WO2022065939A1 - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 - Google Patents

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WO2022065939A1
WO2022065939A1 PCT/KR2021/013097 KR2021013097W WO2022065939A1 WO 2022065939 A1 WO2022065939 A1 WO 2022065939A1 KR 2021013097 W KR2021013097 W KR 2021013097W WO 2022065939 A1 WO2022065939 A1 WO 2022065939A1
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alkyl
hydrogen
halogen
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김기찬
김태훈
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주식회사 엘지화학
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    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • the present invention relates to the use of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the purpose of preventing or treating atopic dermatitis:
  • Sphingosine-1-phosphate is produced through the intracellular ceramide pathway, and ceramide, the starting material of this synthetic pathway, has two production pathways, namely the de novo biosynthetic pathway and the It is produced in cells through the degradation of sphingomyelin, a component of the cell membrane.
  • S1P level in each tissue is regulated by two biosynthetic sphingosine kinases (SphKs) and two biodegradable S1P phosphatases (S1P lyase and lysophospholipid phosphatases).
  • S1P lyase and lysophospholipid phosphatases The produced substance S1P mediates various cellular responses such as cell proliferation, cytoskeletal organization and migration, adhesion- and tight junction assembly, and morphogenesis. it is known They are present in high concentrations (100-1000 nM) in plasma bound to albumin and other plasma proteins, whereas in tissues, they are present in low concentrations.
  • S1P binds to the S1P receptor, a G-protein coupled receptor, and exhibits various biological functions.
  • the known sub-types of S1P receptors are S1P1 to S1P5, each of which is an endothelial differentiation gene (EDG). ) receptor) 1, 5, 3, 6 and 8.
  • EDG endothelial differentiation gene
  • S1P receptors are responsible for leukocyte recirculation, neural cell proliferation, morphological changes, migration, endothelial function, vasoregulation and cardiovascular development ( It is known to be involved in various biological functions, such as cardiovascular development.
  • S1P signaling through these receptors plays an important role in a series of responses related to multiple sclerosis, including inflammation and repair.
  • non-selective S1P1 agonists have recently It is approved for the treatment of multiple sclerosis.
  • S1P receptors are equally widely expressed in many cells involved in the induction of multiple sclerosis.
  • S1P1 receptors play a very important role in the immune system.
  • the S1P1 receptor is mainly expressed on the surface of lymphocytes such as T cells and B cells, and reacts with S1P to participate in lymphocyte recycling.
  • the S1P concentration is higher in body fluid than in lymphoid tissue, so that lymphocytes leave the lymphoid tissue according to the S1P concentration difference and circulate along the efferent lymph.
  • the S1P1 receptor of lymphocytes is down-regulated by the S1P1 agonist, the egress of lymphocytes from lymphoid tissue does not occur, and eventually autoaggressive causing inflammation and tissue damage to the CNS. The infiltration of lymphocytes is reduced, and the therapeutic effect appears in multiple sclerosis.
  • atopic dermatitis is a chronic recurrent skin eczema disease, and although the exact cause has not been identified so far, it has been reported that immune-related factors overreact due to the action of external antigens.
  • Drugs used for atopic dermatitis are mainly immunosuppressants, topical steroid preparations, antihistamines, etc., but there are limitations to the side effects or improvement of atopic dermatitis due to the use of these drugs, so it is possible to prevent or treat atopic dermatitis more effectively.
  • An object of the present invention is to provide the use of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of atopic dermatitis:
  • the present invention provides a medicament for preventing or treating atopic dermatitis, comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is carbon or nitrogen
  • R1 is hydrogen or alkyl
  • R2 is hydrogen, alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, alkyl, halogen, haloalkyl or alkoxyalkyl;
  • R5 is hydrogen, alkyl or halogen
  • R6 is is
  • R7 is hydrogen or alkyl
  • n are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis, comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a method for preventing or treating atopic dermatitis, comprising administering to a subject to be treated in a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides the use of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preventing or treating atopic dermatitis.
  • a medicament for preventing or treating atopic dermatitis comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical for preventing or treating atopic dermatitis comprising a therapeutically effective amount of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a medical composition is provided.
