例如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。S1P以血浆蛋白的组合形式存在，包括血浆中高水平的白蛋白(100～1000nM)，但其以低水平存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联的受体S1P受体结合以表现出各种生物学功能。作为S1P受体亚型，目前已知S1P1～S1P5，并且分别命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。S1P受体已知为涉及各种生物学功能，例如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态改变、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
最近，许多研究发现，经由这些受体的S1P信号传导过程在包括炎症应答在内的涉及多发性硬化的一系列应答中起到重要作用，并且非选择性S1P1激动剂实际上批准为多发性硬化的治疗剂。S1P受体广泛地表达于与诱发多发性硬化有关的许多细胞中。特别地，S1P1受体在免疫系统中起到主要作用。S1P1受体主要表达于诸如T细胞和B细胞的淋巴细胞的表面上，并且对S1P响应，从而涉及淋巴细胞的再循环。在正常情况下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织，因此淋巴细胞通过S1P浓度的差异离开淋巴组织，以在输出淋巴循环后进行循环。然而，如果淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调，淋巴细胞并不会离开淋巴组织，从而使得导致中枢神经系统(CNS)的炎症和组织损伤的自身免疫淋巴细胞的渗透减少。由此获得对多发性硬化的治疗效果。芬戈莫德是一种非选择性S1P1激动剂，已经批准为用于治疗多发性硬化的口服药物。当其结合要活化的S1P1受体时，受体被降解或者从淋巴细胞表面上内化，因此其充当功能性S1P1拮抗物。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供新化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物，其对鞘氨醇-1-磷酸酯受体具有优异的效果。
本发明的另一目的是提供一种用于制备所述新化合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物组合物，其包含所述新化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物作为活性组分以及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物对于预防和治疗诸如多发性硬化的自身免疫疾病具有特别优异的效果。
技术方案
因此，本发明提供作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的式1的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物：
[式1]
其中
X表示C或N，
R1表示H或任选地被取代的烷基，
R2表示H、任选地被取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，W表示C、N、C-烷氧基、C-卤素或C-CN，
Q表示CH2O或
S选自以下残基：
其中
m和n独立地表示0、1、2或3，
R3～R10独立地表示H、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基，
R11表示H、
R12表示OH、NH2、
在本发明的优选的式1的化合物中，S选自以下基团：
其中
R3～R10独立地表示H、甲基、乙基、氟、氯、卤代甲基、卤代乙基、烷氧基甲基或烷氧基乙基，
R11表示H、
R12表示OH、NH2、
本文中除非另外指明，术语“式1的化合物”表示式1的所有化合物，包括其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物。
式1的化合物的限定中所用的术语如下定义。除非另外指明，以下定义在本文中单独使用或作为更大的集合的一部分使用。
表示取代基与环系统结合的位置。
单独或与例如“杂烷基”组合使用的术语“烷基”表示直链、支链或环状的烃基团，并且优选为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基团；具有3-6个碳原子的饱和环状烃基团；或者具有3-6个碳原子的饱和环状烃基团，其与具有1-6个碳原子的直链和/或支链饱和烃基团组合。每个碳原子任选地被至少一个以下基团取代：卤素、氰基、羟基、C1-C6-烷氧基、氧代或者未取代或被烷基取代的磺酰基。
术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上文所定义。
术语“卤素(卤代)”表示选自氟、氯、溴和碘基团的取代基。
除非另外指明，本文所用的其他术语和缩写具有其原始的含义。
本发明的式1的化合物可以形成药学可接受的盐，包括酸加成盐，其由以下酸形成：无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机酸，例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；或者磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸，其形成包含药学可接受的阴离子的无毒酸加成盐。优选的酸加成盐有硫酸、甲磺酸或氢卤酸。本发明的式1的化合物可以通过常规方法转化为其盐。
而且，由于本发明的式1的化合物可以具有不对称碳原子，所以它们可以以R-或S-异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物以及每种非对映异构体存在，所有的这些化合物都在本发明的范围内。也就是说，当式1的化合物包括不对称碳原子时，除非特别指明构型，它们理解为包括所有的立体异构体。
本发明的式1的代表性化合物包括以下化合物：
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-(4-{5-[1-异丙基-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-丙酸；
{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸；
(R)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸；
(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-4-羧酸；
(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-吡咯烷-3-羧酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸；
3-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-乙酸；
({3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸；
(1S,3R)-3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环戊烷羧酸；
3-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸；
1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸；
4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇；
2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氨基}-乙醇；
(S)-2-氨基-3-羟基-1-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1-酮；
2-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1,3-二醇；
N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-乙酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-乙酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-甲磺酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-磺酰胺；
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,氟乙酸盐；
2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-氮杂环丁烷-3-醇；
2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；
2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺,盐酸盐；
{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
N-(2-羟基-乙基)-2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酰胺；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氧基}-乙酸；
2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；
6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
1-异丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐；
3-{4-[5-(2-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸；
3-{4-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
(R)-2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸；
{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸,三氟乙酸盐；
(乙基-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
(R)-2-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸,三氟乙酸盐；
3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
1-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
[(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-乙酸,三氟乙酸盐；
1-(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸；
3-{6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐；
1-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
3-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
1-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；
3-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸,三氟乙酸盐；
3-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-环己亚胺-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；和
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯烷-3-羧酸。
本发明还提供一种制备式1的化合物的方法。在下文中，基于示例性反应来解释制备式1的化合物的方法，以示例本发明。但是本领域技术人员能够基于式1的结构通过各种方法来制备式1的化合物，并且这样的方法应当理解为在本发明的范围内。也就是说，式1的化合物可以通过本文所述的方法，或者通过组合现有技术中公开的各种方法来制备，这应当理解为在本发明的范围内。
本发明的式1的化合物可以通过化合物2的环化反应或者通过化合物5与化合物6的偶联反应获得。
[反应方案1]
其中
a表示羟基苯并三唑(HOBT)、二异丙基碳二亚胺(DIC)，
b表示四丁基氟化铵(TBAF)，并且
R1、R2、W和S如式1的化合物的定义中所述。
如反应方案1所示，本发明的式1的化合物可以通过两步方法获得。在第一步中，使羧酸化合物(化合物3)与芳基偕胺肟化合物(化合物4)偶联以产生取代的偕胺肟化合物(化合物2)。偶联条件是本领域中公知的，并且可以使用各种方法和试剂。其中包括羧酸化合物(化合物3)与芳基偕胺肟化合物(化合物4)利用羟基苯并三唑(HOBT)和二异丙基碳二亚胺(DIC)作为标准偶联试剂的偶联反应。优选的溶剂有二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。或者，化合物2可以通过由已知方法和条件获得的羧酸衍生物与芳基偕胺肟化合物(化合物4)在诸如三乙胺的碱的存在下的偶联反应来制备。在第二步中，进行取代的偕胺肟的环化和脱水以制备噁二唑(化合物1)。反应优选地在诸如四丁基氟化铵(TBAF)的碱的存在下进行。优选的溶剂包括四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺。或者，可以使用本领域中公知的方法热分解。还可以使用微波炉。
化合物3可通过反应方案3所示的方法获得，并且化合物4可以通过常规方法制备。
本发明的式1的化合物还可以通过以下方法获得。
[反应方案2]
其中
a表示1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)、三丁基膦(Bu3P)，
R1、R2、W和S如式1的化合物的定义中所述。
本发明的式1的化合物可以通过化合物5与化合物6在Mitsunobu条件下的偶联反应获得。Mitsunobu条件是本领域公知的，并且可以使用各种方法和试剂。其中，包括醇化合物(化合物5)与酚化合物(化合物6)的偶联反应，其使用膦如三丁基膦、三苯基膦和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)或偶氮二羧酸二甲酯(DEAD)作为偶联剂。优选的溶剂有甲苯、四氢呋喃等。或者，化合物5中的醇基团可以通过合适的溴化试剂、氯化试剂或甲磺酰化试剂转化为离去基团，然后可以在诸如碳酸钾的碱的存在下进行化合物5与酚化合物(化合物6)的偶联反应以获得式1的化合物。
化合物5可通过反应方案4中所示的方法获得，并且化合物6可通过常规方法制备。
在反应方案1中，化合物3还可以通过以下方法获得。
[反应方案3]
其中
a表示金属氢氧化物，例如氢氧化钠，
R1、R2和W如式1的化合物的定义中所述，并且
R13表示甲基或乙基。
化合物3可以通过使化合物7在碱的存在下于室温或加热条件下反应而获得。优选的碱有水溶液中的氢氧化钠或氢氧化锂。优选的溶剂有四氢呋喃、醇如甲醇或其混合物。
在上述反应方案2中，化合物5可以通过以下方法获得。
[反应方案4]
其中
a表示硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)，
R1、R2和W如式1的化合物的定义中所述，并且
R13表示甲基或乙基。
化合物5可以通过利用还原剂还原化合物7的酯基团或化合物8的醛基团获得。硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)可以用作还原剂。四氢呋喃是优选的溶剂。
化合物7和8可以通过以下方法制备。
[反应方案5]
其中
a表示N-氯琥珀酰亚胺，
b表示草酰氯、二甲基甲酰胺、羟胺、吡啶、硫羰基二咪唑，
R1和W如式1的化合物的定义中所述，
R13表示甲基或乙基，并且
R14表示氯或腈。
化合物11或12可以在反应条件a或b下获得。
在上述反应方案5中，化合物9或10的卤化(反应条件a)通过使用氟化试剂(如N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐)、氯化试剂(如N-氯琥珀酰亚胺)或溴化试剂(e.g.,N-溴琥珀酰亚胺)来进行。
化合物9或10的硝化(反应条件b)通过以下方法进行：吲哚化合物的甲酰化、利用羟胺转化成肟然后利用硫羰基咪唑进行脱水。
化合物9或10可以通过以下方法制备。
[反应方案6]
其中
a表示R1-OSO2CH3或R1-卤素、氢化钠，
R1和W如式1的化合物的定义中所述，并且
R13表示甲基或乙基。
在反应方案6中，化合物9或10可以通过化合物13或14的烷基化获得。烷基化的条件是本领域中公知的。例如，化合物13或14可以与具有离去基团如卤素或甲磺酸酯的烷基化试剂在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下于溶剂中反应。优选的溶剂有四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
化合物13或14是可商购的或者可以通过常规方法制备。
化合物7可以通过以下方法制备。
[反应方案7]
其中
a表示R13-C≡CH、碘化铜(I)(CuI)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(Ph3P)2Cl2],
b表示乙酰氯、四丁基氟化铵，
c表示叔丁醇钾，
d表示R1-OSO2CH3或R1-卤素、氢化钠，
R1和W如式1的化合物的定义中所述，
R13表示甲基或乙基，并且
R15表示H、三甲基硅烷基[(CH3)3Si]、烷基。
化合物15是可商购的或者可以通过Tetrahedron Letters,38(14),2439,1997中所述的方法制备。
根据Journal of Organic Chemistry,4(18),7052,2009所述的方法，化合物16可以通过使R13-C≡CH与化合物15在碘化铜(I)(CuI)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)[Pd(Ph3P)2Cl2]和碱的存在下反应而获得。优选的碱有三乙胺、二乙胺，并且作为溶剂可以使用二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
化合物17可以通过化合物16的环化反应获得。环化反应的条件是本领域中公知的。如WO2010123975的实施例58所述，化合物17可以通过使化合物16与四丁基氟化铵(反应条件b)反应获得。或者，根据Tetrahedron,59,1571,2003所述的方法，叔丁醇钾或DBU(反应条件c)可以用作碱。优选的溶剂有四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺。
如化合物10的制备方法中所述，化合物18可以通过化合物17的烷基化获得。
化合物7还可以通过以下方法制备。
[反应方案8]
其中
a表示钯/碳(Pd/C)、氢，
b表示乙酸酐(Ac2O)、亚硝酸异戊酯、乙酸钾(KOAc)，
c表示R1-OSO2CH3或R1-卤素、氢化钠，
R1如式1的化合物的定义中所述，并且
R13表示甲基或乙基。
化合物19是可商购的，或者可以通过US20100040554中所述的方法制备。
化合物20可以通过用氢气在Pd/C催化剂的存在下还原化合物19来制备。
化合物21可以通过本领域中公知的吲唑合成来制备。吲唑合成的条件包括这样的反应条件，其中使1-氨基-2-烷基苯基化合物(化合物19)与乙酸酐(Ac2O)在乙酸钾(KOAc)的存在下反应，然后与亚硝酸异戊酯反应。
如化合物10的制备方法中所述，化合物22可以通过化合物21的烷基化获得。
化合物7还可以通过以下方法制备。
[反应方案9]
其中
a表示肼，
b表示R1-OSO2CH3或R1-卤素、氢化钠，
c表示氰化锌(ZnCN2)、四三苯基膦钯[Pd(Ph3P)4]，
d表示氢氧化钠，
e表示重氮甲烷(CH2N2)，
R1和W如式1的化合物的定义中所述，
R13表示甲基或乙基，并且
R16表示H、烷基。
化合物23是可商购的或者可以通过US20080153813中所述的方法制备。
化合物24可以通过如下方法获得：使化合物23与肼反应，然后在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下于溶剂中与具有离去基团如卤素或甲磺酸酯的烷基化试剂反应。优选的溶剂有四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
化合物25可以通过使化合物24与氰化锌在四三苯基膦钯催化剂的存在下反应来制备。
化合物26可以通过以下方法获得：利用酸性或碱性水溶液将化合物25的腈基团转化为酸基团，然后将所得的化合物用甲醇或乙醇在酸催化剂如无水硫酸或盐酸的存在下酯化。或者，化合物还可以通过酸基团和重氮甲烷在四氢呋喃或二氯甲烷溶剂的存在下的甲酯化而获得。
通过上述方法获得的式1的化合物可以通过常规方法从反应产物分离或纯化，例如重结晶、离子电泳、硅胶柱色谱或离子交换色谱。
如上文所述，本发明的化合物、用于其制备的起始原料或中间体可以通过各种方法制备，其应当理解为涵盖于本发明的范围内。
本发明的式1的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物可以有效地用于治疗或预防与鞘氨醇-1-磷酸酯受体相关的疾病。
本发明还提供一种作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药物组合物，其包含有效量的式1的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物以及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可以用于治疗或预防与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不期望的淋巴细胞浸润引起的疾病。
可以由本发明的药物组合物治疗的示例性疾病包括广泛的自身免疫疾病和慢性炎性疾病，包括复发缓解型多发性硬化。
本发明的药物组合物可以用于治疗或预防免疫调节病症。在本文中，免疫调节病症包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化、动脉粥样硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎。
此外，本发明提供一种制备组合物的方法，所述组合物用于预防或治疗广泛的自身免疫疾病和慢性炎性疾病，其包括复发缓解型多发性硬化，所述方法包括以下步骤：将作为活性组分的式1的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物与药学可接受的载体混合。
根据本发明，除了本发明的活性组分，“药物组合物”可以包含其他组分，如稀释剂、载体等。因此，若需要，药物组合物可以包含药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。药物组合物促进向机体给药化合物。用于给药化合物的各种方法包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部给药。
在本文中，“载体”表示促进化合物进入细胞或组织的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种常规载体，其促进许多有机化合物给药入活细胞或组织。
在本文中，“稀释剂”表示不仅稳定生物学活性形式而且在溶解化合物的溶剂中稀释的化合物。在本领域中，缓冲液中溶解的盐用作稀释剂。常规使用的缓冲液有磷酸缓冲盐水，其模拟体液中的盐形式。由于缓冲溶液可以控制低浓度溶液的pH，因此缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。
在本文中，“药学可接受”表示不损害化合物的生物学活性和物理性质的性质。
本发明的化合物可以配制为各种药学给药剂型。在本发明的药物组合物的制备中，考虑要制备的剂型，将活性组分(特别地，式1的化合物或者其药学可接受的盐、异构体或溶剂化物)与所选的药学可接受的载体混合。例如，按需要，本发明的药物组合物可以配制为注射剂、口服制剂等。
本发明的化合物可以通过常规方法利用已知的药物载体和赋形剂来配制，并且置于单单位或多单位容器中。制剂可以是油性或水性溶剂中的溶液剂、混悬剂或乳剂，并且包含常规的崩解剂、悬浮剂或稳定剂。此外，化合物可以是例如干粉形式，其在使用前溶于无菌无热原水。本发明的化合物可以通过常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯配制为栓剂。用于口服给药的固体形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。胶囊剂和片剂是优选的。片剂和丸剂优选具有肠溶包衣。固体形式可以通过将本发明的化合物与至少一种选自以下的载体混合来制备：惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂；粘合剂等。
若需要，本发明的化合物可以联合其他药物来给药，例如用于免疫病症的其他药物。
本发明的化合物的剂量由医生的处方，考虑以下因素来确定：患者的性别、体重、年龄以及疾病状况和严重性。根据给药的频率和强度，成人的典型剂量为约0.1-500mg/天。成人的肌肉内或静脉内给药的典型每日剂量为约0.1-300mg，这可以以分离的单位剂量来给药。某些患者需要更高的每日剂量。
本文的术语“治疗”用于表示阻止、延缓或改善表现出疾病症状的个体的疾病的进展。术语“预防”表示阻止、延缓或改善有风险表现出疾病症状的个体疾病的迹象，即使其并没有表现出症状。
本发明的有利效果
本发明的式1的化合物充当鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂，因此它们对广泛的自身免疫疾病和慢性炎性疾病包括复发缓解型多发性硬化是有效的，并且可以用于治疗或预防免疫调节病症。
具体实施方式
通过以下制备例和实施例更详细地解释本发明。然而，本发明的范围并不局限于此。当制备本发明的化合物时，可以合适地改变反应顺序。也就是说，可以进行第一任选方法或插入任选方法以改变取代基，并且按需要使用除了示例的试剂之外的任何试剂。每种方法中获得的化合物可以通过常规方法如重结晶、蒸馏或硅胶柱色谱来分离或纯化。而且，每种方法中获得的化合物可以用于后一步骤而无需纯化或分离。
在以下反应路线中，除非另外指明，所有的取代基如上文所定义。试剂和起始原料可以容易地商购获得。其他试剂和起始原料可以通过以下制备例和实施例中描述的合成方法制备，包括用于结构类似的化合物的已知合成方法。除非另外指明，用作起始原料的化合物是已知的化合物或者是可以通过已知合成方法或类似方法制备自已知化合物的化合物。
在下文中，M表示摩尔浓度，N表示当量浓度，并且“室温”表示1-40℃。
制备例1-1：合成1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
在0℃下，将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1g,5.71mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)，并向其中缓慢滴加异丙基碘(1.14mL,11.42mmol)和氢化钠(205mg,8.56mmol)。将混合物在50℃下搅拌8小时，添加1N盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏并通过柱色谱分离以获得标题化合物(1.1g,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.39(s,1H),7.90(dd,1H),7.37(d,1H),7.27(d,1H),6.60(d,1H),4.70(m,1H),3.93(s,3H),1.54(d,6H)
制备例1-2：合成1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸
将获得自制备例1-1的化合物(1.1g,5.06mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(2/1,20mL)的混合溶液，并向其中缓慢滴加1N氢氧化钠水溶液(10mL,10.12mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，添加1N盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(900mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.49(s,1H),7.98(dd,1H),7.41(d,1H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.72(m,1H),1.56(d,6H)
制备例1-3：合成3-[4-(N-羟基甲脒基(carbimidoyl))-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯
标题化合物通过EP 2202232所述的方法获得。
制备例1-4：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(933mg,4.59mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(1.15g,4.59mmol)溶于二甲基甲酰胺(15mL)。向溶液添加羟基苯并三唑(HOBT,843mg,5.51mmol)和二异丙基碳二亚胺(DIC,0.86mL,5.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。反应完成后，将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得偕胺肟化合物(1.5g,75％)。
将获得的偕胺肟化合物(1.5g,3.44mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后向其中滴加四氢呋喃(TBAF,6.88mL,6.88mmol)中的1M四丁基氟化铵溶液。将混合物在50℃下搅拌18小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(880mg,61％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.17(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.13(q,2H),2.98(t,2H),2.65(m,5H),1.55(d,6H),1.24(t,3H)
实施例1：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
将获得自制备例1-4的化合物(880mg,2.11mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(2/1,20mL)的混合溶液，并向其中缓慢滴加6N氢氧化钠水溶液(1mL,6.32mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，添加1N盐酸溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(720mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,1H),8.05(m,2H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.20(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.00(t,2H),2.73(t,2H),2.68(s,3H),1.56(d,6H)
制备例2-1：合成1-[4-(N-羟基甲脒基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010085581 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ7.59(d,1H),7.23(d,1H),5.74(s,2H),3.62(s,1H),3.53(s,2H),3.22-3.12(m,5H),1.40(s,9H)
实施例2：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
将获得自制备例1-1的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(75mg,0.346mmol)和获得自制备例2-1的1-[4-(N-羟基甲脒基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(71mg,0.231mmol)溶于乙醇(10mL)，并向其中缓慢滴加乙醇钠(53mg,2.31mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时，添加饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(6mg,6％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ8.46(s,1H),8.04(d,2H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.71(d,1H),7.48(d,2H),6.72(d,1H),4.88-4.83(m,1H),3.61(s,2H),3.25-3.16(m,4H),3.05(br,s,1H),1.50(d,6H)
制备例3-1：合成3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将获得自制备例1-1的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(412mg,1.90mmol)溶于二甲基甲酰胺，并滴加N-氯琥珀酰亚胺(NCS,253mg,1.90mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。向其中添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(428mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.38(d,1H),7.94(dd,1H),7.36(d,1H),7.24(s,1H),4.66(m,1H),3.94(s,3H),1.51(d,6H)
制备例3-2：合成3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸
将获得自制备例3-1的化合物(428mg,1.7mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水(1/1/1,24mL)的混合溶液，并缓慢滴加氢氧化锂(143mg,3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，添加1N盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(362mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),7.68(d,1H),4.87-4.80(m,1H),1.46(d,6H)
制备例3-3：合成1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010085581 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.32(d,1H),7.14(s,1H),7.11(d,1H),4.76(br,s,2H),3.58(s,2H),3.52(br,s,2H),3.24(br,s,2H),2.42(s,3H),1.45(s,9H)
制备例3-4：合成4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛
将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(24mg,0.1mmol)和获得自制备例3-3的1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(38.5mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷与二甲基甲酰胺(3/1,4mL)的混合溶液。向其中添加羟基苯并三唑(HOBT,16.4mg,0.12mmol)和二异丙基碳二亚胺(DIC,0.019mL,0.12mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物溶于二甲基甲酰胺(1mL)，并将溶液在139℃下搅拌5小时。将溶剂通过减压蒸馏除去，并将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(5mg,13％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,1H),8.10(d,1H),7.86(br,s,2H),7.50(d,1H),7.31(s,1H),4.76-4.70(m,1H),2.80(s,3H),1.57(d,6H)
实施例3：合成1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
将获得自制备例3-4的4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(5mg,0.013mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(1.5mg,0.014mmol)溶于甲醇(5mL)，并向其中添加硼氰化钠(1.6mg,0.026mmol)和催化量的乙酸。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂通过减压蒸馏除去，并将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(2.4mg,39％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.13(d,1H),8.07(dd,1H),7.49(d,1H),7.40(br,s,2H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.14(br,s,4H),3.92(t,2H),3.32(br,s,1H),2.70(s,3H),1.55(d,6H)
制备例4-1：合成3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
在0℃下，将草酰氯(0.13mL,1.51mmol)和二甲基甲酰胺(0.12mL,1.51mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，并将溶液在室温下搅拌30分钟。将获得自制备例1-1的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(252mg,1.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，并加入其中。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂通过减压蒸馏除去，并向残留物添加四氢呋喃(20mL)、乙酸铵(800mg)和水(10mL)。将混合物在回流下搅拌30分钟，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(267mg,94％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.06(s,1H),9.01(s,1H),8.06(dd,1H),7.92(s,1H),7.45(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.95(s,3H),1.62(d,6H)
制备例4-2：合成3-(羟基亚氨基-甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将获得自制备例4-1的3-甲酰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(267mg,1.09mmol)溶于吡啶(5mL)，并向其中滴加羟胺盐酸盐(114mg,1.64mmol)。将混合物在110℃下回流搅拌3小时，添加1N盐酸溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(255mg,90％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.03(dd,J＝1.85Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,1H),4.75-4.71(m,1H),3.95(s,3H),1.58(d,6H)
制备例4-3：合成3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将获得自制备例4-2的3-(羟基亚氨基-甲基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(170mg,0.65mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，并向其中滴加硫羰基二咪唑(290mg,1.63mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(157mg,99％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.03(dd,J＝1.85Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,1H),4.75-4.72(m,1H),3.95(s,3H),1.58(d,6H)
制备例4-4：合成3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例3-2所述的方法，将获得自制备例4-3的3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(157mg,0.65mmol)用于获得标题化合物(125mg,85％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.92(dd,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,1H),4.95-4.88(m,1H),1.50(d,6H)
制备例4-5：合成5-[3-(4-甲酰基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-腈
根据制备例3-4所述的方法，将获得自制备例4-4的3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(21mg,0.094mmol)和获得自制备例3-3的1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(30mg,0.094mmol)用于获得标题化合物(3mg,9％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,1H),8.20(dd,1H),7.88-7.85(m,3H),7.62(d,1H),4.82-4.78(m,1H),2.81(s,3H),1.63(d,6H)
实施例4：合成1-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，将获得自制备例4-5的5-[3-(4-甲酰基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-腈(3mg,0.008mmol)用于获得标题化合物(3.5mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.65(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,1H),7.70(d,1H),7.33(br,s,2H),4.87-4.82(m,1H),3.85(s,2H),3.71(t,2H),3.59(t,2H),3.26(t,1H),2.70(s,3H),1.65(d,6H)
制备例5-1：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(20mg,0.094mmol)和获得自制备例3-3的1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(30mg,0.094mmol)用于获得标题化合物(23.5mg,51.4％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(d,2H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),6.67(d,1H),4.77-4.71(m,1H),3.65(s,2H),3.55(br,s,2H),3.27(br,s,3H),2.68(s,3H),1.57(d,6H),1.46(s,9H)
实施例5：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
实施例6：合成1-(4-{5-[1-异丙基-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
将获得自制备例5-1的1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(22mg,0.045mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中的20％三氟乙酸溶液，并将溶液在室温下搅拌18小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加饱和碳酸氢钠并用二氯甲烷与甲醇(9/1)的混合溶液萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得首先通过柱色谱(实施例5的化合物)的1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(3.5mg,18％)以及随后通过柱色谱(实施例6的化合物)的1-(4-{5-[1-异丙基-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(4.7mg,19％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.49(s,1H),8.07(d,1H),8.01(d,1H),7.47(d,1H),7.32-7.29(m,3H),6.65(d,1H),4.74-4.69(m,1H),3.90-3.69(m,6H),3.26(br,s,1H),2.66(s,3H),1.55(d,6H)
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.24(s,1H),8.22(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.62(d,1H),7.32(br,s,2H),4.84-4.80(m,1H),3.90-3.71(m,6H),3.27(br,s,1H),2.69(s,3H),1.69(d,6H)
制备例7-1：合成1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例1-1所述的方法，将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(960mg,5.48mmol)和异丁基碘(4g,21.92mmol)用于获得标题化合物(370mg,30％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.39(s,1H),7.90(dd,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,1H),7.12(d,1H),6.58(d,1H),3.93(t,5H),2.24-2.15(m,1H),0.92(d,6H)
制备例7-2：合成1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例3-2所述的方法，将获得自制备例7-1的1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(100mg,0.43mmol)用于获得标题化合物(95mg,99％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,1H),7.36(d,1H),7.15(d,1H),6.62(d,1H),3.95(d,2H),2.26-2.16(m,1H),0.94(d,6H)
制备例7-3：合成1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例7-2的1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸(31mg,0.14mmol)和获得自制备例3-3的1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(45mg,0.14mmol)用于获得标题化合物(17.5mg,30％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.06-8.03(m,2H),7.44(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),7.17(d,1H),6.64(d,1H),3.97(d,1H),3.65(s,2H),3.55(br,s,2H),3.289(br,s,3H),2.68(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.46(s,9H),0.95(d,6H)
实施例7：合成1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例7-3的1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸叔丁酯(17.5mg,0.035mmol)用于获得标题化合物(9.9mg,64％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.40(s,1H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.33-7.25(m,3H),7.07(d,1H),6.54(d,1H),3.85-3.68(m,9H),3.25(br,s,1H),2.58(s,3H),2.17-2.10(m,1H),0.88(d,6H)
制备例8-1：合成1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯
标题化合物通过WO 2010085581 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,2H),7.25(d,2H),5.31(s,2H),4.86(br,s 2H),1.53(s,9H)
制备例8-2：合成1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(21.5mg,0.09mmol)和获得自制备例8-1的1-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苄基]-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(28.5mg,0.09mmol)用于获得标题化合物(17.5mg,37.5％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.20(d,2H),8.08(dd,J＝1.6,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.49(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),5.38(s,2H),4.76-4.69(m,1H),1.56(d,6H),1.54(s,9H)
实施例8：合成1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例8-2的1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸叔丁酯(17.5mg,0.034mmol)用于获得标题化合物(14.6mg,93％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.17(d,2H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,2H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),7.32(s,1H),5.38(s,2H),4.77-4.70(m,1H),1.56(d,6H)
制备例9-1：合成4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-甲基-苯甲腈
标题化合物通过European Journal of Organic Chemistry,25,4277,2008所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.62(d,1H),7.44(s,1H),7.36(d,1H),5.81(s,1H),4.16-4.02(m,4H),2.57(s,3H)
制备例9-2：合成4-[1,3]二氧戊环-2-基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒
将获得自制备例9-1的4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-甲基-苯甲腈(750mg,3.51mmol)溶于乙醇(10mL)，并向其中滴加50％羟胺水溶液(700mg)。将混合物在回流下搅拌18小时，并减压蒸馏以获得标题化合物(890mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.39-7.29(m,3H),5.79(s,1H),4.16-4.01(m,4H),2.37(s,3H)
制备例9-3：合成3-氯-5-[3-(4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(840mg,3.51mmol)和获得自制备例9-2的4-[1,3]二氧戊环-2-基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒(890mg,3.51mmol)用于获得标题化合物(790mg,53％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),7.47(t,3H),7.29(s,1H),5.88(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.19-4.03(m,4H),2.73(s,3H),1.56(d,6H),
制备例9-4：合成4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛
将获得自制备例9-3的3-氯-5-[3-(4-[1,3]二氧戊环-2-基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚(300mg,0.71mmol)溶于四氢呋喃，并向其中滴加50％乙酸水溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后在80℃下回流搅拌3小时，并减压蒸馏以获得标题化合物(300mg,99％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(d,1H),8.10(dd,J＝1.6Hz,1H),7.87(br,s,2H),7.51(d,1H),7.31(s,1H),4.77-4.70(m,1H),3.49(s,1H),2.80(s,3H),1.56(d,6H)
制备例9-5：合成{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇
在0℃下，将获得自制备例9-4的4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(200mg,0.53mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(2/1,15mL)的混合溶液，并向其中滴加硼氢化钠(30mg,0.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物减压蒸馏以获得标题化合物(200mg,99％)。
制备例9-6：合成5-[3-(4-溴甲基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-氯-1-异丙基-1H-吲哚
在0℃下，将获得自制备例9-5的{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(200mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃，并向其中缓慢滴加PBr3(0.03mL,0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，并减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(200mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,1H),8.09(dd,J＝1.6,2.0Hz,1H),7.49(d,1H),7.38(br,s,2H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.52(s,2H),2.71(s,3H),1.55(d,6H)
制备例9-7：合成1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将氢化钠(40mg,0.9mmol)和吡唑-4-羧酸乙酯(76mg,0.54mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟。将获得自制备例9-6的5-[3-(4-溴甲基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-氯-1-异丙基-1H-吲哚(200mg,0.45mmol)添加至所得的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物添加饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(60mg,26％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,1H),8.08(dd,J＝1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.49(d,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),5.35(s,2H),4.75-4.69(m,1H),4.29(q,2H),2.69(s,3H),1.56(d,6H),1.34(t,3H)
实施例9：合成1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例9-7的1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(60mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(60mg,99％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,1H),8.04(dd,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.86(s,1H),7.35(s,1H),7.31(1H),5.45(s,1H),4.94-4.91(m,1H),2.63(s,3H),1.50(d,6H)
制备例10-1：合成N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒
标题化合物通过WO 2010142628 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ7.60(d,2H),7.36(s,2H),4.61(s,2H)
制备例10-2：合成{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.84mmol)和获得自制备例10-1的N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒(139mg,0.84mmol)用于获得标题化合物(70mg,23％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.25(d,2H),8.14(dd,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,2H),7.53(d,1H),7.34(s,1H),4.84(s,2H),4.76-4.71(m,1H),1.60(d,6H)
制备例10-3：合成4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛
将获得自制备例10-2的{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(70mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷，并向其中滴加15wt％Dess-Martin高碘烷(1g,0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，添加二氯甲烷，并用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(70mg,99％)。
实施例10：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-丙酸
根据实施例3所述的方法，将获得自制备例10-3的4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(70mg,0.22mmol)和β-丙氨酸(23mg,0.26mmol)用于获得标题化合物(33mg,34％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,MeOD-d4)δ8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(d,2H),8.02(dd,J＝1.81.3Hz,1H),7.68-7.65(m,3H),7.58(s,1H),4.87-4.83(m,1H),4.30(s,2H),3.23(t,2H),2.55(t,2H),1.52(d,6H)
制备例11-1：合成(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯
根据US 20080167340 A1所述的方法获得标题化合物。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.55(d,2H),6.92(d,2H),4.63(s,2H),4.22(q,2H),1.23(t,3H)
制备例11-2：合成[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-乙酸乙酯
根据制备例9-2所述的方法，将获得自制备例11-1的(4-氰基-苯氧基)-乙酸乙酯(3.5g,17.05mmol)用于获得标题化合物(3g,74％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ7.62(d,2H),7.00(d,2H),4.74(s,2H),4.23(q,2H),1.29(t,3H)
制备例11-3：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(600mg,2.95mmol)和获得自制备例11-2的[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-乙酸乙酯(703mg,2.95mmol)用于获得标题化合物(390mg,33％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.14(d,2H),8.03(d,1H),7.47(d,1H),7.31(d,1H),7.02(d,2H),6.66(d,1H),4.71(m,5H),4.29(q,2H),1.55(d,6H),1.30(t,3H)
实施例11：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例11-3的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(390mg,0.96mmol)用于获得标题化合物(300mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.42(s,1H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.08(d,2H),6.68(d,1H),4.83(m,1H),4.75(s,2H),1.45(d,6H)
制备例12-1：合成{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(269mg,1.13mmol)和获得自制备例11-2的[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-乙酸乙酯(270mg,1.13mmol)用于获得标题化合物(100mg,20％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.15(d,2H),8.07(d,1H),7.47(d,1H),7.28(s,1H),7.02(d,2H),4.71(m,5H),4.29(q,2H),1.55(d,6H),1.31(t,3H)
实施例12：合成{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例12-1的{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯(100mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(85mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.27(s,1H),8.02(d,2H),7.98(d,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.09(d,2H),4.88(m,1H),4.76(s,2H),1.45(d,6H)
制备例13-1：合成3-(4-氰基-苯氧基)-丙酸乙酯
标题化合物根据US 20080167340 A1所述的方法获得。
制备例13-2：合成3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-丙酸乙酯
根据制备例9-2所述的方法，将获得自制备例13-1的3-(4-氰基-苯氧基)-丙酸乙酯(3.5g,15.0mmol)用于获得标题化合物(3g,75％)。
制备例13-3：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(300mg,1.48mmol)和获得自制备例13-2的3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-丙酸乙酯(393mg,1.48mmol)用于获得标题化合物(368mg,57％)。
实施例13：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例13-3的3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸乙酯(368mg,0.85mmol)用于获得标题化合物(310mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.42(s,1H),8.00(d,2H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.67(d,1H),7.09(d,2H),6.68(d,1H),4.83(m,1H),4.05(t,2H),2.38(t,2H),1.95(m,2H),1.45(d,6H)
制备例14-1：合成N-羟基-4-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒
标题化合物根据WO 2010112461 A1所述的方法获得。
制备例14-2：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(1.0g,4.92mmol)和获得自制备例14-1的N-羟基-4-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒(887mg,4.92mmol)用于获得标题化合物(1.0g,56％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.49(d,1H),7.33(m,3H),6.67(d,1H),4.74(m,3H),2.70(s,3H),1.55(d,6H)
制备例14-3：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛
将获得自制备例14-2的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(400mg,1.09mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，并向其中滴加氯铬酸吡啶鎓(PCC,283mg,1.31mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，添加乙酸乙酯并通过硅藻土过滤。向滤液添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(315mg,84％)。
制备例14-4：合成(R)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸乙酯
将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(27mg,0.17mmol)溶于二氯乙烷(10mL)，并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(46mg,0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。反应完成后，向反应物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(57mg,85％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.05(m,2H),7.50(d,1H),7.32(m,3H),6.67(d,1H),4.75(m,1H),4.11(q,2H),3.70(m,2H),3.14(m,1H),2.96(m,1H),2.71(m,3H),2.30(m,1H),2.11(m,1H),2.06(s,3H),1.98(m,1H),1.71(m,2H),1.56(d,6H),1.47(m,1H),1.23(t,3H)
实施例14：合成(R)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例14-4的(R)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸乙酯(57mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(50mg,91％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.48(d,1H),7.31(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.76(s,2H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.75(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.56(d,6H)
制备例15-1：合成(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(27mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(52mg,78％)。
实施例15：合成(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例15-1的(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸乙酯(52mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(45mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dd,1H),7.48(d,1H),7.31(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.76(s,2H),3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.75(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.56(d,6H)
制备例16-1：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-4-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(31mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(55mg,83％)。
实施例16：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例16-1的1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-4-羧酸甲酯(55mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(48mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.67(s,1H),8.05(m,2H),7.51(d,1H),7.34(m,3H),6.67(d,1H),4.75(m,1H),3.84(s,2H),3.14(m,2H),2.37(m,3H),2.01(m,2H),1.88(m,2H),1.57(d,6H)
制备例17-1：合成(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和(S)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(29mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(55mg,85％)。
实施例17：合成(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例17-1的(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-吡咯烷-3-羧酸甲酯(55mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(48mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.49(s,1H),8.10(d,1H),8.00(dd,1H),7.44(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.11(dd,2H),3.52(m,1H),3.18(m,3H),3.00(m,1H),2.67(s,3H),2.30(m,2H),1.54(d,6H)
制备例18-1：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(40mg,0.12mmol)和肌氨酸乙酯盐酸盐(27mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(43mg,80％)。
实施例18：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例18-1的({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯(43mg,0.096mmol)用于获得标题化合物(39mg,97％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.48(s,1H),8.14(d,1H),8.00(dd,1H),7.46(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.30(s,2H),3.59(s,2H),2.78(s,3H),2.68(s,3H),1.55(d,6H)
实施例19：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(75mg,0.22mmol)和β-丙氨酸(19mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(3mg)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.47(s,1H),8.12(d,1H),8.00(dd,1H),7.43(m,3H),7.30(d,1H),6.64(d,1H),4.70(m,1H),4.14(s,2H),3.05(m,2H),2.67(s,3H),2.60(m,2H),1.55(d,6H)
制备例20-1：合成3-[3-(N-羟基甲脒基)-2-甲基-苯基]-丙酸乙酯
标题化合物根据EP 2202232所述的方法获得。
制备例20-2：合成3-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.98mmol)和获得自制备例20-1的3-[3-(N-羟基甲脒基)-2-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,0.98mmol)用于获得标题化合物(103mg,25％)。
实施例20：合成3-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例20-2的3-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯(103mg,0.25mmol)用于获得标题化合物(95mg,97％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.81(dd,1H),7.49(d,1H),7.30(m,3H),6.67(d,1H),4.74(m,1H),3.09(t,2H),2.68(t,2H),1.56(d,6H)
制备例21-1：合成N-羟基-3-羟基甲基-苯甲脒
标题化合物通过WO 2009080663 A1所述的方法获得。
制备例21-2：合成{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.46mmol)和获得自制备例21-1的N-羟基-3-羟基甲基-苯甲脒(409mg,2.46mmol)用于获得标题化合物(730mg,89％)。
制备例21-3：合成3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，将获得自制备例21-2的{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(730mg,2.19mmol)用于获得标题化合物(590mg,81％)。
实施例21：合成1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例21-3的3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(23mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(25mg,40％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.45(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,1H),7.95(dd,1H),7.58(d,1H),7.45(m,2H),7.27(d,1H),6.60(d,1H),4.67(m,1H),4.31(s,2H),4.19(m,4H),3.53(m,1H),1.51(d,6H)
制备例22-1：合成{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-乙酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例21-3的3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(28mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(46mg,75％)。
实施例22：合成{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例22-1的{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-乙酸甲酯(46mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(40mg,93％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.46(s,1H),8.21(s,1H),8.15(d,1H),7.97(d,1H),7.57(m,2H),7.47(d,1H),7.34(d,1H),6.64(d,1H),4.72(m,1H),4.20(s,2H),3.47(s,2H),1.56(d,6H)
制备例23-1：合成({3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例21-3的3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(50mg,0.15mmol)和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(35mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(51mg,81％)。
实施例23：合成({3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例23-1的({3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯(51mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(45mg,93％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.19(d,1H),7.99(d,1H),7.56(m,3H),7.35(d,1H),6.66(d,1H),4.74(m,1H),4.38(s,2H),3.64(s,2H),2.85(s,3H),1.56(d,6H)
制备例24-1：合成(1S,3R)-3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环戊烷羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(39mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(30mg,45％)。
实施例24：合成(1S,3R)-3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环戊烷羧酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例24-1的(1S,3R)-3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环戊烷羧酸甲酯(30mg,0.06mmol)用于获得标题化合物(25mg,91％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.48(s,1H),8.09(d,1H),7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.42(m,2H),7.35(d,1H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.11(d,1H),3.93(d,1H),3.52(m,1H),2.95(m,1H),2.67(s,3H),2.00(m,6H),1.56(d,6H)
制备例25-1：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例14-3的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(139mg,0.41mmol)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(93mg,0.62mmol)用于获得标题化合物(139mg,79％)。
制备例25-2：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}甲基-氨基)-丙酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，将获得自制备例25-1的3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸甲酯(80mg,0.18mmol)和37％甲醛水溶液(0.02mL,0.24mmol)用于获得标题化合物(65mg,81％)。
实施例25：合成3-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例25-2的3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}甲基-氨基)-丙酸甲酯(65mg,0.15mmol)用于获得标题化合物(56mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.12(d,1H),8.04(dd,1H),7.49(d,1H),7.32(m,3H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.81(s,3H),2.93(t,2H),2.70(s,3H),2.60(t,2H),2.40(s,3H),1.56(d,6H)
制备例26-1：合成N-羟基-3-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒
标题化合物根据WO 2010148649 A1所述的方法获得。
制备例26-2：合成{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.46mmol)和获得自制备例26-1的N-羟基-3-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒(443mg,2.46mmol)用于获得标题化合物(900mg,99％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.87(d,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.33(2H),6.67(d,1H),4.81(s,2H),4.72(m,1H),2.59(s,3H),1.58(d,6H)
制备例26-3：合成3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，将获得自制备例26-2的{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(900mg,2.46mmol)用于获得标题化合物(750mg,88％)。
实施例26：合成1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，将获得自制备例26-3的3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(50mg,0.14mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(22mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(20mg,33％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.47(s,1H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.30(m,2H),6.62(d,1H),4.68(m,1H),4.25(s,2H),4.09(m,4H),3.45(m,1H),2.62(s,3H),1.52(d,6H)
制备例27-1：合成5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010146105 A1所述的方法获得。
制备例27-2：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(700mg,3.42mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.0g,3.42mmol)用于获得标题化合物(1.0g,64％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.04(dd,1H),7.98(d,1H),7.49(d,1H),7.34(m,2H),7.28(s,1H),6.68(d,1H),4.74(m,1H),4.66(s,2H),3.68(t,2H),3.28(t,2H),1.58(d,6H),1.50(s,9H)
实施例27：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
将获得自制备例27-2的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.0g,2.18mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，然后向其中滴加二噁烷(2.2mL,8.72mmol)中的4N盐酸溶液。将混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂通过减压蒸馏除去，并将残留物用二乙醚洗涤以获得标题化合物(800mg,93％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.66(s,2H),8.47(s,1H),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.48(m,2H),6.72(d,1H),4.88(m,1H),4.38(s,2H),3.42(m,4H),1.50(d,6H)
制备例28-1：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
将获得自实施例27的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(4mL)，并向其中滴加溴乙酸乙酯(0.04mL,0.45mmol)和碳酸铯(248mg,0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，添加过量的乙酸乙酯并通过硅藻土过滤。将滤液减压蒸馏。向残留物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(90mg,81％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.47(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.66(d,1H),4.71(m,1H),4.22(q,2H),3.89(s,2H),3.43(s,2H),3.36(t,2H),2.94(t,2H),1.55(d,6H),1.28(t,3H)
实施例28：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例28-1的{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(90mg,0.20mmol)用于获得标题化合物(55mg,66％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.43(s,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.40(d,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),6.60(d,1H),4.65(m,1H),4.33(m,1H),3.48(m,6H),1.51(d,6H)
制备例29-1：合成3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯
将获得自实施例27的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)溶于乙腈(10mL)，并向其中滴加丙烯酸乙酯(38mg,0.38mmol)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU,231mg,1.50mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(110mg,96％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.02(m,2H),7.47(d,1H),7.28(m,2H),7.16(d,1H),6.65(d,1H),4.71(m,1H),4.14(q,2H),3.74(s,2H),3.30(t,2H),2.88(t,2H),2.82(t,2H),2.62(t,2H),1.53(d,6H),1.24(t,3H)
实施例29：合成3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例29-1的3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯(110mg,0.24mmol)用于获得标题化合物(72mg,70％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.03(m,2H),7.48(d,1H),7.32(m,2H),7.20(d,1H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),3.98(s,2H),3.42(t,2H),3.08(t,2H),2.97(t,2H),2.63(t,2H),1.55(d,6H)
制备例30-1：合成1,N-二羟基-茚满-4-甲脒
标题化合物通过WO 2009151529 A1所述的方法获得。
实施例30：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(254mg,1.25mmol)和获得自制备例30-1的1,N-二羟基-茚满-4-甲脒(240mg,1.25mmol)用于获得标题化合物(350mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.19(d,1H),8.05(dd,1H),7.58(1H),7.49(d,1H),7.43(m,1H),7.33(d,1H),6.67(d,1H),5.33(m,1H),4.74(m,1H),3.55(m,1H),3.26(m,1H),2.60(m,1H),2.04(m,1H),1.57(d,6H)
制备例31-1：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-酮
根据制备例14-3所述的方法，将获得自实施例30的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇(300mg,0.83mmol)用于获得标题化合物(170mg,61％)。
实施例31：合成2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氨基}-乙醇
将获得自制备例31-1的4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-酮(50mg,0.15mmol)溶于甲苯(40mL)，并添加乙醇胺(18mg,0.30mmol)和催化量的对甲苯磺酸。将混合物利用Dean-Stark装置在回流下搅拌18小时。将溶剂通过减压蒸馏除去，并将残留物溶于二氯乙烷(20mL)。向溶液添加乙酰氧基硼氢化钠(64mg,0.30mmol)，并在室温下搅拌3小时。向混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(20mg,33％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.13(d,1H),8.03(dd,1H),7.50(m,2H),7.37(m,1H),7.25(d,1H),6.66(d,1H),4.72(m,1H),4.33(t,1H),3.69(m,2H),3.50(m,1H),3.23(m,1H),2.92(m,2H),2.50(m,1H),2.27(s,2H),1.92(m,1H),1.55(d,6H)
制备例32-1：合成((S)-1-羟基甲基-2-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将获得自实施例27的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，并向其中滴加N-乙基吗啉(0.06mL,0.50mmol)、Boc-丝氨酸(43mg,0.25mmol)、羟基苯并三唑(HOBT,35mg,0.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC,49mg,0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加过量的乙酸乙酯。将所得的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(85mg,62％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.02(m,2H),7.48(d,1H),7.33(m,3H),6.66(d,1H),5.78(m,1H),4.78(m,4H),3.86(m,4H),3.39(m,2H),1.56(d,6H),1.45(s,9H)
实施例32：合成(S)-2-氨基-3-羟基-1-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1-酮
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例32-1的((S)-1-羟基甲基-2-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg,0.16mmol)用于获得标题化合物(56mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.02(d,2H),7.47(d,1H),7.33(m,3H),6.65(d,1H),4.85(m,2H),4.71(m,1H),4.01(m,1H),3.80(m,3H),3.60(m,1H),3.38(m,2H),2.63(s,3H),1.56(d,6H)
实施例33：合成2-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1,3-二醇
根据制备例14-4所述的方法，将获得自实施例27的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-酮(132mg,1.00mmol)用于获得2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-5-基)-5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉(85mg,72％)。
将获得的2-(2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-5-基)-5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉(85mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷与甲醇(2/1,10mL)的混合溶液，并向其中滴加1N盐酸水溶液(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，添加饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(60mg,77％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.00(m,2H),7.48(d,1H),7.32(m,2H),7.17(d,1H),6.66(d,1H),4.71(m,1H),4.12(s,2H),3.77(m,4H),3.29(t,2H),3.03(t,2H),2.94(m,1H),1.55(d,6H)
制备例34-1：合成[(R)-4-(N-羟基甲脒基(carbaimidoyl))-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2011060389 A1所述的方法获得。
制备例34-2：合成{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(215mg,1.06mmol)和获得自制备例34-1的[(R)-4-(N-羟基甲脒基)-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(310mg,1.06mmol)用于获得标题化合物(320mg,66％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),7.33(d,1H),6.67(d,1H),5.28(m,1H),4.74(m,2H),3.50(m,1H),3.24(m,1H),2.66(m,1H),1.88(m,1H),1.56(d,6H),1.50(s,9H)