  • X is CH or N
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 5 alkyl
  • R2 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, halogen, CN, CF 3 or COCF 3 ;
  • R3 and R4 are each independently hydrogen, C 1 -C 5 alkyl, halogen, halo-C 1 -C 5 alkyl or C 1 -C 5 alkoxy-C 1 -C 5 alkyl;
  • R5 is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl or halogen
  • R6 is is
  • R7 is hydrogen or C 1 -C 5 alkyl
  • n are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • the compound of Formula 1 is 1-[1-chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3 of Formula 2 ,4-Dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid:
  • the pharmaceutically acceptable salt is an acid that forms a non-toxic acid addition salt containing, for example, a pharmaceutically acceptable anion, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydroiodic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, organic carbonic acid such as maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- acid addition salts formed with sulfonic acids, such as toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid, etc., but are not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable anion such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as hydroiodic
  • a "therapeutically effective amount" for an individual subject means an amount sufficient to achieve the aforementioned pharmacological effect, i.e., a therapeutic effect, and the amount of the compound depends on the condition of the subject and the It will depend on its severity, the mode of administration, and the age of the subject to be treated, but one of ordinary skill in the art can make a determination based on their own knowledge.
  • the therapeutically effective dosage of the compound of Formula 1 for example, is usually in the range of about 0.1 to 500 mg per day depending on the frequency and intensity of administration.
  • a total dose of about 0.1 to 300 mg per day, usually divided into single doses, will suffice, although higher daily doses may be desirable for some patients.
  • pharmaceutical composition may include other chemical ingredients such as carriers, diluents, excipients and the like in addition to the active compound according to the present invention. Accordingly, the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or a combination thereof, if necessary.
  • the pharmaceutical composition facilitates administration of the active compound into an organism.
  • Various techniques for administering a compound exist, including, but not limited to, oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
  • carrier refers to a compound that facilitates the introduction of the compound into a cell or tissue.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • carrier facilitates the introduction of many organic compounds into cells or tissues of living organisms.
  • diluent is defined as a compound that is diluted in water to dissolve the compound as well as to stabilize the biologically active form of the compound. Salts dissolved in buffers are used as diluents in the art. A commonly used buffer is phosphate buffered saline, which mimics the salt form of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, it is rare for a buffered diluent to modify the biological activity of a compound.
  • pharmaceutically acceptable refers to a property that does not impair the biological activity and physical properties of a compound.
  • the compounds in the present invention may be formulated in various pharmaceutical dosage forms as desired.
  • the active ingredient specifically, the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with various pharmaceutically acceptable carriers that can be selected according to the formulation to be prepared Mix.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as an injection preparation, an oral preparation, etc. depending on the desired purpose.
  • the compounds of the present invention may be formulated by known methods using known pharmaceutical carriers and excipients and incorporated in unit dosage form or multi-dose containers.
  • the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oil or aqueous medium, and may contain customary dispersing, suspending or stabilizing agents. In addition, for example, it may be in the form of a dry powder that is used by dissolving it in sterile, pyrogen-free water before use.
  • the compounds of the present invention may also be formulated in suppository form using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • the solid dosage form for oral administration can be capsules, tablets, pills, powders and granules, and capsules and tablets are particularly useful.
  • Solid dosage forms can be prepared by mixing a compound of the present invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch, and the like, and carriers such as lubricants, disintegrants, binders, and the like, such as magnesium stearate.
  • inert diluents such as sucrose, lactose, starch, and the like
  • carriers such as lubricants, disintegrants, binders, and the like, such as magnesium stearate.
  • it may be formulated in a transdermal dosage form, for example, a lotion, ointment, gel, cream, patch or spray, and the like.
  • prevention refers to reducing or eliminating the possibility of contracting a disease.
  • treatment means stopping, delaying, or alleviating the progression of a disease when used in an object showing symptoms of onset.
  • the agent or pharmaceutical composition according to the present invention can effectively prevent or treat atopic dermatitis.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing the induction process of an atopic animal model.
  • 3 is a result of measuring ear weight loss after administration of a test substance in an atopic animal model.
  • 5 is a result of measuring the decrease in epithelial thickness after administration of a test substance in an atopic animal model.