制备例34-3：合成(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基胺,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例34-2的{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.65mmol)用于获得标题化合物(127mg,49％)。
实施例34：合成N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲磺酰胺
在0℃下，将获得自制备例34-3的(S)-4-[5-(1-异丙基l-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基胺,盐酸盐(40mg,0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后向其中滴加三乙胺(0.04mL,0.30mmol)和甲磺酰氯(0.009mL,0.11mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，添加1N盐酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(31mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.19(d,1H),8.03(dd,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,1H),6.66(d,1H),5.07(m,1H),4.72(m,1H),3.55(m,1H),3.25(m,1H),3.10(s,3H),2.72(m,1H),2.00(m,1H),1.55(d,6H)
实施例35：合成N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-乙酰胺
根据实施例34所述的方法，将获得自制备例34-3的(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基胺,盐酸盐(47mg,0.12mmol)和乙酰氯(9mg,0.13mmol)用于获得标题化合物(32mg,67％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.15(d,1H),8.04(dd,1H),7.40(m,4H),6.67(d,1H),5.79(d,1H),5.57(m,1H),4.73(m,1H),3.50(m,1H),3.22(m,1H),2.67(m,1H),2.05(s,3H),1.87(m,1H),1.57(d,6H)
制备例36-1：合成[5-(N-羟基甲脒基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2011060389 A1所述的方法获得。
制备例36-2：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(431mg,2.12mmol)和获得自制备例36-1的[5-(N-羟基甲脒基)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(647mg,2.12mmol)用于获得标题化合物(590mg,59％)。
实施例36：合成N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-乙酰胺
根据实施例34所述的方法，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(60mg,0.15mmol)和乙酰氯(17mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(45mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.48(d,1H),7.46(d,1H),7.33(m,2H),6.66(d,1H),5.73(d,1H),5.30(m,1H),4.74(m,1H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.05(s,3H),1.87(m,4H),1.56(d,6H)
实施例37：合成N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-甲磺酰胺
根据实施例34所述的方法，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(60mg,0.15mmol)和甲磺酰氯(25mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(51mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.02(d,1H),7.98(d,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),7.35(m,2H),6.66(d,1H),4.75(m,2H),4.62(d,1H),3.21(m,1H),3.08(m,4H),2.12(m,1H),1.98(m,3H),1.56(d,6H)
实施例38：合成N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-磺酰胺
根据实施例34所述的方法，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(100mg,0.24mmol)和磺酰胺(28mg,0.29mmol)用于获得标题化合物(35mg,32％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.44(d,1H),7.98(dd,1H),7.84(d,1H),7.80(d,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.35(t,1H),6.66(d,1H),4.84(m,1H),4.61(m,1H),3.12(m,1H),3.00(m,1H),2.14(m,1H),2.02(m,2H),1.84(m,1H),1.54(d,6H)
实施例39：合成3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺
在0℃下，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(60mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷，并向其中滴加三光气(22mg,0.075mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。向混合物添加三乙胺(76mg,0.75mmol)和吡咯烷-3-醇(13mg,0.15mmol)，并在室温下搅拌3小时。向混合物添加水并用二氯甲烷萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(36mg,49％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.04(d,1H),7.90(d,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.30(m,2H),6.66(d,1H),5.18(s,1H),4.73(m,1H),4.51(s,1H),3.50(m,4H),3.20(m,4H),2.3(m,1H),1.94(m,6H),1.56(d,6H)
制备例40-1：合成5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(1.5g,6.31mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.84g,6.31mmol)用于获得标题化合物(2.35g,76％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.30(s,1H),7.28(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.67(s,2H),3.69(t,2H),3.29(t,2H),1.55(d,6H),1.51(s,9H)
实施例40：合成5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例40-1的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.35g,2.74mmol)用于获得标题化合物(1.2g,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(q,2H),7.99(s,1H),7.91(d,1H),7.54-7.48(m,2H),4.94-4.90(m,1H),4.40(s,2H),3.45-3.39(m,4H),1.49(d,6H)
制备例41-1：合成7-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010069949 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ9.56(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.14(d,1H),5.76(s,2H),4.50(br,s,2H),3.55(t,2H),2.77(t,2H),1.43(s,9H)
制备例41-2：合成7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(700mg,3.54mmol)和获得自制备例41-1的7-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(880mg,3.02mmol)用于获得标题化合物(1.2g,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.05(dd,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,1H),7.96(s,1H),7.49(d,1H),7.34(d,1H),7.28(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.72(m,1H),4.68(s,2H),3.70(br,s,2H),2.91(br,s,2H),1.57(d,6H),1.51(s,9H)
实施例41：合成7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例41-2的7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.2g,2.62mmol)用于获得标题化合物(1.02g,98％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,2H),7.94(dd,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.47(d,1H),6.73(d,1H),4.90-4.85(m,1H),4.42(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.11(t,2H),1.50(d,6H)
实施例42：合成3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺
根据实施例39所述的方法，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(70mg,0.17mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(19mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(38mg,47％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.43(s,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.62(d,1H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.32(t,1H),6.72(d,1H),6.66(d,1H),5.00(m,1H),4.82(m,1H),4.51(m,1H),4.15(m,2H),3.75(dd,2H),3.07(m,2H),2.00(m,2H),1.80(m,2H),1.54(d,6H)
制备例43-1：合成{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例40的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(600mg,1.40mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.23mL,1.54mmol)用于获得标题化合物(510mg,77％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(dd,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,1H),7.49(d,1H),7.29(t,2H),7.18(d,1H),4.75-4.69(m,1H),3.90(s,2H),3.37(s,2H),3.35(t,2H),2.96(t,2H),1.55(d,6H),1.50(s,9H)
实施例43：合成{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例43-1的{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(510mg,1.08mmol)用于获得标题化合物(650mg,114％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.48-7.42(m,2H),7.28(d,1H),4.72-4.64(m,3H),4.05(br,s,2H),3.75(br,s,2H),3.66(br,s,2H),1.55(d,6H)
制备例44-1：合成{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例40的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(600mg,1.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.17mL,1.54mmol)用于获得标题化合物(510mg,77％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(dd,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,1H),7.49(d,1H),7.30(t,1H),7.29(s,1H),7.18(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.37(t,2H),2.97(t,2H),1.56(d,6H),1.31(t,3H)
实施例44：合成2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇
将获得自制备例44-1的{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃，并向其中滴加硼氢化锂铝(8mg,0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，顺序添加水(1mL)、6N氢氧化钠水溶液(1mL)和水(3mL)，并用硅藻土过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(20mg,46％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,1H),8.03(d,1H),7.49(d,1H),7.31(d,2H),7.20(d,1H),4.75-4.70(m,1H),3.82(s,2H),3.75(t,2H),3.33(t,2H),2.90(t,2H),2.76(t,2H),1.56(d,6H)
实施例45：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例36-2的{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-氨基甲酸叔丁酯(590mg,1.25mmol)用于获得标题化合物(500mg,98％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.45(s,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.64(d,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.48(t,1H),6.66(d,1H),4.84(m,1H),4.62(t,1H),3.10(m,2H),2.21(m,1H),2.07(m,1H),1.97(m,2H),1.54(d,6H)
制备例46-1：合成1-氧代-茚满-4-腈
标题化合物通过WO 2010129379 A1所述的方法合成。
制备例46-2：合成1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-茚满-4-腈
根据实施例3所述的方法，将获得自制备例46-1的1-氧代-茚满-4-腈(210mg,1.33mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(220mg,2.00mmol)用于获得标题化合物(190mg,67％)。
制备例46-3：合成N-羟基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-茚满-4-甲脒
根据制备例9-2所述的方法，将获得自制备例46-2的1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-茚满-4-腈(190mg,0.89mmol)用于获得标题化合物(160mg,73％)。
实施例46：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-氮杂环丁烷-3-醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(132mg,0.65mmol)和获得自制备例46-3的N-羟基-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-茚满-4-甲脒(160mg,0.65mmol)用于获得标题化合物(125mg,46％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.43(s,1H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.46(d,1H),7.36(t,1H),6.69(d,1H),5.28(d,1H),4.84(m,1H),4.11(m,1H),3.82(m,1H),3.48(m,1H),3.38(m 1H),3.18(m,2H),2.94(t,1H),2.81(t,1H),2.05(m,1H),1.90(m,1H),1.47(d,6H)
实施例47：合成2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
将获得自实施例43的{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐(50mg,0.10mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)，并向其中滴加2-氨基乙醇(0.007mL,0.11mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,78mg,0.20mmol)和二异丙基乙胺(0.089mL,0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加水，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(32mg,65％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.50(d,1H),7.36-7.30(m,2H),7.20(d,1H),4.75-4.72(m,1H),3.75(q,2H),3.48(q,2H),3.35(t,2H),2.26(s,2H),2.90(t,2H),2.81(br,s,1H)1.57(d,6H)
制备例48-1：合成{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例41的7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(600mg,1.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.19mL,1.54mmol)用于获得标题化合物(620mg,99％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(dd,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,1H),7.88(s,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),6.67(d,1H),4.76-4.71(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.46(s,2H),3.02-2.95(m,4H),1.57(d,6H),1.32(t,3H)
实施例48：合成2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇
根据实施例44所述的方法，将获得自制备例48-1的{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(20mg,45％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,1H),7.89(s,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.25(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.82(s,2H),3.75(t,2H),2.99(t,2H),2.88(t,2H),2.77(t,2H),1.57(d,6H)
实施例49：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺,盐酸盐
根据实施例34所述的方法，将获得自实施例45的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐(110mg,0.27mmol)和甲基乙烯基砜(287mg,2.70mmol)用于获得标题化合物(85mg,61％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.48(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.55(t,1H),6.72(d,1H),4.89(m,1H),4.70(m,1H),3.71(m,2H),3.38(m,2H),3.18(m,4H),3.05(m,2H),2.27(m,1H),2.07(m,2H),1.87(m,1H),1.51(d,6H)
实施例50：合成{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例48-1的{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(800mg,1.80mmol)用于获得标题化合物(330mg,44％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.01-7.93(m,3H),7.79(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),6.73(d,1H),4.91-4.85(m,1H),4.56(br,s,2H),4.20(br,s,2H),3.56(br,s,2H),3.20(br,s,2H),1.50(d,6H)
实施例51：合成N-(2-羟基-乙基)-2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酰胺
根据实施例47所述的方法，将获得自实施例50的{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐(46mg,0.10mmol)用于获得标题化合物(18mg,39％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,1H),7.88(s,1H),7.64(br,s,1H),7.50(d,1H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),3.83(s,2H),3.76(t,2H),3.48(q,2H),3.27(s,2H),3.01(t,2H),2.89(t,2H),1.57(d,6H)
制备例52-1：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(100mg,0.42mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(105mg,0.42mmol)用于获得标题化合物(65mg,34％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.538(s,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.19(br,s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.56(d,6H),1.26(t,3H)
实施例52：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例52-1的3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(65mg,0.14mmol)用于获得标题化合物(60mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.21(d,2H),4.76-4.68(m,1H),3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.69(s,3H),1.56(d,6H)
制备例53-1：合成3-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4的方法，将获得自制备例4-4的3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.88mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(221mg,0.88mmol)用于获得标题化合物(90mg,23％)。
实施例53：合成3-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例53-1的3-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(90mg,0.20mmol)用于获得标题化合物(75mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.96(d,1H),7.27(s,1H),7.24(d,1H),4.94(m,1H),2.85(t,2H),2.57(s,3H),2.52(t,2H),1.49(d,6H)
制备例54-1：合成1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例1-1所述的方法，将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.71mmol)和甲基碘(485mg,3.42mmol)用于获得标题化合物(300mg,93％)。
制备例54-2：合成1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例54-1的1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.59mmol)用于获得标题化合物(200mg,72％)。
制备例54-3：合成3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例54-2的1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(90mg,0.51mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(128mg,0.51mmol)用于获得标题化合物(70mg,35％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(m,2H),7.43(d,1H),7.17(m,2H),7.15(d,1H),6.63(d,1H),4.13(m,2H),3.85(s,3H),2.98(t,2H),2.65(m,5H),1.24(t,3H)
实施例54：合成3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例54-3的3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸乙酯(33mg,0.08mmol)用于获得标题化合物(25mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.44(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.56(d,1H),7.31(d,1H),7.24(s,1H),7.22(d,1H),6.62(d,1H),3.86(s,3H),2.95(t,2H),2.64(t,2H),2.61(s,3H)
制备例55-1：合成1-羟基-茚满-5-腈
标题化合物根据WO 2004092116 A1所述的方法获得。
制备例55-2：合成1,N-二羟基-茚满-5-甲脒
根据制备例9-2所述的方法，将获得自制备例55-1的1-羟基-茚满-5-腈(220mg,1.38mmol)用于获得标题化合物(200mg,75％)。
实施例55：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(211mg,1.04mmol)和获得自制备例55-2的1,N-二羟基-茚满-5-甲脒(200mg,1.04mmol)用于获得标题化合物(280mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.18(d,1H),8.04(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),6.66(d,1H),5.31(t,1H),4.72(m,1H),3.52(m,1H),3.24(m,1H),2.57(m,1H),2.16(b,1H),2.01(m,1H),1.55(d,6H)
制备例56-1：合成6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010146105 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ9.24(s,1H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),5.68(s,2H),3.58(t,2H),2.67(t,2H),2.20(s,3H),1.42(s,9H)
制备例56-2：合成6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例3-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(600mg,2.52mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(770mg,2.52mmol)用于获得标题化合物(1.05g,82％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.48(d,1H),7.30(d,1H),7.29(s,1H),7.11(d,1H),4.76-4.69(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.56(d,6H),1.51(s,9H)
实施例56：合成6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例56-2的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.05g,2.07mmol)用于获得标题化合物(750mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.02(dd,J＝1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.82(d,1H),7.29(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.36(s,2H),3.46(t,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.49(d,6H)
制备例57-1：合成{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例56的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(630mg,1.42mmol)和溴乙酸乙酯(0.17mL,1.56mmol)用于获得标题化合物(503mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.02(d,1H),4.76-4.69(m,1H),4.24(q,2H),3.86(s,2H),3.44(s,2H),2.97-2.91(m,4H),2.53(s,3H),1.56(d,6H),1.31(t,3H)
实施例57：合成2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇
根据实施例44所述的方法，将获得自制备例57-1的{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(53mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(37mg,76％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.04(d,1H),4.76-4.69(m,1H),3.78(s,2H),3.75(t,2H),2.90(s,4H),2.76(t,2H),2.53(s,3H),1.56(d,6H)
实施例58：合成{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例57-1的{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(450mg,0.91mmol)用于获得标题化合物(410mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),8.02(dd,J＝1.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),4.93-4.89(m,1H),4.15(br,s,2H),3.76(br,s,2H),3.25(br.s,2H),2.95(br,s,2H),2.48(s,3H),1.49(d,6H)
制备例59-1：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氧基}-乙酸乙酯
根据制备例1-1所述的方法，将获得自实施例55的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇(150mg,0.42mmol)和溴乙酸乙酯(139mg,0.84mmol)用于获得标题化合物(30mg,16％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.07(m,3H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),6.66(d,1H),5.12(m,1H),4.74(m,1H),4.22(m,2H),4.18(s,2H),3.17(m,1H),2.92(m,1H),2.43(m,1H),2.22(m,1H),1.56(d,6H),1.30(t,3H)
实施例59：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氧基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例59-1的{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氧基}-乙酸乙酯(30mg,0.07mmol)用于获得标题化合物(25mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.97(d,1H),7.95(d,1H),7.60(m,2H),7.49(d,1H),6.65(d,1H),5.06(m,1H),4.81(m,1H),4.18(s,2H),3.11(m,1H),2.88(m,1H),2.40(m,1H),2.14(m,1H),1.53(d,6H)
实施例60：合成2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
根据实施例47所述的方法，将获得自实施例58的{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐(50mg,0.10mmol)用于获得标题化合物(22mg,63％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),8.09(d,1H),7.79(d,1H),7.64(br,s,1H),7.49(d,1H),7.29(s,1H),7.03(d,1H),4.75-4.71(m,1H),3.80(s,2H),3.76(q,2H),3.49(q,2H),3.25(s,2H),2.92(s,4H),2.68(t,1H),2.54(s,3H),1.55(d,6H))
制备例61-1：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(230mg,0.97mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(300mg,0.97mmol)用于获得标题化合物(360mg,79％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.79(d,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.67(d,1H),4.78-4.71(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.54(s,3H),1.57(d,6H),1.51(s,9H)
实施例61：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例61-1的6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(360mg,0.76mmol)用于获得标题化合物(260mg,84％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,1H),8.05(dd,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.49(s,1H),7.33(d,1H),7.06(d,1H),6.67(d,1H),4.77-4.71(m,1H),4.21(s,2H),3.35(t,2H),2.92(t,2H),2.53(s,3H),1.57(d,6H)
制备例62-1：合成6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例4-4的3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(66mg,0.29mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(88mg,0.29mmol)用于获得标题化合物(60mg,42％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.69(s,1H),8.18(dd,J＝1.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(d,1H),7.59(d,1H),7.12(d,1H),4.82-4.76(m,1H),4.65(s,2H),3.72(t,2H),2.86(t,2H),2.55(s,3H),1.63(d,6H),1.51(s,9H)
制备例62-2：合成1-异丙基-5-[3-(5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例62-1的6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(40mg,77％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ9.17(br,s,1H),8.71(s,1H),8.45(s,1H),8.13(d,1H),8.05(d,1H),7.84(d,1H),7.30(d,1H),5.01-4.96(m,1H),4.37(s,2H),3.48(t,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.53(d,6H),
制备例62-3：合成{6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自制备例62-2的1-异丙基-5-[3-(5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐(40mg,0.09mmol)和溴乙酸乙酯(0.015mL,0.13mmol)用于获得标题化合物(17mg,39％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.67(s,1H),8.18(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(d,1H),7.59(d,1H),7.03(d,1H),4.81-4.75(m,1H),4.25(q,2H),3.88(s,2H),3.45(s,2H),3.00-2.91(m 4H),2.53(s,3H),1.62(d,6H),1.31(t,3H)
实施例62：合成{6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例62-3的{6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(17mg,0.035mmol)用于获得标题化合物(5mg,29％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,1H),8.03(d,1H),7.72(d,1H),7.12(d,1H),5.01-4.95(m,1H),3.83(s,2H),3.37(s,3H),2.94(br s,2H),2.83(br s,2H),2.46(s,2H),1.53(d,6H)
制备例63-1：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例61的6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(160mg,0.39mmol)和溴乙酸乙酯(0.048mL,0.43mmol)用于获得标题化合物(70mg,39％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(dd,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.32(d,1H),7.02(d,1H),6.66(d,1H),4.75-4.71(m,1H),4.24(q,2H),3.86(s,2H),3.43(s,2H),2.98-2.91(m,4H),2.52(s,3H),1.57(d,6H),1.31(t,3H)
实施例63：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例63-1的{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(70mg,0.15mmol)用于获得标题化合物(60mg,84％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.01(d,1H),7.83(d,1H),7.47(d,1H),7.31(d,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),4.74-4.70(m,1H),4.36(s,2H),3.66(s,2H),3.47(br.s,2H),3.08(br,s,2H),2.54(s,3H),1.55(d,6H)
制备例64-1：合成4-氨基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯
标题化合物根据WO 2010093191 A2所述的方法获得。
制备例64-2：合成4-氨基-3-氯-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯
将获得自制备例64-1的4-氨基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(3.4g,10.91mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，并向其中滴加甲基乙炔(900mg,21.82mmol)、碘化铜(I)(206mg,1.09mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(Ph3P)2Cl2,760mg,1.09mmol)和三乙胺(4.5mL,32.73mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(2.4g,98％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.87(d,2H),4.99(s,2H),3.85(s,3H),2.11(s,3H)
制备例64-3：合成7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将获得自制备例64-2的4-氨基-3-氯-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(1.7g,7.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，并向其中缓慢滴加叔丁醇钾(840mg,7.6mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，添加1N盐酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(1.4g,82％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.30(s,1H),8.17(s,1H),7.83(s,1H),6.35(s,1H),3.92(s,3H),2.49(s,3H)
制备例64-4：合成7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例64-3的7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(300mg,1.34mmol)用于获得标题化合物(230mg,82％)。
制备例64-5：合成3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例64-4的7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(230mg,1.1mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(275mg,1.1mmol)用于获得标题化合物(318mg,68％)。
实施例64：合成3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例64-5的3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(30mg,0.07mmol)用于获得标题化合物(21mg,76％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.26(s,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.42(d,1H),2.98(t,2H),2.67(t,2H),2.64(s,3H),2.50(s,3H)
制备例65-1：合成5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例4-4的3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(500mg,2.19mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(638mg,2.19mmol)用于获得标题化合物(620mg,59％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.69(s,1H),8.19(dd,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,1H),7.84(s,1H),7.61(d,1H),7.37(t,1H),7.29(d,1H),4.82-4.76(m,1H),4.68(s,2H),3.70(t,2H),3.29(t,2H),1.63(d,6H),1.51(s,9H)
实施例65：合成1-异丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例65-1的5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(620mg,1.28mmol)用于获得标题化合物(480mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(dd,J＝1.6Hz,s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.54-7.49(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.40(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.38(t,2H),1.53(d,6H)
制备例66-1：合成4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯
标题化合物根据WO 2007103759 A2所述的方法获得。
制备例66-2：合成4-氨基-3-环戊基乙炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例66-1的4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯(1.0g,3.61mmol)和环戊基乙炔(0.2mL,4.33mmol)用于获得标题化合物(1.0g,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.94(d,1H),7.74(dd,1H),6.64(d,1H),4.57(s,2H),3.84(s,3H),2.88(m,1H),2.03(m,2H),1.73(m,6H)
制备例66-3：合成4-氨基-3-环戊基乙炔基-苯甲酸
根据制备例64-4所述的方法，将获得自制备例66-2的4-氨基-3-环戊基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.0g,4.11mmol)用于获得标题化合物(600mg,64％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.01(s,1H),7.79(d,1H),6.65(d,1H),2.89(m,1H),2.02(m,2H),1.79(m,6H)
制备例66-4：合成2-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸
将获得自制备例66-3的4-氨基-3-环戊基乙炔基-苯甲酸(600mg,2.62mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，并向其中滴加催化量的双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(Ph3P)2Cl)。将混合物在150℃下回流搅拌2小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(450mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.90(dd,1H),7.31(d,1H),6.35(s,1H),3.17(m,1H),2.12(m,2H),1.76(m,6H)
制备例66-5：合成3-{4-[5-(2-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例66-4的2-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸(30mg,0.13mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(33mg,0.13mmol)用于获得标题化合物(50mg,68％)。
实施例66：合成3-{4-[5-(2-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例66-5的3-{4-[5-(2-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(38mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ11.44(s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,1H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.25(s,1H),7.23(d,1H),6.35(s,1H),3.15(m,1H),2.83(t,2H),2.56(m,5H),2.05(m 2H),1.65(m,6H)
制备例67-1：合成{5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例65的1-异丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐(100mg,0.24mmol)和溴乙酸乙酯(0.048mL,0.43mmol)用于获得标题化合物(90mg,80％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.69(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(dd,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,1H),7.84(s,1H),7.60(d,1H),7.32(t,1H),7.19(d,1H),4.81-4.76(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.37(t,2H),2.98(t,2H),1.62(d,6H),1.32(t,3H)
实施例67：合成{5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例67-1的{5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(90mg,0.19mmol)用于获得标题化合物(70mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,1H),8.12(t,2H),7.82(s,1H),7.59(d,1H),7.38(t,1H),7.26(s,1H),4.80-4.76(m,1H),4.40(s,2H),3.73(s,2H),3.51(d,5H),1.62(d,6H)
制备例68-1：合成1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例1-1所述的方法，将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(72mg,0.41mmol)和苄基溴(84mg,0.49mmol)用于获得标题化合物(93mg,85％)。
制备例68-2：合成1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例68-1的1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(93mg,0.35mmol)用于获得标题化合物(65mg,75％)。
制备例68-3：合成3-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例68-2的1-苄基-1H-吲哚-5-羧酸(65mg,0.26mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(66mg,0.26mmol)用于获得标题化合物(80mg,65％)。
实施例68：合成3-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例68-3的3-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(80mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(65mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.44(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,2H),7.25(m,7H),6.72(d,1H),5.49(s,2H),2.84(t,2H),2.55(m,5H)
制备例69-1：合成1-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例1-1所述的方法，将1H-吲哚-5-羧酸甲酯(42mg,0.24mmol)和环戊基溴(43mg,0.29mmol)用于获得标题化合物(50mg,83％)。
制备例69-2：合成1-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例69-1的1-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(50mg,0.20mmol)用于获得标题化合物(39mg,83％)。
制备例69-3：合成3-{4-[5-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例69-2的1-环戊基-1H-吲哚-5-羧酸(39mg,0.17mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(43mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(50mg,65％)。
实施例69：合成3-{4-[5-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例69-3的3-{4-[5-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(39mg,85％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.41(s,1H),7.92(m,2H),7.74(d,1H),7.62(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.67(d,1H),4.94(m,1H),2.84(t,2H),2.58(m,5H),2.14(m,2H),1.83(m,4H),1.69(m,2H)
制备例70-1：合成4-氨基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-氰基-苯甲酸甲酯(1.4g,7.95mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(1/1,50mL)的混合溶液，并向其中滴加碘(I2,2.2g,8.74mmol)和硝酸银(AgNO3,1.5g,8.74mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，并用硅藻土过滤。向滤液添加10％硫代硫酸钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(2.0g,84％)。
制备例70-2：合成4-氨基-3-氰基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例70-1的4-氨基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和甲基乙炔(530mg,13.24mmol)用于获得标题化合物(1.4g,99％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.32(br,s,2H),3.87(s,3H),2.14(s,3H)
制备例70-3：合成7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例64-3所述的方法，将获得自制备例70-2的4-氨基-3-氰基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(1.4g,6.54mmol)用于获得标题化合物(1.0g,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.62(br,s,1H),8.45(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.42(s,1H),3.95(s,3H),2.53(s,3H)
制备例70-4：合成7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例70-3的7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.0g,4.67mmol)用于获得标题化合物(880mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ12.86(br,s,1H),12.19(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),6.48(s,1H),2.44(s,3H)
制备例70-5：合成3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例70-4的7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg,0.99mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,0.99mmol)用于获得标题化合物(220mg,68％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.69(br,s,1H),8.58(s,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,1H),7.19(br,s,2H),6.49(s,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.67(s,3H),2.66(t,2H),2.56(s,3H),1.24(t,3H)
实施例70：合成3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例70-5的3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(220mg,0.68mmol)用于获得标题化合物(110mg,42％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.54(s,1H),2.85(t,2H),2.58-2.55(m,5H),2.44(s,3H)
制备例71-1：合成4-氨基-3-氰基-5-环丙基乙炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例70-1的4-氨基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和环丙基乙炔(1.12mL,13.24mmol)用于获得标题化合物(1.7g,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.31(br,s,2H),3.87(s,3H),1.57-1.48(m,1H),0.98-0.94(m,2H),0.87-0.83(m,2H)
制备例71-2：合成7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例64-3所述的方法，将获得自制备例71-1的4-氨基-3-氰基-5-环丙基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.7g,7.08mmol)用于获得标题化合物(1.2g,70％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.87(br,s,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.06-2.00(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.89-0.85(m,2H)
制备例71-3：合成7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例71-2的7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.2g,4.99mmol)用于获得标题化合物(1.1g,97％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ12.85(br,s,1H),12.23(s,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),6.36(d,J＝1.6Hz,1H),2.13-2.07(m,1H),1.06-0.97(m,2H),0.88-0.84(m,2H)
制备例71-4：合成3-{4-[5-(7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例71-3的7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-羧酸(226mg,1.0mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(250mg,1.0mmol)用于获得标题化合物(200mg,45％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.80(br,s,1H),8.55(s,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,1H),7.19(br,s,2H),6.38(d,J＝1.6Hz,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.67(s,3H),2.66(t,2H),2.08-2.02(m,1H),1.25(t,3H),1.15-1.10(m,2H),0.92-0.88(m,2H)
实施例71：合成3-{4-[5-(7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例71-4的3-{4-[5-(7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(200mg,0.45mmol)用于获得标题化合物(130mg,55％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,1H),8.20(d,1H),7.93(d,1H),7.27(s,1H),7.24(d,1H),6.43(s,1H),2.85(t,2H),2.58-2.55(m,5H),2.46(s,3H),2.12-2.09(m,1H),1.04(q,2H),0.87(q,2H)
制备例72-1：合成4-氨基-3-氰基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例70-1的4-氨基-3-氰基-5-碘-苯甲酸甲酯(2.0g,6.62mmol)和三甲基硅烷基乙炔(1.0mL,7.28mmol)用于获得标题化合物(2.0g,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.94(d,1H),7.87(d,1H),5.18(s,2H),3.69(s,3H),0.15(s,9H)
制备例72-2：合成7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例64-3所述的方法，将获得自制备例72-1的4-氨基-3-氰基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.3g,4.77mmol)用于获得标题化合物(570mg,60％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.26(s,1H),8.61(s,1H),8.25(d,1H),7.42(m,1H),6.76(m,1H),3.97(s,3H)
制备例72-3：合成7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例72-2的7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(46mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(39mg,92％)。
制备例72-4：合成3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例72-3的7-氰基-1H-吲哚-5-羧酸(39mg,0.21mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(53mg,0.21mmol)用于获得标题化合物(50mg,57％)。
实施例72：合成3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例72-4的3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(30mg,65％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.90(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.92(d,1H),2.84(t,2H),2.56(m,5H)
制备例73-1：合成3-{4-[5-(7-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-1所述的方法，将获得自制备例72-4的3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(92mg,0.23mmol)和异丙基碘(46mg,0.27mmol)用于获得标题化合物(85mg,85％)。
实施例73：合成3-{4-[5-(7-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例73-1的3-{4-[5-(7-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.11mmol)用于获得标题化合物(33mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.71(s,1H),8.32(s,1H),7.92(d,1H),7.90(d,1H),7.26(s,1H),7.24(d,1H),6.92(d,1H),5.34(m,1H),2.84(t,2H),2.56(m,5H),1.55(d,6H)
制备例74-1：合成3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-1所述的方法，将获得自制备例72-4的3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(54mg,0.18mmol)和甲基碘(31mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(65mg,85％)。
实施例74：合成3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例74-1的3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(38mg,82％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.70(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,1H),7.66(d,1H),7.27(s,1H),7.25(d,1H),6.83(d,1H),4.12(s,3H),2.84(t,2H),2.56(m,5H)
制备例75-1：合成3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例40的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(200mg,0.47mmol)和丙烯酸乙酯(0.07mL,0.70mmol)用于获得标题化合物(190mg,82％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.08(dd,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,1H),7.49(d,1H),7.30(t,1H),7.29(s,1H),7.18(d,1H),4.75-4.69(m,1H),4.17(q,2H),3.76(s,1H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),2.84(t,2H),2.63(t,2H),1.56(d,6H),1.27(t,3H)
实施例75：合成3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例75-1的3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯(190mg,0.39mmol)用于获得标题化合物(150mg,77％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,1H),8.10(d,1H),8.04(d,1H),7.99(s,1H),7.91(d,1H),7.54(t,1H),7.46(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.54(br,s,2H),3.47(d,2H),2.91(t,2H),1.49(d,6H)
制备例76-1：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例61的6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(90mg,0.22mmol)和丙烯酸乙酯(0.036mL,0.33mmol)用于获得标题化合物(72mg,69％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(dd,1H),7.75(d,1H),7.49(d,1H),7.33(d,1H),7.02(d,1H),6.66(d,1H),4.76-4.72(m,1H),4.17(q,2H),3.72(s,2H),2.91-2.83(m,6H),2.63(t,2H),2.51(s,3H),1.57(d,6H),1.27(t,3H)
实施例76：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例76-1的3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯(72mg,0.15mmol)用于获得标题化合物(50mg,69％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.93(d,1H),7.80(q,2H),7.72(d,1H),7.25(d,1H),6.73(d,1H),4.90-4.85(m,1H),4.47(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.07(brs,2H),2.87(br s,2H),2.51(br,s,5H),1.50(d,6H)
制备例77-1：合成3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例56的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.23mmol)和丙烯酸乙酯(0.04mL,0.34mmol)用于获得标题化合物(100mg,85％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.08(dd,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),7.03(d,1H),4.74-4.70(m,1H),4.17(q,2H),3.72(s,2H),2.91-2.83(m,6H),2.63(t,2H),2.52(s,3H),1.56(d,6H),1.27(t,3H)
实施例77：合成3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例77-1的3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯(100mg,0.20mmol)用于获得标题化合物(69mg,67％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,1H),7.84(d,1H),7.25(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.48(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.09(br s,2H),2.88(t,2H),2.54(br,s 2H),2.50(s,3H),1.49(d,6H)
制备例78-1：合成4-氨基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
标题化合物根据Tetrahedron,63(2007),347～355所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.04(d,1H),7.44(d,1H),4.74(s,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)
制备例78-2：合成4-氨基-3-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例78-1的4-氨基-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g,3.26mmol)和甲基乙炔(260mg,6.51mmol)用于获得标题化合物(630mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.65(s,1H),7.35(s,1H),4.73(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.10(s,3H)
制备例78-3：合成7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
在0℃下，将获得自制备例78-2的4-氨基-3-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(480mg,2.19mmol)溶于吡啶(6mL)，然后向其中滴加乙酰氯(0.31mL,4.38mmol)。将混合物缓慢地加热至室温并搅拌3小时。将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物溶于四氢呋喃(20mL)，然后向其中滴加1.0M四丁基氟化铵在四氢呋喃(2.6mL,2.62mmol)中的溶液。将混合物在回流下搅拌18小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(110mg,23％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.28(s,1H),6.27(s,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),2.45(s,3H)
制备例78-4：合成7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例78-3的7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(110mg,0.50mmol)用于获得标题化合物(93mg,90％)。
制备例78-5：合成3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例78-4的7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(93mg,0.45mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(113mg,0.45mmol)用于获得标题化合物(119mg,63％)。
实施例78：合成3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例78-5的3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(50mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(34mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ11.54(s,1H),7.92(m,2H),7.24(m,3H),6.29(s,1H),4.00(s,3H),2.84(t,2H),2.55(m,5H),2.35(s,3H)
制备例79-1：合成4-氨基-3-氯-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
根据制备例64-2所述的方法，将获得自制备例64-1的4-氨基-3-氯-5-碘-苯甲酸甲酯(2.1g,6.74mmol)和三甲基硅烷基乙炔(1.0mL,7.41mmol)用于获得标题化合物(1.9g,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.73(d,1H),7.72(d,1H),4.85(s,2H),3.67(s,3H),0.08(s,9H)
制备例79-2：合成7-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据制备例64-3所述的方法，将获得自制备例79-1的4-氨基-3-氯-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.3g,4.61mmol)用于获得标题化合物(800mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ11.92(s,1H),8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.56(d,1H),6.74(d,1H),3.86(s,3H),
制备例79-3：合成7-氯-1H-吲哚-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例79-2的7-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(800mg,3.82mmol)用于获得标题化合物(650mg,87％)。
制备例79-4：合成3-{4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例79-3的7-氯-1H-吲哚-5-羧酸(650mg,3.32mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(831mg,3.32mmol)用于获得标题化合物(762mg,56％)。
制备例79-5：合成3-{4-[5-(7-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-1所述的方法，将获得自制备例79-4的3-{4-[5-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(60mg,0.15mmol)和异丙基碘(29mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(56mg,85％)。
实施例79：合成3-{4-[5-(7-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例79-5的3-{4-[5-(7-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(56mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(34mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.22(s,1H),7.93(d,1H),7.80(s,1H),7.55(d,1H),7.17(m,2H),6.66(d,1H),5.69(m,1H),2.92(t,2H),2.63(t,2H),2.59(s,3H),1.54(d,6H)
制备例80-1：合成1H-吲唑-5-羧酸甲酯
在0℃下，将4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.0g,12.03mmol)溶于氯仿(25mL)，然后向其中缓慢滴加乙酸酐(2.12g,30.07mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向其中添加乙酸钾(250mg,3.61mmol)和亚硝酸异戊酯(2.23mL,24.06mmol)。将混合物在70℃下回流搅拌18小时，并添加过量的二氯甲烷。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得中间体乙酰基吲唑(1.2g,5.50mmol)。
将获得的乙酰基吲唑(1.2g,5.50mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(1/1,20mL)的混合溶液，然后向其中滴加6N氢氧化钠水溶液(1.8mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，并用6N盐酸水溶液酸化。将混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏以获得标题化合物(1.0g,47％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.72(br,s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.14(dd,J＝1.2Hz,1H),7.60(d,1H),3.97(s,3H)
制备例80-2：合成1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯和2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯
根据制备例1-1所述的方法，将获得自制备例80-1的1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.0g,5.68mmol)和异丙基碘(1.7mL,17.03mmol)用于获得首先通过柱色谱的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(680mg,55％)以及随后通过柱色谱的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(320mg,26％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.11(s,1H),8.02(dd,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,1H),4.90-4.84(m,1H),3.95(s,3H),1.61(d,6H)
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),4.85-4.79(m,1H),3.94(s,3H),1.68(d,6H)
制备例80-3：合成1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例80-2的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(680mg,3.12mmol)用于获得标题化合物(610mg,96％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.62(s,1H),8.16(s,1H),8.11(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),7.49(d,1H),4.93-4.86(m,1H),1.63(d,6H)
制备例80-4：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例80-3的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(123mg,0.49mmol)用于获得标题化合物(180mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,1H),7.58(d,1H),7.19(br,s,2H),4.94-4.88(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.64(d,6H),1.25(t,3H)
实施例80：合成3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例80-4的3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(180mg,0.43mmol)用于获得标题化合物(145mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.20(d,1H),8.17(s,1H),8.05(d,1H),7.57(d,1H),7.21(d,2H),4.93-4.88(m,1H),3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.68(s,3H),1.64(d,6H)
制备例81-1：合成5-(N-羟基甲脒基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010042998 A1所述的方法获得。
制备例81-2：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例1-2的1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和获得自制备例81-1的5-(N-羟基甲脒基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(135mg,0.49mmol)用于获得标题化合物(163mg,75％)。
制备例81-3：合成5-[3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例81-2的5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(163mg,0.37mmol)用于获得标题化合物(113mg,89％)。
制备例81-4：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自制备例81-3的5-[3-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1-异丙基-1H-吲哚,盐酸盐(113mg,0.33mmol)和溴乙酸乙酯(0.07mL,0.66mmol)用于获得标题化合物(112mg,79％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.05(m,3H),7.48(d,1H),7.33(m,2H),6.66(d,1H),4.73(m,1H),4.23(m,6H),3.64(s,2H),1.56(d,6H),1.32(t,3H)
实施例81：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例81-4的{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸乙酯(50mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(42mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.45(s,1H),7.95(m,3H),7.77(d,1H),7.72(d,1H),7.48(d,1H),6.72(d,1H),4.87(m,1H),4.19(m,4H),3.52(s,2H),1.50(d,6H)
制备例82-1：合成2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例80-2的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(320mg,1.47mmol)用于获得标题化合物(310mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.61(s,1H),8.15(s,1H),7.96(dd,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,1H),4.89-4.82(m,1H),1.70(d,6H)
制备例82-2：合成3-{4-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例82-1的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.49mmol)和获得自制备例1-3的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(123mg,0.49mmol)用于获得标题化合物(60mg,29％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,1H),7.85(d,1H),7.19(br,s,2H),4.88-4.82(m,1H),4.15(q,2H),2.99(t,2H),2.68(s,3H),2.66(t,2H),1.70(d,6H),1.25(t,3H)
实施例82：合成3-{4-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例82-2的3-{4-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(60mg,0.14mmol)用于获得标题化合物(37mg,68％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.08(dd,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.21(d,2H),4.89-4.82(m,1H),3.02(t,2H),2.74(t,2H),2.68(s,3H),1.71(d,6H)
制备例83-1：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例96的5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和溴乙酸乙酯(0.04mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(107mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.65(s,1H),8.19(dd,1H),8.17(s,1H),8.02(d,1H),7.57(d,1H),7.29(d,1H),7.19(d,1H),4.95-4.90(m,1H),4.24(q,2H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),3.36(t,2H),2.96(t,2H),1.64(d,6H),1.31(t,3H)
实施例83：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例83-1的{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(97mg,0.22mmol)用于获得标题化合物(30mg,33％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,2H),7.99(t,2H),7.46-7.38(m,2H),5.13-5.08(m,1H),4.14(br,s,2H),3.72(br,s,2H),3.30(br s,4H),1.53(d,6H)
制备例84-1：合成3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例96的5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和丙烯酸乙酯(0.04mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(100mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.65(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.58(d,1H),7.30(t,1H),7.19(d,1H),4.94-4.88(m,1H),4.17(q,2H),3.76(s,2H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),2.83(t,2H),2.63(t,2H),1.64(d,6H),1.27(t,3H)
实施例84：合成3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，将获得自制备例84-1的3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸乙酯(111mg,0.24mmol)用于获得标题化合物(62mg,59％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(dd,2H),7.97(d,2H),7.42(t,1H),7.36(d,1H),5.14-5.08(m,1H),3.93(br,s,2H),3.32(br,s,2H),3.22(brs,2H),2.94(br,s,2H),2.61(t,2H),1.52(d,6H)
制备例85-1：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例89的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(104mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(110mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20(dd,1H),8.16(s,1H),7.75(d,1H),7.57(d,1H),7.02(d,1H),4.93-4.89(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.95(t,2H),2.90(t,2H),2.52(s,3H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
实施例85：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例85-1的{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(110mg,0.23mmol)用于获得标题化合物(76mg,62％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.71(d,1H),7.16(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.12(br,s,2H),3.74(br,s,2H),3.21(brs,2H),2.92(br s,2H),2.44(s,3H),1.48(d,6H)
制备例86-1：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例89的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(104mg,0.25mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(79mg,62％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.65(s,1H),8.19(dd,J＝1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.75(d,1H),7.57(d,1H),7.02(d,1H),4.93-4.89(m,1H),3.71(s,2H),2.87-2.82(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.64(d,6H),1.46(s,9H)
实施例86：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例86-1的3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(79mg,0.16mmol)用于获得标题化合物(85mg,96％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),7.94(d,1H),7.79(d,1H),7.22(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.48(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.34(br,d,2H),3.05(br,s,2H),2.83(t,2H),2.46(s,3H),1.48(d,6H)
制备例87-1：合成{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例90的5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(100mg,84％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,1H),7.84(d,1H),7.29(t,1H),7.18(d,1H),4.87-4.82(m,1H),3.90(s,2H),3.35(t,4H)2.96(t,2H),1.71(d,6H),1.50(s,9H)
实施例87：合成{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例87-1的{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)用于获得标题化合物(88mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,2H),8.04(d,1H),7.97(dd,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,1H),7.51-7.44(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.40(br,s,2H),4.03(br,s,2H),3.41(br,s,4H),1.60(d,6H)
制备例88-1：合成3-{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例90的5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.24mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.05mL,0.37mmol)用于获得标题化合物(85mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.63(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.30(t,1H),7.18(d,1H),4.87-4.82(m,1H),3.75(s,2H),3.31(t,2H),2.88-2.80(m,4H),2.55(t,2H),1.71(d,6H),1.46(s,9H)
实施例88：合成3-{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例88-1的3-{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(85mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(60mg,63％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,1H),8.08(d,1H),7.97(d,1H),7.86(d,1H),7.54(t,1H),7.46(d,1H),4.95-4.90(m,1H),4.54(br,s,2H),3.57(br,s,2H),3.45(br,s,4H),2.86(t,2H),1.60(d,6H)
制备例89-1：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例80-3的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(235mg,1.15mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(352mg,1.15mmol)用于获得标题化合物(521mg,96％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20(dd,J＝1.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(d,1H),7.57(d,1H),7.11(d,1H),4.93-4.88(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
实施例89：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例89-1的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(521mg,1.10mmol)用于获得标题化合物(450mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.35(s,1H),8.13(dd,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,1H),7.81(d,1H),7.30(d,1H),5.13-5.07(m,1H),4.37(br,s,2H),3.48(br,s,2H),3.00(t,2H),2.50(s,3H),1.52(d,6H)
制备例90-1：合成5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例82-1的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸(319mg,1.56mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(453mg,1.56mmol)用于获得标题化合物(620mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,1H),7.85(d,1H),7.35(t,1H),7.28(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.67(s,2H),3.68(t,2H),3.28(t,2H),1.71(d,6H),1.51(s,9H)
实施例90：合成5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例90-1的5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(620mg,1.35mmol)用于获得标题化合物(590mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.72(s,1H).8.04(dd,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6,2.0Hz,1H),7.86(d,1H),7.54-7.48(m,2H),4.96-4.90(m,1H),4.40(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.36(br,s,2H),1.60(d,6H)
制备例91-1：合成6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例82-1的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸(319mg,1.56mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(475mg,1.56mmol)用于获得标题化合物(672mg,91％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.11(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.64(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.71(d,6H),1.51(s,9H)
实施例91：合成6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例91-1的6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(672mg,1.46mmol)用于获得标题化合物(630mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.71(s,1H).7.95(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.29(d,1H),4.96-4.89(m,1H),4.35(br,s,2H),3.46(br,s,2H),3.01(t,2H),2.50(s,3H),1.60(d,6H)
制备例92-1：合成3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯
根据制备例3-1所述的方法，将获得自制备例80-2的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(500mg,2.29mmol)用于获得标题化合物(420mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.43(s,1H),8.07(dd,1H),7.41(d,1H),4.79(m,1H),3.95(s,3H),1.58(d,6H)
制备例92-2：合成3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，将获得自制备例92-1的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(420mg,1.66mmol)用于获得标题化合物(390mg,98％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.55(s,1H),8.13(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),7.46(d,1H),4.86-4.80(m,1H),1.60(d,6H)
制备例92-3：合成6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例92-2的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(390mg,1.63mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.63mmol)用于获得标题化合物(450mg,62％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.60(s,1H),8.23(dd,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.12(d,1H),4.88-4.82(m,1H),4.65(s,2H),3.72(t,2H),2.85(t,2H),2.55(s,3H),1.62(d,6H),1.51(s,9H)
实施例92：合成6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例92-3的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(450mg,1.01mmol)用于获得标题化合物(380mg,97％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.23(dd,J＝1.6Hz,1H).8.08(d,1H),7.83(d,1H),7.30(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.37(s,2H),3.47(br,s,2H),3.01(t,2H),2.50(s,3H),1.51(d,6H)
制备例93-1：合成{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例92的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.23mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.05mL,0.34mmol)用于获得标题化合物(100mg,81％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.60(s,1H),8.23(d,H),7.75(d,1H),7.55(d,1H),7.02(s,1H),4.86-4.82(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.97-2.91(m,4H),2.53(s,3H),1.62(d,6H),1.51(s,9H)
实施例93：合成{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例93-1的{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)用于获得标题化合物(73mg,69％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.23(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H).8.07(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),5.16-5.10(m,1H),4.12(s,2H),3.72(br,s,2H),3.21(br,s,2H),2.94(br,s,2H),2.50(s,3H),1.51(d,6H)
制备例94-1：合成3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例92的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.23mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.05mL,0.34mmol)用于获得标题化合物(45mg,38％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.50(s,1H),8.23(dd,J＝1.2Hz,1H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.03(d,1H),4.88-4.81(m,1H),3.71(s,2H),2.88-2.84(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.62(d,6H),1.46(s,9H)
实施例94：合成3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例94-1的3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(45mg,0.08mmol)用于获得标题化合物(40mg,80％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.23(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H).8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.26(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.50(s,2H),3.59(br,s,2H),3.42(br,s,2H),3.08(br,s,2H),2.86(t,3H),2.51(s,3H),1.51(d,6H)
制备例95-1：合成5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
标题化合物根据WO 2009016460 A2所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.56(d,1H),8.29(d,1H),8.03(s,1H)
制备例95-2：合成5-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和5-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
根据制备例1-1所述的方法，将获得自制备例95-1的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.8g,9.09mmol)和异丙基碘(1.4mL,13.64mmol)用于获得首先通过柱色谱的5-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g,78％)以及随后通过柱色谱的5-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg,16％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(d,1H),8.17(d,1H),7.96(s,1H),5.26(m,1H),1.58(d,6H)(5-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶)
制备例95-3：合成1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-腈
将获得自制备例95-2的5-溴-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g,7.08mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，然后向其中滴加氰化锌(ZnCN2,1.9g,14.16mmol)和四三苯基膦钯([Pd(Ph3P)4],1.0g,0.71mmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(750mg,58％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.72(d,1H),8.40(d,1H),8.14(s,1H),5.33(m,1H),1.61(d,6H)
制备例95-4：合成1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸
将获得自制备例95-3的1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-腈(750mg,4.02mmol)溶于乙醇(100mL)，并向其中滴加6N氢氧化钠水溶液(6.7mL,40.20mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时，并将溶剂通过减压蒸馏除去。向残留物添加1N盐酸水溶液并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(800mg,97％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.06(d,1H),8.80(d,1H),8.33(s,1H),5.26(m,1H),1.53(d,6H)
制备例95-5：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例95-4的1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(335mg,1.63mmol)和获得自制备例56-1的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.63mmol)用于获得标题化合物(503mg,65％)。
制备例95-6：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例95-5的6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(503mg,1.06mmol)用于获得标题化合物(374mg,81％)。
制备例95-7：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自制备例95-6的6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.24mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.05mL,0.35mmol)用于获得标题化合物(85mg,72％)。
实施例95：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例95-7的{6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(85mg,0.17mmol)用于获得标题化合物(68mg,92％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.21(s,1H),9.01(s,1H),8.35(s,1H),7.69(s,1H),7.14(s,1H),5.23(m,1H),4.10(s,2H),3.69(s,2H),3.19(s,2H),2.90(s,2H),2.42(s,3H),1.50(d,6H)
制备例96-1：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，将获得自制备例80-3的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(253mg,1.24mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(362mg,1.24mmol)用于获得标题化合物(490mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(d,1H),7.58(d,1H),7.36(t,1H),7.28(d,1H),4.95-4.88(m,1H),4.67(s,1H),3.69(t,2H),3.28(t,2H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
实施例96：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，将获得自制备例96-1的5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(490mg,1.07mmol)用于获得标题化合物(340mg,81％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.15(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H).8.05(dd,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,1H),7.52(d,1H),7.50(s,1H),5.15-5.08(m,1H),4.99(br,s,2H),4.39(br,s,2H),3.41(br,s,2H),1.53(d,6H)
制备例97-1：合成{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，将获得自实施例91的6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(104mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(100mg,81％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.15(s,1H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,1H),7.74(d,1H),7.02(d,1H),4.88(m,1H),3.86(s,2H),3.34(s,2H),2.96-2.90(m,4H),2.52(s,2H),1.70(d,6H),1.51(s,9H)
实施例97：合成{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例97-1的{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)用于获得标题化合物(60mg,54％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.70(s,1H),7.95(dd,J＝1.6Hz,1H).7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.22(d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.25(br,s,2H),3.87(br,s,2H),3.32(br,s,2H),2.99(br,s,2H),1.60(d,6H)
制备例98-1：合成3-{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，将获得自实施例91的6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(104mg,0.25mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.05mL,0.38mmol)用于获得标题化合物(60mg,48％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.64(s,1H),8.15(s,1H),8.07(dd,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,1H),7.75(d,1H),7.02(d,1H),4.88-4.82(m,1H),3.71(s,2H),2.73-2.83(m,6H),2.55(t,2H),2.52(s,3H),1.71(d,6H),1.46(s,9H)
实施例98：合成3-{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，将获得自制备例98-1的3-{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(60mg,0.12mmol)用于获得标题化合物(55mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.71(s,1H),7.95(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H).7.85(d,1H),7.83(d,1H),7.26(d,1H),4.94-4.89(m,1H),4.53(br,s,2H),3.62(br,s,2H),3.47(t,2H),3.09(br,s,2H),2.87(t,2H),2.50(s,3H),1.59(d,6H)
制备例99-1：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使获得自制备例95-4的1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(335mg,1.63mmol)和获得自制备例27-1的5-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.63mmol)反应以获得标题化合物(562mg,75％)。
制备例99-2：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉
根据实施例27所述的方法，使获得自制备例99-1的5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(562mg,1.22mmol)反应以获得标题化合物(343mg,78％)。
制备例99-3：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使实施例95-6中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.24mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.05mL,0.35mmol)反应以获得标题化合物(92mg,81％)。
实施例99：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例5所述的方法，使制备例99-3中获得的{5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(92mg,0.19mmol)反应以获得标题化合物(73mg,92％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)；δ9.30(d,1H),9.09(d,1H),8.41(s,1H),7.95(m,1H),7.38(m,2H),5.30(m,1H),3.93(s,2H),3.45(s,2H),3.20(m,2H),2.99(m,2H),1.56(d,6H)
制备例100-1：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，使制备例80-3中获得的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(1.13g,5.55mmol)和制备例14-1中获得的N-羟基-4-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒(1.0g,5.55mmol)反应以获得标题化合物(1.25g,65％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.18(dd,J＝8.8,9.2Hz,2H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.36(m,2H),4.89-4.92(m,1H),4.77(br s,2H),2.72(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H)
制备例100-2：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，使制备例100-1中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-甲醇(1.25g,3.59mmol)反应以获得标题化合物(1.1g,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),8.68(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.19-8.22(m,2H),7.87(br s,2H),7.60(d,J＝12.0Hz,1H),4.90-4.94(m,2H),2.80(s,3H),1.65(d,J＝4.0Hz,6H)
制备例100-3：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例100-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和肌氨酸叔丁酯盐酸盐(79mg,0.43mmol)反应以获得标题化合物(120mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.85(s,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),4.86-4.94(m,1H),3.72(s,2H),3.24(s,2H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),1.55(d,J＝8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
实施例100：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例100-3中获得的({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(120mg,0.25mmol)反应以获得标题化合物(76mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.36(s,1H),8.10-8.16(m,2H),7.99(d,1H),7.52(d,2H),5.10-5.13(m,1H),4.21(s,2H),3.87(s,2H),2.66(s,6H),1.53(d,6H)
制备例101-1：合成5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例92-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(172mg,0.84mmol)和制备例27-1中获得的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(246mg,0.84mmol)反应以获得标题化合物(220mg,56％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.29(d,J＝4.0Hz,1H),4.80-4.90(m,1H),4.67(s,2H),3.69(dd,J＝4.0,8.0Hz,2H),3.28(dd,J＝2.0,4.0Hz,2H),1.62(d,J＝8.0Hz,6H),1.51(s,9H)
实施例101：合成5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例101-1中获得的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(220mg,0.45mmol)反应以获得标题化合物(193mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.23-8.25(m,1H),8.07-8.09(m,2H),7.51-7.53(m,2H),5.12-5.15(m,1H),4.41(s,2H),3.46(brs,2H),3.37(br s,2H),1.51(d,6H)
制备例102-1：合成{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使实施例101中获得的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(93mg,0.24mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.05mL,0.31mmol)反应以获得标题化合物(95mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.55(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,20.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.17-7.23(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.11(s,2H),3.18-3.33(m,4H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),1.56(d,J＝8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
实施例102：合成{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例102-1中获得的{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(95mg,0.19mmol)反应以获得标题化合物(77mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.25(dd,1H),8.04-8.09(m,2H),7.43-7.50(m,2H),5.10-5.16(m,1H),4.33(br s,2H),3.95(br s,2H),3.37(br s,4H),1.51(d,6H)
制备例103-1：合成3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，使实施例101中获得的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(93mg,0.24mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.05mL,0.35mmol)反应以获得标题化合物(75mg,60％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.78(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.81-4.89(m,1H),3.65(s,2H),3.31(t,J＝8.0Hz,2H),2.59-2.89(m,4H),2.53-2.57(m,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
实施例103：合成3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例103-1中获得的3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(75mg,0.14mmol)反应以获得标题化合物(48mg,73％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.23(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),8.07-8.11(m,2H),7.51-7.55(m,1H),7.46(d,1H),5.10-5.16(m,1H),4.51(br s,2H),3.37-3.56(m,6H),2.85(t,4H),1.67(d,6H)
制备例104-1：合成1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.2g,6.81mmol)和异丙基碘(1.02mL,10.22mmol)反应以获得标题化合物(1.2g,85％)。
制备例104-2：合成1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸
根据制备例1-2所述的方法，使制备例104-1中获得的1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(1.2g,5.79mmol)反应以获得标题化合物(922mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.08(d,1H),8.64(d,1H),7.41(d,1H),6.61(d,1H),5.28(m,1H),1.55(d,6H)
制备例104-3：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例104-2中获得的1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(460mg,2.26mmol)和制备例27-1中获得的5-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(490mg,2.26mmol)反应以获得标题化合物(650mg,62％)。
制备例104-4：合成5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例104-3中获得的5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(650mg,2.80mmol)反应以获得标题化合物(463mg,92％)。
制备例104-5：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例104-4中获得的5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.04mL,0.38mmol)反应以获得标题化合物(89mg,75％)。
实施例104：合成{5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例5所述的方法，使制备例104-5中获得的{5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(89mg,0.19mmol)反应以获得标题化合物(59mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.04(s,1H),8.77(s,1H),7.92(m,2H),7.37(m,2H),6.74(d,1H),5.18(m,1H),3.89(s,2H),3.42(s,2H),3.18(m,2H),2.94(m,2H),1.52(d,6H)
实施例105：合成6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺
将实施例92中获得的6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(80mg,0.18mmol)溶于1,4-二噁烷(10mL)，并向其中滴加二异丙基乙胺(0.09mL,0.54mmol)和磺酰胺(21mg,0.22mmol)。将混合物在110℃下搅拌18小时，然后减压蒸馏以除去溶剂。向残留物添加水并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(31mg,35％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.22(d,J＝1H),8.07(d,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,1H),5.11-5.15(m,1H),4.27(s,2H),3.34(s,3H),2.92(br s,2H),2.48(br s,2H),1.51(d,6H)
制备例106-1：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例104-2中获得的1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(460mg,2.26mmol)和制备例56-1中获得的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(490mg,2.26mmol)反应以获得标题化合物(696mg,65％)。
制备例106-2：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例106-1中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(696mg,1.47mmol)反应以获得标题化合物(467mg,85％)。
制备例106-3：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例106-2中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.04mL,0.38mmol)反应以获得标题化合物(94mg,82％)。
实施例106：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸
根据实施例5所述的方法，使制备例106-3中获得的{6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸乙酯(94mg,0.20mmol)反应以获得标题化合物(72mg,84％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.03(s,1H),8.76(s,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),6.75(d,1H),5.17(m,1H),3.96(s,2H),3.44(s,2H),3.06(m,2H),2.88(m,2H),2.47(s,3H),1.51(d,6H)
实施例107：合成1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，使制备例100-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(32mg,0.32mmol)反应以获得标题化合物(44mg,35％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.11-8.17(m,3H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),4.87-4.90(m,1H),4.11(br s,4H),3.93(br s,2H),3.49(br s,1H),2.69(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,6H)
实施例108：合成5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺
根据实施例105所述的方法，使实施例101中获得的5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(120mg,0.28mmol)反应以获得标题化合物(40mg,34％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.23(d,1H),8.07(d,1H),7.56(d,1H),7.39(dd,1H),7.28(d,1H),4.84-4.87(m,1H),4.52(s,2H),4.45(br s,2H),3.58(dd,2H),3.46(dd,2H),1.62(d,6H)
制备例109-1：合成6-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2010/146105 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.43(d,1H),7.41(s,1H),7.13(d,1H),6.96(br,s,1H),4.83(s,2H),4.59(s,2H),3.65(t,2H),2.85(t,2H),1.49(s,9H)
制备例109-2：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例80-3中获得的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(318mg,1.56mmol)和制备例109-1中获得的6-(N-羟基甲脒基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(453mg,1.56mmol)反应以获得标题化合物(640mg,90％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.67(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(d,2H),7.58(d,1H),7.25(d,1H),4.95-4.88(m,1H),4.65(s,2H),3.70(br,s,2H),2.95(br,s,2H),1.64(d,6H),1.51(s,9H)
制备例109-3：合成6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例109-2中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(640mg,1.39mmol)反应以获得标题化合物(480mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ9.52(br,s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(dd,J＝1.6Hz,1H),7.99(s,2H),7.97(s,1H),7.46(d,1H),5.14-5.18(m,1H),4.37(br,s,2H),3.44(br,s,2H),3.16(t,2H),1.52(d,6H)
制备例109-4：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例109-3中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)反应以获得标题化合物(67mg,56％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.67(s,1H),8.20(dd,1H),8.17(s,1H),7.95(d,2H),7.57(d,1H),7.16(d,1H),4.94-4.88(m,1H),3.88(s,2H),3.36(s,2H),3.03(t,2H),2.94(t,2H),1.64(d,2H),1.50(s,9H)
实施例109：合成{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例109-4中获得的{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(67mg,0.14mmol)反应以获得标题化合物(6mg,8％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H).7.98(d,1H),7.93(s,1H),7.91(d,1H),7.36(d,1H),5.13-5.09(m,1H),4.12(br,s,2H),3.71(br,s,2H),3.17(br,s,2H),3.08(br,s,2H),1.52(d,6H)
制备例110-1：合成(4-溴-茚满-1-基)-甲基-胺
根据实施例3所述的方法，使4-溴-茚满-1-酮(320mg,1.52mmol)和甲胺盐酸盐(123mg,1.82mmol)反应以获得标题化合物(258mg,75％)。
制备例110-2：合成(4-溴-茚满-1-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将制备例110-1中获得的(4-溴-茚满-1-基)-甲基-胺(258mg,1.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，并向其中滴加Boc2O(298mg,1.37mmol)和三乙胺(0.31mL,2.28mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后向其中添加水。将溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(279mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.38(m,1H),7.08(m,2H),5.80(m,1H),3.0(m,1H),2.81(m,1H),2.58(m,3H),2.38(m,1H),1.95(m,1H),1.54(s,9H)
制备例110-3：合成(4-氰基-茚满-1-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据制备例95-3所述的方法，使制备例110-2中获得的(4-溴-茚满-1-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(279mg,0.86mmol)反应以获得标题化合物(187mg,80％)。
制备例110-4：合成[4-(N-羟基甲脒基)-茚满-1-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据制备例9-2所述的方法，使制备例110-3中获得的(4-氰基-茚满-1-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(187mg,0.69mmol)反应以获得标题化合物(164mg,78％)。
制备例110-5：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例80-3中获得的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(110mg,0.54mmol)和制备例110-4中获得的[4-(N-羟基甲脒基)-茚满-1-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(164mg,0.54mmol)反应以获得标题化合物(166mg,65％)。
制备例110-6：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-胺,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例110-5中获得的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(166mg,0.35mmol)反应以获得标题化合物(123mg,87％)。
制备例110-7：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例110-6中获得的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-胺,盐酸盐(123mg,0.30mmol)和溴乙酸乙酯(0.07mL,0.60mmol)反应以获得标题化合物(98mg,71％)。
实施例110：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基)-乙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例110-7中获得的({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基)-乙酸乙酯(98mg,0.21mmol)反应以获得标题化合物(68mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.61(s,1H),8.28(s,1H),8.05(m,2H),7.89(d,1H),7.61(d,1H),7.44(m,1H),5.03(m,1H),4.68(m,1H),3.3(m,3H),3.1(m,1H),2.36(s,3H),2.18(m,2H),1.46(d,6H)
制备例111-1：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法使制备例109-3中获得的6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(100mg,0.25mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.06mL,0.38mmol)反应以获得标题化合物(88mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20(dd,J＝1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(d,2H),7.57(d,1H),7.16(d,1H),4.92(m,1H),3.73(s,2H),3.00(t,2H),2.87(t,2H),2.81(t,2H),2.55(t,2H),1.64(d,6H),1.46(s,9H)
实施例111：合成3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例111-1中获得的3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(88mg,0.18mmol)反应以获得标题化合物(86mg,87％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.14(d,1H).8.01(d,2H),7.98(d,1H),7.44(d,1H),5.13-5.09(m,1H),4.52(br,s,2H),3.61(br,s,2H),3.45(br,s,2H),3.24(br,s,2H),2.86(t,2H),1.52(d,6H)
实施例112：合成(R)-2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸
根据实施例3所述的方法，使制备例100-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和D-丙氨酸(29mg,0.32mmol)反应以获得标题化合物(100mg,82％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.44-7.47(m,2H),5.09-5.12(m,1H),3.99(d,1H),3.87(d,1H),3.19-3.21(m,1H),2.63(s,3H),2.49(d,3H),1.52(d,6H)
制备例113-1：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例100-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(100mg,0.29mmol)和甘氨酸叔丁酯(72mg,0.43mmol)反应以获得标题化合物(93mg,69％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.56(s,1H),8.07-8.11(m,2H),8.01(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),4.77-4.84(m,1H),3.37(s,2H),3.26(s,2H),2.61(s,3H),1.54(d,J＝8.0Hz,6H),1.40(s,9H)
实施例113：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例113-1中获得的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸叔丁酯(93mg,0.20mmol)反应以获得标题化合物(51mg,63％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,1H),8.09(d,1H),7.98(d,1H),7.52(m,2H),5.11-5.13(m,1H),4.13(br s,2H),3.61(br s,2H),2.65(s,3H),1.52(d,6H)
制备例114-1：合成(乙基-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例100-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯甲醛(80mg,0.23mmol)和N-乙基甘氨酸叔丁酯(61mg,0.35mmol)反应以获得标题化合物(87mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.86(s,1H),8.17-8.21(m,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝12.0Hz,1H),7.27-7.36(m,2H),4.85-4.95(m,1H),3.98(s,2H),3.65(s,2H),2.73(q,J＝4.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.64(d,J＝4.0Hz,6H),1.52(s,9H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H)
实施例114：合成(乙基-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例114-1中获得的(乙基-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氨基)-乙酸叔丁酯(87mg,0.18mmol)反应以获得标题化合物(24mg,31％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.12-8.14(m,3H),7.55(d,1H),7.44(brs,2H),4.87-4.90(m,1H),4.46(br s,2H),3.81(br s,2H),3.35(q,2H),2.68(s,3H),1.62(d,6H),1.40(t,3H)
实施例115：合成(R)-2-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸
根据实施例3所述的方法，使实施例113中获得的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸,三氟乙酸盐(25mg,0.06mmol)和37wt％甲醛溶液(3mg,0.05mmol)反应以获得标题化合物(15mg,82％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.99-8.06(m,3H),7.40-7.46(m,3H),4.80-4.83(m,1H),4.30(d,1H),3.89(d,1H),2.70(s,3H),2.59(d,3H),1.58(d,6H),1.52(s,3H)
制备例116-1：合成{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，使制备例80-3中获得的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(1.26g,6.22mmol)和制备例10-1中获得的N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒(1.0g,6.22mmol)反应以获得标题化合物(1.33g,64％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.66(s,1H),8.20-8.17(m,4H),7.57(d,1H),7.52(d,2H),4.92-4.88(m,1H),4.80(d,2H),1.76(t,1H),1.63(d,6H)
制备例116-2：合成4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，使制备例116-1中获得的{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(1.33g,4.0mmol)反应以获得标题化合物(1.28g,97％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.12(s,1H),8.69(s,1H),8.38(d,2H),8.21(dd,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.04(d,1H),7.60(d,1H),4.95-4.89(m,1H),1.65(d,6H)
制备例116-3：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例116-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(200mg,0.60mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯(131mg,0.90mmol)反应以获得标题化合物(150mg,54％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.68(s,1H),8.21(dd,1H),8.18(s,1H),8.15(d,2H),7.58(d,1H),7.52(d,2H),4.94-4.90(m,1H),3.76(s,2H),3.21(s,2H),2.40(s,3H),1.64(d,6H),1.49(s,9H)
实施例116：合成({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例116-3中获得的({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(150mg,0.32mmol)反应以获得标题化合物(180mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.36(s,1H),8.19(d,2H).8.15(d,1H),7.99(d,1H),7.73(d,2H),5.14-5.09(m,1H),4.34(br,s,2H),3.98(br,s,2H),2.73(s,3H),1.53(d,6H)
制备例117-1：合成5-溴-3-甲基-1H-吲唑
标题化合物根据WO 2009/011880 A2所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.20(s,1H),7.83(d,1H),7.48(dd,1H),7.32(d,1H),2.57(s,3H)
制备例117-2：合成5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑
根据制备例1-1所述的方法，使制备例117-1中获得的5-溴-3-甲基-1H-吲唑(750mg,3.55mmol)和异丙基碘(0.43mL,4.26mmol)反应以获得标题化合物(670mg,74％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.78(d,1H),7.41(dd,1H),7.26(d,1H),4.73(m,1H),2.54(s,3H),1.55(d,6H)
制备例117-3：合成1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-腈
根据制备例95-3所述的方法，使制备例117-2中获得的5-溴-1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑(670mg,2.64mmol)反应以获得标题化合物(500mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.02(s,1H),7.52(dd,1H),7.41(d,1H),4.77(m,1H),2.58(s,3H),1.56(d,6H)
制备例117-4：合成1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸
根据制备例95-4所述的方法，使制备例117-3中获得的1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-腈(500mg,2.51mmol)反应以获得标题化合物(455mg,83％)。
制备例117-5：合成6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例117-4中获得的1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-羧酸(100mg,0.46mmol)和制备例56-1中获得的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(139mg,0.46mmol)反应以获得标题化合物(106mg,48％)。
制备例117-6：合成6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例117-5中获得的6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(106mg,0.22mmol)反应以获得标题化合物(80mg,87％)。
制备例117-7：合成{6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例117-6中获得的6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(80mg,0.19mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.08mL,0.57mmol)反应以获得标题化合物(82mg,85％)。
实施例117：合成{6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例117-7中获得的{6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸叔丁酯(82mg,0.16mmol)反应以获得标题化合物(87mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ8.60(s,1H),8.15(m,1H),7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.23(d,1H),4.96(m,1H),4.61(s,2H),4.21(s,2H),3.75(m,2H),3.28(m,2H),2.62(s,3H),2.56(s,3H),1.54(d,6H)
制备例118-1：合成{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，使制备例3-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(133mg,0.56mmol)和制备例21-1中获得的N-羟基-3-羟基甲基-苯甲脒(94mg,0.56mmol)反应以获得标题化合物(170mg,82％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.55(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),7.55-7.49(m,3H),7.30(s,1H),4.82(d,2H),4.27-4.20(m,1H),1.55(d,6H)
制备例118-2：合成3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，使制备例118-1中获得的{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(170mg,0.46mmol)反应以获得标题化合物(150mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.11(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,1H),8.07-8.01(m,2H),7.67(t,1H),7.47(d,1H),7.29(s,1H),4.75-4.66(m,1H),1.55(d,6H)
制备例118-3：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例118-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(150mg,0.41mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(112mg,0.62mmol)反应以获得标题化合物(150mg,74％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.10(dd,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,1H),7.49(d,2H),7.30(s,1H),4.76-4.70(m,1H),3.80(s,2H),3.23(s,2H),2.42(s,3H),1.56(d,6H),1.51(s,9H)
实施例118：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例118-3中获得的({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(150mg,0.30mmol)反应以获得标题化合物(133mg,80％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.24(d,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.93(d,1H),7.77-7.72(m,2H),4.96-4.92(m,1H),4.51(br,s,2H),3.50(br,s,2H),2.83(t,2H),2.75(s,3H),1.51(d,6H)
制备例119-1：合成3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-丙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例116-2中获得的4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(158mg,0.43mmol)和3-甲基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(93mg,0.48mmol)反应以获得标题化合物(65mg,30％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.13-8.04(m,3H),7.51-7.44(m,3H),7.29(s,1H),4.77-4.69(m 1H),3.62(s,2H),2.79(t,2H),2.48(t,2H),2.24(s,3H),1.55(d,6H),1.46(s,9H)
实施例119：合成3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例119-1中获得的3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-丙酸叔丁酯(65mg,0.13mmol)反应以获得标题化合物(54mg,73％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.29(d,1H),8.23(s,1H),8.07(d,1H),7.65-7.60(m,2H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.37(s,2H),3.46(m,2H),2.95(m,2H),2.82(s,3H),1.55(d,6H)
制备例120-1：合成{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，使制备例3-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(435mg,1.83mmol)和制备例26-1中获得的N-羟基-3-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒(330mg,1.83mmol)反应以获得标题化合物(598mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.09(dd,1H),7.92(d,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.36(t,1H),7.29(s,1H),4.83(s,2H),4.76-4.69(m,1H),2.63(s,3H),1.65(br,s,1H),1.56(d,6H)
制备例120-2：合成3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，使制备例120-1中获得的{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(598mg,1.57mmol)反应以获得标题化合物(533mg,89％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.46(s,1H),8.52(s,1H),8.19(d,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.51(t,1H),7.49(d,1H),7.30(s,1H),4.76-4.69(m,1H),2.97(s,3H),1.55(d,6H)
制备例120-3：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例120-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(139mg,0.37mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(100mg,0.55mmol)反应以获得标题化合物(128mg,68％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.50-7.47(m,2H),7.32-7.26(m,2H),4.75-4.68(m,1H),3.79(s,2H),3.21(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),1.54(d,6H),1.49(s,9H)
实施例120：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例120-3中获得的({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(128mg,0.25mmol)反应以获得标题化合物(72mg,51％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.02(d,2H),7.98(s,1H),7.89(d,1H),7.73(s,1H),7.52(d,1H),4.92(br,s,1H),4.50(d,2H),4.16(d,2H),2.81(s,3H),2.68(s,3H),1.49(d,6H)
制备例121-1：合成3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例120-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(186mg,0.49mmol)和3-甲基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(178mg,0.98mmol)反应以获得标题化合物(130mg,52％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.53(s,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.49(d,1H),7.47(d,1H),7.31(t,1H),7.28(s,1H),4.75-4.67(m,1H),3.89(s,2H),2.94(t,2H),2.63(s,3H),2.50(t,2H),2.16(s,1H),1.54(d,6H),1.45(s,9H)
实施例121：合成3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例121-1中获得的3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸叔丁酯(40mg,0.08mmol)反应以获得标题化合物(34mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.00(t,2H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.37(t,1H),7.27(d,1H),4.73-4.66(m,1H),4.39(s,2H),3.27(br,s,2H),2.81(br,s,2H),2.66(s,3H),1.54(d,6H)
制备例122-1：合成3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸叔丁酯
根据实施例3所述的方法，使制备例121-1中获得的3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸叔丁酯(91mg,0.18mmol)和37wt％甲醛溶液反应以获得标题化合物(57mg,61％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.08(dd,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,1H),7.48(d,1H),7.44(d,1H),7.28(d,2H),4.75-4.69(m,1H),3.57(s,2H),2.77(t,2H),2.62(s,3H),2.45(t,2H),2.20(s,3H),1.55(d,6H),1.44(s,9H),
实施例122：合成3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例122-1中获得的3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸叔丁酯(57mg,0.11mmol)反应以获得标题化合物(54mg,84％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.04-7.97(m,3H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.53(t,1H),4.94-4.90(m,1H),4.53(br,s,2H),3.43(br,s,2H),2.85(br s,2H),2.76(s,3H),2.64(s,3H),1.50(d,6H)
制备例123-1：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例92-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(234mg,0.98mmol)和制备例1-3中获得的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丙酸乙酯(246mg,0.98mmol)反应以获得标题化合物(122mg,27％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.22(dd,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,1H),7.55(d,1H),7.19(br,s,2H),4.89-4.80(m,1H),4.15(q,2H),3.00(t,2H),2.68(br,s,5H),1.61(d,6H),1.26(t,3H)
实施例123：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例123-1中获得的3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯(122mg,0.27mmol)反应以获得标题化合物(79mg,69％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.24(d,1H),8.06(d,1H),7.55(d,1H),7.21(br,s,1H),4.85(br,s,1H),3.02(br,s,2H),2.74(br,s,2H),2.68(s,3H),1.62(d,6H)
制备例124-1：合成{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇
根据制备例1-4所述的方法，使制备例92-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(404mg,1.69mmol)和制备例26-1中获得的N-羟基-3-羟基甲基-2-甲基-苯甲脒(304mg,1.69mmol)反应以获得标题化合物(479mg,74％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.62(s,1H),8.26(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),7.93(d,1H),7.59(d,2H),7.38(t,1H),4.93-4.86(m,1H),4.84(s,2H),2.64(s,3H),1.65(d,6H)
制备例124-2：合成3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛
根据制备例14-3所述的方法，使制备例124-1中获得的{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-甲醇(479mg,1.25mmol)反应以获得标题化合物(400mg,84％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.46(s,1H),8.57(s,1H),8.20(t,2H),7.98(d,1H),7.58-7.49(m,2H),4.91-4.82(m,1H),2.96(s,3H),1.62(d,6H)
制备例124-3：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例124-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(136mg,0.36mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(98mg,0.54mmol)反应以获得标题化合物(74mg,40％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.60(s,1H),8.23(dd,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.32-7.27(m,1H),4.90-4.81(m,1H),3.79(s,2H),3.21(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),1.62(d,6H),1.49(s,9H)
实施例124：合成({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例124-3中获得的({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯(74mg,0.15mmol)反应以获得标题化合物(64mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.23(d,1H),8.08(d,1H),8.00(d,1H),7.72(d,1H),7.51(d,1H),5.17-5.10(m,1H),4.48(br,s,2H),4.14(br,s,2H),2.77(s,3H),2.67(s,3H),1.51(d,6H)
制备例125-1：合成1-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例124-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯甲醛(160mg,0.42mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(145mg,1.26mmol)反应以获得标题化合物(110mg,55％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.21(dd,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.31(t,1H),4.89-4.81(m,1H),3.73(br,s,4H),3.60(br,s,2H),3.38(br,s,3H),2.59(s,3H),1.61(d,6H)
实施例125：合成1-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例125-1中获得的1-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(110mg,0.23mmol)反应以获得标题化合物(25mg,23％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.18(d,1H),8.00(d,1H),7.70(d,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),4.89-4.82(m,1H),4.56(br,s,2H),4.48(br,s,2H),4.22(br,s,1H),3.07(br,s,4H),2.71(s,3H),1.61(d,6H)
制备例126-1：合成3-氯-1-异丙基-5-{3-[3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-1H-吲哚
在0℃下，将甲氧基甲基三苯基氯化磷(234mg,0.68mmol)溶于四氢呋喃(7mL)，并向其中缓慢滴加1.0M NaHMDS四氢呋喃溶液(0.68mL,0.68mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后向其中缓慢添加溶于四氢呋喃溶液(5mL)的制备例118-2中获得的3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲醛(100mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后向其中添加水。将溶液用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱分离以获得标题化合物(69mg,65％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.55(d,1H),7.37(d,1H),7.28(s,1H),7.19(d,1H),4.75-4.67(m,1H),3.77(s,3H),1.54(d,6H)
制备例126-2：合成{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛
将制备例126-1中获得的3-氯-1-异丙基-5-{3-[3-((E)-2-甲氧基-乙烯基)-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-1H-吲哚(69mg,0.18mmol)溶于丙酮(4mL)，并向其中滴加6N盐酸溶液(0.18mL)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后向其中添加水。将溶液用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(62mg,91％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.83(t,1H),8.53(s,1H),8.17(d,1H),8.08(d,2H),7.55-7.48(m,2H),7.38(d,1H),7.29(s,1H),4.76-4.68(m,1H),3.82(s,2H),1.55(d,6H)
制备例126-3：合成[(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例126-2中获得的{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛(62mg,0.16mmol)和N-甲基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(59mg,0.33mmol)反应以获得标题化合物(58mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,2H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),476-4.67(m,1H),3.26(s,2H),2.94-2.83(m,4H),2.49(s,3H),1.55(d,6H),1.49(s,9H)
实施例126：合成[(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例126-3中获得的[(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯(58mg,0.11mmol)反应以获得标题化合物(55mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.06-8.02(m,2H),8.00(s,1H),7.91(d,1H),7.60(t,1H),7.54(d,1H),4.95-4.89(m,1H),4.20(s,2H),3.44(br,s,2H),3.17(br s,2H),2.95(s,3H),1.50(d,6H)
制备例127-1：合成1-(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例126-2中获得的{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醛(67mg,0.18mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(0.05mL,0.35mmol)反应以获得标题化合物(50mg,54％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.54(s,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,2H),7.49(d,1H),7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.29(s,1H),4.75-4.67(m,1H),4.14(q,2H),3.00(d,2H),2.92(t,2H),2.68(t,2H),2.34-2.28(m,1H),2.16(t,2H),1.96(d,2H),1.87-1.79(m,2H),1.55(d,6H),1.26(t,3H)
实施例127：合成1-(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例127-1中获得的1-(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(50mg,0.10mmol)反应以获得标题化合物(41mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.07(s,1H,8.03(d,2H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.61-7.54(m,2H),4.93-4.90(m,1H),3.62(br,s,1H),3.35-3.00(m,8H),2.06(br s,2H),1.92(br s,2H),1.49(d,6H)
制备例128-1：合成5-溴-3-环丙基-1H-吲唑
标题化合物根据WO 2006/081230 A2所述的方法获得。
制备例128-2：合成5-溴-3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑
根据制备例1-1所述的方法，使制备例128-1中获得的5-溴-3-环丙基-1H-吲唑(394mg,1.66mmol)和异丙基碘(0.20mL,1.99mmol)反应以获得标题化合物(323mg,70％)。
制备例128-3：合成3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-腈
根据制备例95-3所述的方法，使制备例128-2中获得的5-溴-3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑(323mg,1.16mmol)反应以获得标题化合物(233mg,90％)。
制备例128-4：合成3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸
根据制备例95-4所述的方法，使制备例128-3中获得的3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-腈(233mg,1.04mmol)反应以获得标题化合物(214mg,85％)。
制备例128-5：合成6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例128-4中获得的3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(214mg,0.88mmol)和制备例56-1中获得的6-(N-羟基甲脒基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(290mg,0.88mmol)反应以获得标题化合物(250mg,56％)。
制备例128-6：合成6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例128-5中获得的6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(250mg,0.49mmol)反应以获得标题化合物(170mg,78％)。
制备例128-7：合成3-{6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，使制备例128-6中获得的6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(170mg,0.38mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.16mL,1.14mmol)反应以获得标题化合物(170mg,81％)。
实施例128:3-{6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例128-7中获得的3-{6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁酯(170mg,0.31mmol)反应以获得标题化合物(160mg,85％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.41(s,1H),8.02(d,1H),7.84(d,1H),7.41(d,1H),7.12(m,1H),4.74(m,1H),4.35(m,4H),3.52(m,2H),3.05(m,4H),2.49(s,3H),2.21(m,1H),1.51(d,6H),1.04(m,4H)
制备例129-1：合成3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸叔丁酯
标题化合物根据Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007(17),828～831所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.30(d,1H),7.06(s,1H),7.04(d,1H),4.80(br,s,2H),3.19(q,1H),2.47(s,2H),2.41(s,3H),1.37(s,9H),1.26(d,3H),
制备例129-2：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例92-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸(81mg,0.34mmol)和制备例129-1中获得的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸叔丁酯(99mg,0.34mmol)反应以获得标题化合物(157mg,94％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.58(s,1H),8.23(dd,J＝1.6,1.2Hz,1H),8.06(d,1H),7.55(d,1H),7.22(d,2H),4.89-4.82(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.69(s,3H),2.60-2.47(m,2H),1.62(d,6H),1.38(s,9H),1.33(d,3H)
实施例129：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例129-2中获得的3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸叔丁酯(157mg,0.32mmol)反应以获得标题化合物(128mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(br,s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,1H),8.04(d,1H),7.54(d,1H),7.21(d,2H),4.89-4.79(m,1H),3.33(q,1H),2.76-2.61(m,5H),1.61(d,6H),1.36(d,3H)
制备例130-1：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸叔丁酯
根据制备例1-4所述的方法，使制备例3-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-羧酸(81mg,0.34mmol)和制备例129-1中获得的3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯基]-丁酸叔丁酯(99mg,0.34mmol)反应以获得标题化合物(158mg,94％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.52(s,1H),8.07(dd,J＝1.6,2.0Hz,1H),8.06(d,1H),7.47(d,1H),7.27(s,1H),7.21(d,2H),4.75-4.68(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.69(s,3H),2.60-2.49(m,2H),1.53(d,6H),1.38(s,9H),1.31(d,3H)
实施例130：合成3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例130-1中获得的3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸叔丁酯(157mg,0.32mmol)反应以获得标题化合物(126mg,72％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(br,s,1H),8.51(s,1H),8.05(t,2H),7.47(d,1H),7.28(s,1H),7.21(d,2H),4.75-4.65(m,1H),3.33(q,1H),2.76-2.60(m,5H),1.54(d,6H),1.36(d,3H)
制备例131-1：合成1-异丙基-1H-吲哚-5-甲醛
根据制备例1-1所述的方法，使1H-吲哚-5-甲醛(300mg,2.07mmol)和异丙基碘(108mg,2.48mmol)反应以获得标题化合物(320mg,83％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.02(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,1H),7.45(d,1H),7.32(d,1H),6.67(d,1H),4.72(m,1H),1.55(d,6H)
制备例131-2：合成(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇
在0℃下，将制备例131-1中获得的1-异丙基-1H-吲哚-5-甲醛(320mg,1.71mmol)溶于甲醇(10mL)，然后向其中滴加硼氢化钠(97mg,2.56mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后向其中添加水。将溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏以获得标题化合物(300mg,93％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.61(s,1H),7.37(d,1H),7.23(m,2H),6.50(d,1H),4.75(d,2H),4.67(m,1H),1.53(d,6H)
制备例131-3：合成4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲醛
将制备例131-2中获得的(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(300mg,1.59mmol)和4-羟基苯甲醛(314mg,2.57mmol)溶于四氢呋喃，然后向其中滴加三苯基膦(PhP3,897mg,3.42mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,0.62mL,3.42mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时并减压蒸馏以除去溶剂。将残留物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(150mg,20％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.87(s,1H),7.82(d,2H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(d,1H),7.28-7.25(m,2H),7.11(d,2H),6.52(d,1H),5.24(s,2H),4.73-7.65(m,1H),1.53(d,6H)
实施例131：合成1-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，使制备例131-3中获得的4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯甲醛(150mg,0.51mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(57mg,0.56mmol)反应以获得标题化合物(65mg,34％)。
NMR:1H NMR(400MHz,MeOD-d4)；δ7.62(s,1H),7.44(d,1H),7.39-7.35(m,3H),7.23(dd,J＝1.21.6Hz,1H),7.09(d,2H),6.47(d,1H),5.19(s,2H),4.79-4.75(m,1H),4.28(s,2H),4.17(d,4H),3.46-3.37(m,1H),1.52(d,6H)
制备例132-1：合成6-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛
根据制备例131-3所述的方法，使制备例131-2中获得的(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(200mg,1.06mmol)和6-羟基萘-2-甲醛(182mg,1.06mmol)反应以获得标题化合物(90mg,25％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.09(s,1H),8.25(s,1H),7.91(dd,J＝1.6Hz,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.75(s,1H),7.42(d,1H),7.33-7.30(m,3H),7.27(s,1H),6.54(d,1H),5.30(s,2H),4.73-4.65(m,1H),1.56(d,6H)
实施例132：合成1-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，使制备例132-1中获得的6-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(90mg,0.26mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(30mg,0.29mmol)反应以获得标题化合物(1mg,1％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.89-7.83(m,3H),7.69(s,1H),7.89-7.43(m,3H),7.38(d,1H),7.32-7.27(m,2H),6.49(d,1H),5.29(s,2H),4.79-4.75(m,1H),4.39(s,2H),4.13(d,4H),3.46-3.37(m,1H),1.54(d,6H)
制备例133-1：合成3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
标题化合物根据Journal of Medicinal Chemistry,2007(50),1495～1503所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.06(d,2H),6.74(d,2H),4.12(q,2H),2.87(t,2H),2.57(t,2H),1.22(t,3H)
制备例133-2：合成3-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯
根据制备例131-3所述的方法，使制备例131-2中获得的(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(195mg,1.03mmol)和制备例133-1中获得的3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(200mg,1.03mmol)反应以获得标题化合物(160mg,43％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.77(s,1H),7.43(d,1H),7.38(dd,1H),7.32(d,1H),7.20(d,2H),7.03(d,2H),5.21(s,2H),4.75(m,2H),4.20(q,2H),2.99(t,2H),2.66(t,2H),1.60(d,6H),1.30(t,3H)
实施例133：合成3-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例133-2中获得的3-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(160mg,0.44mmol)反应以获得标题化合物(130mg,88％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ7.61(d,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.23(dd,1H),7.13(d,2H),6.94(d,2H),6.46(d,1H),5.10(s,2H),4.73(m,1H),2.84(t,2H),2.53(t,2H),1.54(d,6H)
制备例134-1：合成3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲醛
根据制备例3-1所述的方法，使制备例131-1中获得的1-异丙基-1H-吲哚-5-甲醛(490mg,2.62mmol)反应以获得标题化合物(220mg,38％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.05(s,1H),8.14(s,1H),7.81(dd,1H),7.44(d,1H),7.27(s,1H),4.70(m,1H),1.53(d,6H)
制备例134-2：合成(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇
根据制备例131-2所述的方法，使制备例134-1中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲醛(220mg,0.99mmol)反应以获得标题化合物(190mg,86％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.60(s,1H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),7.20(s,1H),4.79(d,2H),4.65(m,1H),1.50(d,6H)
制备例134-3：合成3-氯-5-氯甲基-1-异丙基-1H-吲哚
将制备例134-2中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(190mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后向其中滴加亚硫酰氯(0.18mL,2.54mmol)和催化量的二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌1小时，并将溶剂通过减压蒸馏除去以获得标题化合物(180mg,87％)。
制备例134-4：合成4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲醛
将制备例134-3中获得的3-氯-5-氯甲基-1-异丙基-1H-吲哚(180mg,0.74mmol)溶于二甲基甲酰胺(3mL)，然后向其中滴加碳酸钾(235mg,1.70mmol)和4-羟基-3-甲基苯甲醛(122mg,0.89mmol)。将混合物在70℃下搅拌18小时，并减压蒸馏以除去溶剂。添加水后，将溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(150mg,59％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ9.90(s,1H),7.73(m,3H),7.45(d,1H),7.35(dd,1H),7.27(s,1H),7.11(d,1H),5.32(s,2H),4.70(m,1H),2.36(s,3H),1.54(d,6H)
实施例134：合成1-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，使制备例134-4中获得的4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苯甲醛(150mg,0.44mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(44mg,0.44mmol)反应以获得标题化合物(95mg,51％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,MeOD)；δ7.59(s,1H),7.49(d,1H),7.42(s,1H),7.34(dd,1H),7.16(dd,2H),7.04(d,1H),5.22(s,2H),4.77(m,1H),3.92(s,2H),3.85(t,2H),3.76(t,2H),3.28(m,1H),2.27(s,3H),1.52(d,6H)
制备例135-1：合成(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例80-2中获得的1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(2.0g,9.16mmol)反应以获得标题化合物(1.76g,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.99(s,1H),7.70(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.82-4.90(m,1H),4.79(d,J＝4.0Hz,2H),1.65(t,J＝4.0Hz,1H),1.60(d,J＝4.0Hz,6H)
制备例135-2：合成5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2005/051945 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.05(t,1H),6.70(d,1H),6.64(d,1H),4.95(s,1H),4.56(s,2H),3.67(t,2H),2.75(t,2H),1.49(s,9H)
制备例135-3：合成5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例131-3所述的方法，使制备例135-1中获得的(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(215mg,1.13mmol)和制备例135-2中获得的5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(254mg,1.02mmol)反应以获得标题化合物(139mg,32％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.47-7.38(m,2H),7.15-7.10(m,1H),6.81(d,1H),6.73(d,1H),5.15(s,2H),4.90-4.82(m,1H),4.57(br,s,2H),3.64(br,t,2H),2.82(br,t,2H),1.63(d,6H),1.48(s,9H)
制备例135-4：合成5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例135-3中获得的5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(139mg,0.33mmol)反应以获得标题化合物(101mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.08(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,2H),6.88(d,1H),6.76(d,1H),5.16(s,2H),4.94-4.87(m,1H),4.36(br,s,2H),3.48(br,s,2H),3.16(br,s,2H),1.64(d,6H)
制备例135-5：合成[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例135-4中获得的5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(101mg,0.31mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.06mL,0.43mmol)反应以获得标题化合物(80mg,56％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.40-7.46(m,2H),7.05-7.09(m,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.00Hz,1H),5.14(s,2H),4.81-4.89(m,1H),3.95(s,2H),3.44(s,2H),2.93(s,4H),1.64(d,J＝4.0Hz,6H),1.58(s,9H)
实施例135：合成[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例135-5中获得的[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(80mg,0.18mmol)反应以获得标题化合物(30mg,34％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,1H),7.46(d,1H),7.13(dd,1H),6.98(d,1H),6.71(d,1H),5.21(s,2H),4.97-5.00(m,1H),3.99(br s,2H),3.33(s,2H),2.81(br s,2H),2.32(br s,2H),1.48(d,6H)
制备例136-1：合成5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
标题化合物根据WO 2009/080724 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ6.83(d,1H),6.65(d,1H),4.74(s,1H),4.49(s,2H),3.64(t,2H),2.73(t,2H),2.14(s,3H),1.48(s,9H)
制备例136-2：合成6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例131-3所述的方法，使制备例135-1中获得的(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(215mg,1.13mmol)和制备例136-1中获得的5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(268mg,1.02mmol)反应以获得标题化合物(180mg,40％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.23(s,1H),8.00(s,1H),7.43-7.47(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.83-4.88(m,1H),4.52(br s,2H),3.65(br t,J＝4.0Hz,2H),2.75(br t,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.60(d,J＝8.0Hz,6H),1.48(s,9H)
制备例136-3：合成6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例136-2中获得的6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(180mg,0.41mmol)反应以获得标题化合物(131mg,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.46-7.52(m,2H),6.88-6.92(m,2H),5.16(s,2H),4.93-4.97(m,1H),4.28(br s,2H),3.47(br t,J＝4.0Hz,2H),3.03(br t,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.61(d,J＝4.0Hz,6H)
制备例136-4：合成[6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例136-3中获得的6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(131mg,0.39mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.08mL,0.53mmol)反应以获得标题化合物(124mg,67％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.00(s,1H),7.77(s,1H),7.43-7.47(m,2H),6.78-6.84(m,2H),5.12(s,2H),4.82-4.91(m,1H),3.73(br s,2H),3.29(s,2H),2.87-2.91(m,2H),2.79-2.82(m,2H),2.31(s,3H),1.60(d,J＝8.0Hz,6H),1.49(s,9H)
实施例136：合成[6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例136-4中获得的[6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(124mg,0.28mmol)反应以获得标题化合物(52mg,37％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.81(s,1H),7.70(d,1H),7.44(d,1H),6.92-6.98(m,2H),5.17(s,2H),4.97-5.00(m,1H),3.22(br s,2H),2.78(s,2H),2.54(br s,2H),2.33(br s,2H),2.08(s,3H),1.48(d,6H)
制备例137-1：合成(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例80-2中获得的2-异丙基-2H-吲唑-5-羧酸甲酯(2.0g,9.16mmol)反应以获得标题化合物(1.65g,95％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.99(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.62(m,1H),7.29(dd,J＝4.0,8.0Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),4.75(d,J＝4.0Hz,2H),1.66(d,J＝4.0Hz,6H)
制备例137-2：合成6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例131-3所述的方法，使制备例137-1中获得的(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇(500mg,2.63mmol)和制备例136-1中获得的5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(623mg,2.37mmol)反应以获得标题化合物(470mg,46％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.94(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.34(d,J＝12.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.78-4.81(m,1H),4.51(br s,2H),3.65(br s,2H),2.75(br s,2H),1.66(d,J＝8.0Hz,6H),1.48(s,9H)
制备例137-3：合成6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27所述的方法，使制备例137-2中获得的6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(470mg,1.08mmol)反应以获得标题化合物(484mg,100％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-7.04(m,2H),5.16(s,2H),4.78-4.83(m,1H),3.35(br s,2H),2.87(br t,J＝4.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.54(d,J＝4.0Hz,6H)
制备例137-4：合成[6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例137-3中获得的6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(400mg,1.08mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.27mL,1.40mmol)反应以获得标题化合物(242mg,50％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.10(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.82(m,2H),5.26(s,2H),4.76-4.82(m,1H),3.78(s,2H),3.29(s,2H),2.90(br t,J＝4.0Hz,2H),2.80(br t,J＝8.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.65(d,J＝4.0Hz,6H),1.48(s,9H)
实施例137：合成[6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例137-4中获得的[6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)反应以获得标题化合物(27mg,24％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.74(s,1H),7.62(d,1H).7.28(d,1H),6.98(q,2H),5.15(s,2H),4.83-4.79(m,1H),4.18(br,s,2H),3.94(br,s,2H),3.34(br,s,2H),2.90(br,s,2H),2.50(s,3H),1.54(d,6H)
制备例138-1：合成5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
根据制备例131-3所述的方法，使制备例137-1中获得的(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-甲醇(500mg,2.63mmol)和制备例135-2中获得的5-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(590mg,2.37mmol)反应以获得标题化合物(500mg,50％)。
制备例138-2：合成5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐
根据实施例27中所述的方法，使制备例138-1中获得的5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(500mg,1.19mmol)反应以获得标题化合物(384mg,100％)。
制备例138-3：合成[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯
根据制备例28-1所述的方法，使制备例138-2中获得的5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(383mg,1.19mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.23mL,1.55mmol)反应以获得标题化合物(260mg,50％)。
实施例138：合成[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例138-3中获得的[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)反应以获得标题化合物(34mg,30％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.76(s,1H),7.63(d,1H).7.30(d,1H),7.18(t,1H),7.02(d,1H),6.75(d,1H),5.18(s,2H),4.84-4.79(m,1H),4.20(br,s,2H),3.91(br,s,2H),3.31(br,s,2H),2.89(br,s,2H),1.55(d,6H)
制备例139-1：合成3-(2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
标题化合物根据WO 2004/063155 A1所述的方法获得。
制备例139-2：合成3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯
将制备例134-2中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(160mg,0.72mmol)和制备例139-1中获得的3-(2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(152mg,0.72mmol)溶于甲苯(10mL)，然后向其中滴加三丁基膦(BuP3,291mg,1.44mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD,363mg,1.44mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时后，向其中添加过量的己烷。将混合物过滤，并将滤液减压蒸馏。将残留物通过柱色谱纯化以获得标题化合物(169mg,56％)。
实施例139：合成3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例139-2中获得的3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(169mg,0.40mmol)反应以获得标题化合物(105mg,67％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.66(s,1H),7.38(d,1H),7.30(d,1H),7.20(s,1H),7.10(m,1H),6.72(m,2H),5.11(s,2H),4.65(m,1H),2.91(t,2H),2.65(t,2H),1.50(d,6H)
制备例140-1：合成3-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁酯
根据制备例29-1所述的方法，使制备例135-4中获得的5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐(150mg,0.36mmol)和丙烯酸叔丁酯(0.16mL,1.14mmol)反应以获得标题化合物(123mg,75％)。
实施例140：合成3-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸,三氟乙酸盐
根据实施例5所述的方法，使制备例140-1中获得的3-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁酯(100mg,0.22mmol)反应以获得标题化合物(64mg,57％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.00(s,1H),7.72(s,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.17(m,1H),6.86(d,1H),6.68(d,1H),5.12(s,2H),4.85(m,1H),4.43(m,2H),4.17(m,2H),3.43(m,2H),3.03(2H),2.89(m,2H)1.53(d,6H)
制备例141-1：合成3-(6-羟基-萘-2-基)-丙酸乙酯
标题化合物根据EP 1535915 A1所述的方法获得。
制备例141-2：合成3-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸乙酯
根据制备例139-2所述的方法，使制备例134-2中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-甲醇(380mg,1.71mmol)和制备例141-1中获得的3-(6-羟基-萘-2-基)-丙酸乙酯(417mg,1.71mmol)反应以获得标题化合物(500mg,65％)。
实施例141：合成3-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例141-2中获得的3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸乙酯(500mg,1.11mmol)反应以获得标题化合物(333mg,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.72(s,1H),7.68(m,2H),7.57(s,1H),7.37(s,2H),7.23(m,4H),5.26(s,2H),4.65(m,1H),3.08(t,2H),2.75(t,2H),1.50(d,6H)
制备例142-1：合成(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例92-1中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(200mg,0.79mmol)反应以获得标题化合物(163mg,92％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.64(s,1H),7.43(m,2H),4.79(m,3H),1.83(br s,1H),1.56(d,6H)
制备例142-2：合成6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例142-1中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(163mg,0.73mmol)和6-羟基萘-2-甲醛(178mg,0.73mmol)反应以获得标题化合物(174mg,63％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.08(s,1H),8.25(s,1H),7.90(m,2H),7.79(m,2H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.31(m,2H),5.29(s,2H),4.79(m,1H),1.56(d,6H)
实施例142：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例3所述的方法，使制备例142-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(174mg,0.46mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸(93mg,0.92mmol)反应以获得标题化合物(90mg,42％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.67(s,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.20(m,1H),5.35(s2H),5.18(m,1H),3.64(s,2H),3.39(m 2H),3.21(m,3H),1.46(d,6H)
制备例143-1：合成3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯
根据制备例3-1所述的方法，使制备例104-1中获得的1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(451mg,2.07mmol)反应以获得标题化合物(392mg,75％)。
制备例143-2：合成(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例143-1中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(392mg,1.55mmol)反应以获得标题化合物(297mg,85％)。
制备例143-3：合成6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例143-2中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲醇(297mg,1.32mmol)和6-羟基萘-2-甲醛(322mg,1.32mmol)反应以获得标题化合物(314mg,63％)。
制备例143-4：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例143-3中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(314mg,0.83mmol)和肌氨酸乙酯盐酸盐(152mg,0.83mmol)反应以获得标题化合物(300mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.46(s,1H),8.03(d,1H),7.70(m,3H),7.48(1H),7.25(m,2H),7.21(dd,1H),5.25(s,2H),5.19(m,1H),4.17(q,1H),3.78(s,2H),3.27(s,2H),2.41(s,3H),1.49(d,6H),1.25(t,3H)
实施例143：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例143-4中获得的{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(300mg,0.62mmol)反应以获得标题化合物(219mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.46(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.56(m,3H),7.45(m,2H),7.20(m,1H),5.31(s,2H),5.06(m,1H),3.85(s,2H),3.24(s,2H),2.33(s,3H),1.42(d,6H)
制备例144-1：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例142-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(224mg,0.59mmol)和肌氨酸乙酯盐酸盐(129mg,0.59mmol)反应以获得标题化合物(220mg,78％)。
实施例144：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例144-1中获得的{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(220mg,0.46mmol)反应以获得标题化合物(141mg,68％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ7.76(m,5H),7.57(m,1H),7.45(m,2H),7.22(m,1H),5.30(s,2H),4.96(m,1H),3.95(s,2H),3.39(s,2H),2.42(s,3H),1.42(d,6H)
制备例145-1：合成6-羟基-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛
标题化合物根据WO 2006/064757 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ10.25(s,1H),9.95(br,s,1H),7.49(d,1H),6.72(dd,J＝2.4Hz,1H),6.67(d,1H),2.63(t,2H),2.47(s,3H),2.35(t,2H)
制备例145-2：合成6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例142-1中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(300mg,1.34mmol)和制备例145-1中获得的6-羟基-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(252mg,1.34mmol)反应以获得标题化合物(360mg,68％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.31(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,1H),6.90(dd,J＝2.45Hz,1H),6.85(d,1H),5.19(s,2H),4.81-4.76(m,1H),2.73(t,2H),2.51(t,2H),2.48(s,3H),1.57(d,6H)
制备例145-3：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例145-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)和肌氨酸乙酯盐酸盐(139mg,0.91mmol)反应以获得标题化合物(120mg,52％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.72(s,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.84(d,1H),6.81(s,1H),5.16(s,2H),4.82-4.76(m,1H),4.17(q,2H),3.29(s,2H),3.26(s,2H),2.72(t,2H),2.41(s,3H),2.35(t,2H),2.06(s,3H),1.57(d,6H),1.27(t,3H)
实施例145：合成{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸
根据实施例1所述的方法，使制备例145-3中获得的{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(120mg,0.24mmol)反应以获得标题化合物(40mg,36％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.23(d,1H),6.84(d,1H),6.80(s,2H),5.15(s,2H),4.79-4.76(m,1H),3.66(s,2H),3.37(s,2H),2.73(t,2H).2.64(s,3H),2.36(t,2H),2.10(s,3H),1.56(d,6H)
制备例146-1：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例145-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(137mg,0.91mmol)反应以获得标题化合物(180mg,78％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.72(s,1H),7.49(dd,J＝1.6Hz,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.82(d,1H),6.78(s,1H),5.15(s,2H),4.82-4.76(m,1H),3.70(s,3H),3.54(t,2H),3.36-3.27(m 5H),2.69(t,2H),2.27(t,2H),2.09(s,3H),1.57(d,6H)
实施例146：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例146-1中获得的1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(180mg,0.36mmol)反应以获得标题化合物(90mg,52％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,1H),7.27(d,1H),6.90(d,1H),6.88(s,1H),5.24(s,2H),5.04-5.00(m,1H),3.98-3.74(m,4H),3.46(br,s,2H),2.66(t,2H),2.21(t,2H),2.11(s,3H),1.48(d,6H)
制备例147-1：合成1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯
将制备例95-4中获得的1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(300mg,1.46mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后向其中缓慢滴加0.25M重氮甲烷二乙醚溶液(7mL,1.75mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸馏以获得标题化合物(260mg,81％)。
制备例147-2：合成3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯
根据制备例3-1所述的方法，使制备例147-1中获得的1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯(260mg,1.18mmol)反应以获得标题化合物(204mg,68％)。
制备例147-3：合成(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例147-2中获得的3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸甲酯(204mg,0.80mmol)反应以获得标题化合物(153mg,85％)。
制备例147-4：合成6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例147-3中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇(153mg,0.68mmol)和6-羟基萘-2-甲醛(166mg,0.68mmol)反应以获得标题化合物(152mg,59％)。
制备例147-5：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例147-4中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-甲醛(152mg,0.40mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(121mg,0.80mmol)反应以获得标题化合物(157mg,82％)。
实施例147：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例147-5中获得的1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(157mg,0.33mmol)反应以获得标题化合物(86mg,56％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,DMSOd6)；δ8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.77(m,3H),7.48(s,1H),7.38(d,1H),7.24(m,1H),5.40(s,2H),5.22(m,1H),3.68(s,2H),3.43(m,2H),3.23(m,2H),1.50(d,6H)
制备例148-1：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例145-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(2.5g,6.33mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(2.0mL,12.66mmol)反应以获得标题化合物(3.0g,88％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),6.81(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(q 2H),3.09(s,2H),2.85(m,2H),2.68(t,2H),2.30(t,2H),2.26(m,1H),2.03(s,3H),1.99(m,2H),1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
实施例148：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例148-1中获得的1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(3.0g,5.60mmol)反应以获得标题化合物(996mg,35％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.24(d,1H),6.82(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.84(s 2H),3.38(m,2H),2.78(t,2H),2.61(m,2H),2.19(m,2H),2.08(s,3H),2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.57(d,6H)
制备例149-1：合成环己亚胺-4-羧酸乙酯,盐酸盐
标题化合物根据US2007/0225275所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ9.55(br,s,2H),4.09(m,2H),3.41-2.95(m,4H),2.68(br,s,1H),2.41-1.73(m,6H),1.22-1.10(m,3H)
制备例149-2：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-环己亚胺-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例145-2中获得的6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(180mg,0.46mmol)和制备例149-1中获得的环己亚胺-4-羧酸乙酯盐酸盐(142mg,0.69mmol)反应以获得标题化合物(270mg,100％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),6.81(m,2H),5.14(s,2H),4.78(m,1H),4.12(q 2H),3.19(s,2H),2.69(m,2H),2.59(m,4H),2.31(t,2H),2.03(s,3H),1.94(m,2H),1.80(m,3H),1.73(m,2H),1.57(d,6H),1.24(t,3H)
实施例149：合成1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-环己亚胺-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例149-2中获得的1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-环己亚胺-4-羧酸乙酯(270mg,0.49mmol)反应以获得标题化合物(225mg,88％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.24(d,1H),6.82(m,2H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.83(m,2H),2.91(m,2H),2.78(t,2H),2.61(m,2H),2.19(m,2H),2.08(s,3H),2.07(m,3H),1.84(m,2H),1.73(m,2H),1.57(d,6H)
制备例150-1：合成1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛
标题化合物根据EP 1760071 A1所述的方法获得。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.30(s,1H),7.76(d,1H),7.78(dd,1H),6.70(d,1H),5.50(s,1H),2.79(t,2H),2.62(t,2H)
制备例150-2：合成1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例142-1中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(300mg,1.34mmol)和制备例150-1中获得的1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(252mg,1.34mmol)反应以获得标题化合物(360mg,68％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ10.31(s,1H),7.72(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.44(d,1H),6.90(dd,J＝2.45Hz,1H),6.85(d,1H),5.19(s,2H),4.81-4.76(m,1H),2.73(t,2H),2.51(t,2H),2.48(s,3H),1.57(d,6H)
制备例150-3：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(190mg,0.45mmol)和吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(150mg,0.90mmol)反应以获得标题化合物(80mg,33％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.70(s 3H),3.44(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,1H),2.78(m,2H),2.70(m,2H),2.63(m,1H),2.49(m,2H),2.09(m,2H),1.57(d,6H)
实施例150：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例150-3中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯(80mg,0.15mmol)反应以获得标题化合物(43mg,56％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.93(m,2H),3.75(m,1H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),3.02～2.54(m,6H),2.32(m,2H),1.57(d,6H)
制备例151-1：合成(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(100mg,0.24mmol)和(R)-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(80mg,0.48mmol)反应以获得标题化合物(56mg,42％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3..68(s 3H),3.43(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,1H),2.78(m,2H),2.70(m,2H),2.63(m,1H),2.49(m,2H),2.09(m,2H),1.57(d,6H)
实施例151：合成(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例151-1中获得的(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯(56mg,0.10mmol)反应以获得标题化合物(22mg,42％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.80(m,2H),3.67(m,1H),3.39(m,1H),3.03(m,1H),2.81(t,2H),2.74～2.18(m,6H),1.57(d,6H)
制备例152-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(79mg,0.19mmol)和3-甲基-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(70mg,0.39mmol)反应以获得标题化合物(90mg,89％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.68(s 3H),3.41(s,2H),3.03(d,1H),2.77(t,2H),2.68(m,2H),2.49(m,2H),2.41(m,2H),1.64(m,1H),1.57(d,6H),1.33(s,3H)
实施例152：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例152-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(90mg,0.17mmol)反应以获得标题化合物(32mg,36％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.63(m,1H),2.48(m,2H),2.28(m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H),1.33(s,3H)
制备例153-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(2.1g,5.06mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(1.6mL,10.11mmol)反应以获得标题化合物(2.0g,71％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.14(s,2H),4.78(m,1H),4.11(q,2H),3.29(s,2H),2.86(m,2H),2.76(t,2H),2.47(t,2H),2.27(m,1H),2.10(m,2H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.56(d,6H),1.25(t,3H)
实施例153：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例153-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g,3.59mmol)反应以获得标题化合物(1.1g,58％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.63(m,1H),2.48(m,2H),2.28(m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H)
制备例154-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氟-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(50mg,0.12mmol)和4-氟-哌啶-4-羧酸乙酯(50mg,0.24mmol)反应以获得标题化合物(53mg,75％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.79(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.23(q 2H),3.34(s,2H),2.77(m,4H),2.48(m,2H),2.42(m,2H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.57(d,6H),1.31(t,3H)
实施例154：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例154-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氟-哌啶-4-羧酸乙酯(53mg,0.09mmol)反应以获得标题化合物(27mg,56％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.77(m,1H),3.99(m,2H),3.39(m,2H),2.93(m,2H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.51(m,2H),2.11(m,2H),1.57(d,6H)
制备例155-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(100mg,0.24mmol)和哌啶-3-羧酸乙酯(0.07mL,0.48mmol)反应以获得标题化合物(100mg,75％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.11(q 2H),3.48(m,2H),3.30(m,2H),2.87(m,4H),2.76(t,2H),2.67(m,2H),2.54(m,1H),2.45(m,2H),2.35(m,1H),2.14(m,1H),1.85(m,1H),1.70(m,1H),1.57(s,6H),1.23(t,3H)
实施例155：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例155-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(100mg,0.18mmol)反应以获得标题化合物(37mg,39％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.85(dd,1H),6.80(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.53(m,2H),3.27(m,2H),3.14(m,1H),2.89～2.73(m,3H),2.58～2.32(m,4H),2.07(m,1H),1.91(m,1H),1.88(m,1H),1.74(m,1H),1.57(d,6H)
制备例156-1：合成(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(300mg,0.72mmol)和(S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.21mL,1.44mmol)反应以获得标题化合物(263mg,65％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(m,2H),3.30(m,2H),2.88(m,1H),2.76(t,2H),2.68(m,1H),2.47(m,4H),1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.56(m,8H),1.23(t,3H)
实施例156：合成(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例156-1中获得的(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(263mg,0.47mmol)反应以获得标题化合物(120mg,48％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),7.41(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.50(m,2H),3.18(m,1H),3.03(m,1H),2.80(m,3H),2.46(m,4H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.66(m,2H),1.55(d,6H)
制备例157-1：合成(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(212mg,0.51mmol)和(R)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.15mL,1.01mmol)反应以获得标题化合物(213mg,75％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.83(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.12(m,2H),3.30(m,2H),2.88(m,1H),2.76(t,2H),2.68(m,1H),2.47(m,4H),1.86(m,1H),1.70(m,2H),1.56(m,8H),1.23(t,3H)
实施例157：合成(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例157-1中获得的(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯(213mg,0.38mmol)反应以获得标题化合物(109mg,54％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.53(d,1H),7.46(dd,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.77(m,1H),3.50(m,2H),3.16(m,1H),3.01(m,1H),2.80(m,3H),2.46(m,4H),2.01(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,2H),1.55(d,6H)
制备例158-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(70mg,0.17mmol)和3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯(72mg,0.34mmol)反应以获得标题化合物(60mg,59％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.52(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),4.21(m 2H),3.48(d,2H),3.36(m,2H),2.85(m,1H),2.78(m,4H),2.48(m,2H),2.31(m,1H),1.57(d,6H),1.28(t,3H)
实施例158：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例158-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸乙酯(60mg,0.10mmol)反应以获得标题化合物(29mg,53％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.70(s,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.58(m,2H),3.31(m,1H),3.08(m,1H),2.82(m,2H),2.55～2.25(m,5H),1.86(m,3H),1.57(d,6H)
制备例159-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例147-3中获得的(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇(3.7g,16.39mmol)和制备例150-1中获得的1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(2.3g,10.92mmol)反应以获得标题化合物(1.0g,15％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ10.33(s,1H),8.62(d,1H),8.07(d,1H),7.82(d,1H),6.93(dd,1H),6.85(d,1H),5.28(m,2H),5.23(s,2H),2.83(t,2H),2.64(t,2H),1.57(d,6H)
制备例159-2：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例159-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(1.0g,2.40mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(0.73mL,4.80mmol)反应以获得标题化合物(1.0g,75％)。
NMR:1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ8.61(d,1H),8.06(s,1H),7.53(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(s,1H),5.26(m,1H),5.18(s,2H),4.12(q,2H),3.30(s,2H),2.86(m,2H),2.77(t,2H),2.48(t,2H),2.28(m,1H),2.10(m,2H),1.87(m,2H),1.74(m,2H),1.56(d,6H),1.23(t,3H)
实施例159：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例159-2中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(1.0g,1.79mmol)反应以获得标题化合物(890mg,94％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ8.60(d,1H),8.05(s,1H),7.53(d,1H),6.82(dd,1H),6.76(d,1H),5.25(m,1H),5.16(s,2H),3.69(s,2H),3.27(m,2H),2.77(t,2H),2.56(t,2H),2.45(m,2H),2.29(m,1H),2.02(m,2H),1.88(m,2H),1.56(d,6H)
制备例160-1：合成5-溴-1-仲丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和5-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
根据制备例1-1所述的方法，使制备例95-1中获得的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.25g,6.31mmol)和仲丁基碘(2.2mL,13.64mmol)反应以获得首先通过柱色谱的5-溴-1-仲丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(715mg,48％)然后获得随后通过柱色谱的5-溴-2-异丙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg,10％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.51(s,1H),8.16(s,1H),8.00(s,1H),4.99(m,1H),2.06(m,1H),1.90(m,1H),1.56(d,3H),0.75(t,3H)(5-溴-1-仲丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶)
制备例160-2：合成5-溴-1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
根据制备例3-1所述的方法，使制备例160-1中获得的5-溴-1-仲丁基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(370mg,1.46mmol)反应以获得标题化合物(320mg,76％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.59(s,1H),8.18(s,1H),5.02(m,1H),2.14(m,1H),1.94(m,1H),1.58(d,3H),0.81(t,3H)
制备例160-3：合成1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-腈
根据制备例95-3所述的方法，使制备例160-2中获得的5-溴-1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(320mg,1.11mmol)反应以获得标题化合物(115mg,44％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.78(d,1H),8.40(d,1H),5.08(m,1H),2.11(m,1H),1.96(m,1H),1.61(d,3H),0.81(t,3H)
制备例160-4：合成1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸
根据制备例95-4所述的方法，使制备例160-3中获得的1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-腈(115mg,0.49mmol)反应以获得标题化合物(124mg,100％)。
制备例160-5：合成1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯
根据制备例147-1所述的方法，使制备例160-4中获得的1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸(124mg,0.49mmol)反应以获得标题化合物(70mg,53％)。
制备例160-6：合成(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇
根据实施例44所述的方法，使制备例160-5中获得的1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯(70mg,0.26mmol)反应以获得标题化合物(50mg,80％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.57(d,1H),8.02(d,1H),5.01(m,1H),4.86(s,2H),2.08(m,1H),1.90(m,1H),1.56(d,3H),0.78(t,3H)
制备例160-7：合成6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-甲醛
根据制备例139-2所述的方法，使制备例160-6中获得的(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲醇(80mg,0.33mmol)和制备例150-1中获得的1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛(68mg,0.33mmol)反应以获得标题化合物(50mg,36％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ10.32(s,1H),8.61(d,1H),8.08(d,1H),7.82(d,1H),6.94(dd,1H),6.85(d,1H),5.23(s,2H),5.02(m,1H),2.83(t,2H),2.63(t,2H),2.07(m,1H),1.90(m,1H),1.55(d,3H),0.78(t,3H)
制备例160-8：合成1-[6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例160-7中获得的6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-甲醛(140mg,0.33mmol)和哌啶-4-羧酸乙酯(0.1mL,0.65mmol)反应以获得标题化合物(200mg,100％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ8.61(d,1H),8.07(d,1H),7.55(d,1H),6.84(dd,1H),6.79(d,1H),5.18(s,2H),5.01(m,1H),4.11(q 2H),3.30(s,2H),2.85(m,2H),2.77(t,2H),2.48(t,2H),2.27(m,1H),2.09(m,3H),1.88(m,3H),1.73(m,2H),1.54(d,3H),1.24(t,3H),0.78(t,3H)
实施例160：合成1-[6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例160-8中获得的1-[6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯(200mg,0.35mmol)反应以获得标题化合物(106mg,56％)。
NMR:1H-NMR(500HMz,CDCl3)；δ8.60(d,1H),8.07(d,1H),7.55(d,1H),6.85(dd,1H),6.79(d,1H),5.18(s,2H),5.01(m,1H),3.65(s 2H),3.20(m,2H),2.80(t,2H),2.59(t,2H),2.40(m,2H),2.07(m,3H),1.90(m,3H),1.55(d,3H),0.78(t,3H)
制备例161-1：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯烷-3-羧酸甲酯
根据制备例14-4所述的方法，使制备例150-2中获得的1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(204mg,0.49mmol)和3-氟-吡咯烷羧酸甲酯盐酸盐(180mg,0.98mmol)反应以获得标题化合物(163mg,61％)。
NMR:1H-NMR(400HMz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.53(d,1H),7.47(dd,1H),7.41(d,1H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),5.15(s,2H),4.78(m,1H),3.80(s,3H),3.50(s,2H),3.05(m,3H),2.78(t,2H),2.72(m,1H),2.51(t,2H),2.47(m,1H),2.26(m,1H),1.57(d,6H)
实施例161：合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯烷-3-羧酸
根据实施例1所述的方法，使制备例161-1中获得的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯烷-3-羧酸甲酯(163mg,0.30mmol)反应以获得标题化合物(78mg,49％)。
NMR:1H-NMR(500MHz,CDCl3)；δ7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.86(dd,1H),6.79(d,1H),5.16(s,2H),4.78(m,1H),3.22(m,2H),2.82(t,2H),2.60(m,1H),2.41(m,2H),2.18(m,4H),1.81(m,1H),1.57(d,6H)
实验例1：利用表达人鞘氨醇-1-磷酸酯的细胞系评价测试化合物的Ca2+诱导能力
(1)测试方法
将过表达与鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)反应的人鞘氨醇-1-磷酸酯1受体(S1P1受体)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞用于功能性测试方法，其中钙的增加表示激动剂化合物的治疗效力。用于制备稳定细胞系的CHO-K1细胞没有通过S1P表现出钙浓度的变化，因此在用所述受体转染细胞的每种亚型后，它们能良好地用于检查人S1P受体的信号。
为了制备过表达S1P1～S1P5的CHO细胞，从Missouri S&T cDNA Resource Center购买每种亚型的人克隆，其在N末端残基处具有HA(S1P1:EDG010TN00,S1P2:EDG020TN00,S1P3:EDG030TN00,S1P4:EDG060TN00,S1P5:EDG080TN00)，并与G-蛋白α亚基(G-α-16)共转染入CHO-K1细胞。通过FACS(荧光活化细胞分选,LK BioScience,JSAN)，利用HA-抗体(MACS,Anti-HA-PE)分离细胞后，将其在培养基中选择性培养以获得期望的细胞，所述培养基包含10％FBS(Gibco,USA)、0.5mg/mL遗传霉素(Gibco)和0.2mg/mL Hygromycin B F12(Gibco)。
将钙测量试剂盒(Calcium 5测定试剂盒,Molecular Devices)用于选择激动剂化合物。钙测量的原则是将钙敏感性染料施用于细胞，其在温育期间进入细胞的细胞质，并且当配体结合某一受体将钙释放入细胞质时，染料结合所述钙以诱导被测量的荧光。这种测试方法可以仅敏感性地测量细胞内钙浓度改变，因为可能发生在细胞外的任何改变被遮蔽染料所遮蔽。
实验方法如下。在钙测量的前一天，将过表达hS1P1～hS1P5的CHO细胞以3×104个细胞/孔分配入96孔板(底部明显黑色的孔)，并在37℃和5％二氧化碳条件下培养1天。将100μl与测定缓冲液(1×HBSS,20mM HEPES,2.5mM丙磺舒,pH 7.4)混合的钙染料分配入孔中的培养溶液，并在37℃下培养1小时。将测试化合物溶于100％DMSO以制备每个浓度的1μl溶液，并且将每个溶液与199μl测定缓冲液混合，从而浓度为50、5、0.5、0.05、0.005和0.0005μM。将用钙染料培养的板放入FlaxstationII(Molecular Devices)，并将制备的测试化合物(测试化合物的终浓度为：10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001μM)进行编程从而以每孔50μl进行自动接种。测量总共90秒的RFU(相对荧光单位)值。将减去空白值的参考值(S1P物质1μM)设定为100％，并且通过prism计算测试化合物的EC50值。
(2)结果
结果表示为下表1中的EC50(μM)。在该表中，作为参考的FTY-720指S1P激动剂化合物芬戈莫德(商品名：Gilenya)。
[表1]
实施例 EC50 实施例 EC50 实施例 EC50 实施例 EC50 实施例 EC50
1 0.005 2 0.025 3 0.023 4 0.023 5 0.014
26 0.002 38 0.05 52 0.01 58 0.02 85 0.01
94 0.006 97 0.05 108 0.02 117 0.003 129 0.05
142 0.007 145 0.009 146 0.005 148 0.019 149 0.019
150 0.008 151 0.011 153 0.011 154 0.017 155 0.027
158 0.014 159 0.012 160 0.019 161 0.003 FTY-720 0.003
如上文表1所示，可以看出，本发明的S1P受体激动剂化合物表现出与比较物质芬戈莫德(Fingolimod)相似的活性。
实验例2:利用表达人鞘氨醇-1-磷酸酯的细胞系评价测试化合物的β-抑制蛋白诱导能力
(1)测试方法
这个实验意图测量β-抑制蛋白的活性，这是GPCR的另一种信号传导通路。
实验方法如下。在活性测量的前1天，溶解S1P1 PathHunter eXpress细胞后，向其中加入细胞培养溶液，并以100μl/孔接种入96孔板。第二天，将测试化合物溶于100％DMSO以制备每个浓度1μl溶液，并且将每个溶液与9μl细胞培养溶液混合，从而浓度为100、10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001μM。将不同浓度的每个10μl测试化合物加入前一天制备的板中，并在37℃下培养90分钟。在测试化合物与细胞的培养期间，制备PathHunter检测试剂，并且在90分钟之后将55μl该试剂加入板的每孔。室温下培养60分钟后，利用标准发光板读取装置测量板每孔的值。
测试化合物的活性水平通过统计学分析程序GraphPad Prism来分析。S1P化合物用作阳性对照，并且DMSO溶剂用作阴性对照。
(2)结果
结果表示为下表2中的EC50(μM)。在该表中，作为参考的FTY-720指S1P激动剂化合物芬戈莫德(商品名：Gilenya)。
[表2]
实施例 EC50
148 0.001
153 0.001
159 0.0028
FTY-720 0.0047
作为进行该实验的结果，本发明的S1P受体激动剂化合物表现出比FTY-720更高的β-抑制蛋白结合活性。这意味着本发明的化合物可以在体外以小于FTY-720的浓度激活S1P1，从而表现出比FTY-720更高的效力。
实验例3大鼠外周血淋巴细胞减少的评价
(1)测试方法
利用雄性SD大鼠评价S1P1激动剂引起的血液中淋巴细胞的减少。使重约250g的大鼠适应饲养装置一周后，向其给药1次测试化合物。在给药后3小时、6小时、24小时和48小时时，从尾静脉取血，并且将约200μl血液加入EDTA管同时防止其凝结，然后测量血液中淋巴细胞的数目。淋巴细胞的数目通过血液学检查装置Hemoanalyzer来分析。测试化合物的剂量对于实施例52、94、108、117、142、145、146、148和149化合物为3mg/kg，对于实施例150、151、153、154、155、158、159和161化合物为1mg/kg。
(2)结果
结果示于下文的表3中，其示出给药后6小时的淋巴细胞减少的程度(％)。在该表中，作为参考的FTY-720指S1P激动剂化合物芬戈莫德(商品名：Gilenya)。
[表3]
如上文的表3所示，在利用大鼠进行的药理学测试中，在给药后6小时，本发明的化合物表现出强的淋巴细胞数目减少活性。

Claims (10)

1.式1的化合物或者其药学可接受的盐：
其中
X表示C或N，
R1表示C1-C6烷基，
R2表示H、C1-C6烷基、卤素、CN或CF3，
W表示C或N，
Q表示CH2O或并且
S选自以下残基：
其中
m和n独立地表示0、1、2或3，
R3～R10独立地表示H、C1-C6烷基或卤素，
并且R12表示
条件为当Q为时，S为 并且
当Q为CH2O时，S为
2.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐，其中S选自以下基团：
其中
R3～R10独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，并且
R12表示
3.化合物或者其药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-(4-{5-[1-异丙基-3-(2,2,2-三氟-乙酰基)-1H-吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-3-甲基-苄基)-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丁基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-1H-吡唑-4-羧酸；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-丙酸；
{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酸；
(R)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸；
(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-3-羧酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-哌啶-4-羧酸；
(S)-1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-吡咯烷-3-羧酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸；
3-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基氨基}-乙酸；
({3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸；
(1S,3R)-3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-环戊烷羧酸；
3-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸；
1-{3-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸；
4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇；
2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氨基}-乙醇；
(S)-2-氨基-3-羟基-1-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1-酮；
2-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙烷-1,3-二醇；
N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-乙酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-乙酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-甲磺酰胺；
N-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-磺酰胺；
3-羟基-吡咯烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-酰胺；
{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,氟乙酸盐；
2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺,盐酸盐；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-氮杂环丁烷-3-醇；
2-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；
2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺,盐酸盐；
{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
N-(2-羟基-乙基)-2-{7-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酰胺；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{3-甲基-4-[5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-醇；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙醇；
{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基氧基}-乙酸；
2-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；
6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(7-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
1-异丙基-5-[3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-腈,盐酸盐；
3-{4-[5-(2-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(3-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(1-环戊基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-2-环丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氰基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,盐酸盐；
3-{4-[5-(7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(7-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
3-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-乙酸；
3-{4-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
3-{5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
5-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
5-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{6-[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉,盐酸盐；
{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
{5-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
6-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸；
1-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
5-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酸酰胺；
{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-茚满-1-基}-甲基-氨基)-乙酸；
3-{6-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
(R)-2-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-丙酸；
{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基氨基}-乙酸,三氟乙酸盐；
(乙基-{4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
(R)-2-({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸；
({4-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
{6-[5-(1-异丙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-乙酸,三氟乙酸盐；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
3-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基氨基}-丙酸,三氟乙酸盐；
3-({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-丙酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丙酸；
({3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-甲基-氨基)-乙酸,三氟乙酸盐；
1-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-甲基-苄基}-氮杂环丁烷-3-羧酸；
[(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-乙酸,三氟乙酸盐；
1-(2-{3-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-羧酸；
3-{6-[5-(3-环丙基-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐；
3-{4-[5-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-甲基-苯基}-丁酸,三氟乙酸盐；
1-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
3-[4-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
1-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-3-甲基-苄基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[6-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[6-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
[5-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,三氟乙酸盐；
3-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-2-氟-苯基]-丙酸；
3-[5-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸,三氟乙酸盐；
3-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-5-基甲氧基)-萘-2-基]-丙酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
{[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-氮杂环丁烷-3-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-1-甲基-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-环己亚胺-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-甲基-吡咯烷-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-4-氟-哌啶-4-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
(S)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
(R)-1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-哌啶-3-羧酸；
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；
1-[6-(1-仲丁基-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基甲氧基)-1-氯-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-羧酸；和
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-3-氟-吡咯烷-3-羧酸。
4.一种用于治疗自身免疫疾病的药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或者其药学可接受的盐。
5.一种鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或者其药学可接受的盐作为活性组分。
6.一种用于治疗或预防与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不期望的淋巴细胞浸润引起的疾病的药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或者其药学可接受的盐作为活性组分。
7.一种用于治疗或预防免疫调节病症的药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或者其药学可接受的盐作为活性组分。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述免疫调节病症为选自以下的自身免疫疾病或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化、硬皮病和自身免疫性肝炎。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述动脉硬化为动脉粥样硬化。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或者其药学可接受的盐在制备用于治疗包括多发性硬化在内的自身免疫疾病的药物中的用途。
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Assignee: Yaojie Ankang (Nanjing) Technology Co.,Ltd.

Assignor: LG CHEM, Ltd.

Contract record no.: X2022990000159

Denomination of invention: Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, its preparation method and pharmaceutical composition containing it as an active agent

Granted publication date: 20180518

License type: Exclusive License

Record date: 20220316

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