  • test compound 1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4 -Carboxylic acid (hereinafter referred to as "test compound") was prepared according to the method described in Example 153 of International Publication No. WO 2014/129796 A1.
  • Example 1 Induction of atopic animal model
  • mice were induced in mice (Balb/c) using oxazolone.
  • the first sensitization day of oxazolone was set as day 0, it was administered orally or transdermally from day 7 once a day.
  • the date of application of oxazolone and the date of drug administration overlap, the drug was administered about 6 hours after application of oxazolone.
  • test substance (dexamethasone as a test compound and a positive control substance) was prepared for each dose as shown in Table 2 below using 0.5% methyl cellulose. In the case of the test compound, it was prepared in consideration of the HCl salt form. The test substance was dissolved in 0.5% methyl cellulose and then sonicated. If it did not completely dissolve, it was administered in a suspension state.
  • test substance test compound and dexamethasone as a positive control substance
  • sonication was performed, and when it was dissolved to some extent, 5 mL of 100% ethanol was added again, followed by sonication to completely dissolve before use.
  • vehicle and test substance were prepared fresh every day and used.
  • Ear thickness reduction was measured on days 14 and 21 after administration of the test substance, and the results are shown in Table 3 and FIG. 2 .
  • a decrease in ear weight was measured after autopsy, and the results are shown in Table 3 and FIG. 3 .
  • the blood IgE decrease was measured on the 21st day after administration of the test substance, and the results are shown in Table 3 and FIG. 4 .
  • a decrease in epidermal thickness and a decrease in mast cell accumulation in the ear tissue were measured, and the results are shown in Table 3, FIGS. 5 and 6 .
  • test compound exhibited a dose-dependently superior effect compared to dexamethasone, a positive control, in an oxazolone-induced atopic animal model. From these results, it was confirmed that the compound of the present invention can be used as a drug for the prevention or treatment of atopic dermatitis.
  • S1P receptor agonist etrasimod, 2-[(3R)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetra
  • the ear thickness reduction, ear weight reduction, blood IgE reduction, epithelial thickness reduction and mast cell accumulation reduction were measured in the same manner as in Example 4
  • the results are shown in Table 4 and FIG. 7 .
  • test compound exhibited equal or superior effects even at lower doses compared to the control, ettracimod. From these results, it can be expected that side effects due to systemic exposure can be minimized through the administration of lower doses to obtain better efficacy when administered at the same dose or to achieve a specific level of efficacy. In addition, superiority in side effects can be expected through low affinity for GIRKs (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels), which can induce brachycardia by S1P receptor agonists.
  • GIRKs G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다.

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료하는 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000001
상기 화학식 1에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직 (lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 fingolimod의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 관련하여, 국제공개번호 WO 2014/129796호(공개일: 2014년 8월 28일)에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 화합물을 개시하고 있다.
한편, 아토피성 피부염은 만성적인 재발성 피부습진 질환으로, 현재까지 명확한 원인은 밝혀지지 않았으나, 외부 항원의 작용으로 인해 면역 관련 인자들이 과민하게 반응하는 것으로 보고된 바 있다. 아토피성 피부염에 사용되는 약물은 주로 면역 억제제, 국소 스테로이드 제제, 항히스타민제 등이 있으나, 이들 약물에 사용에 따른 부작용이나 아토피성 피부염의 개선에 대한 한계점이 있어 보다 효율적으로 아토피성 피부염을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 지속적인 요구가 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 아토피성 피부염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 용도를 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000002
상기 화학식 1에서 X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000003
상기 화학식 1에서,
X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 수소 또는 알킬이며;
R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R6는
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000004
이며;
R7은 수소 또는 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 인용된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1에서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
R6는
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000005
이며;
R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000006
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 개개의 대상에 대한 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는데 충분한 양을 의미하고, 화합물의 양은 대상의 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 대상의 연령에 따라 달라질 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그들 자신의 지식에 기초하여 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 치료 유효 투여량은, 예를 들면 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.1 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 0.1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적 조성물"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명에서 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 경피(transdermal) 투여 형태로 제제화될 수 있고, 예를 들면 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 “예방”이란 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은 아토피성 피부염을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 아토피 동물 모델 유도 과정을 나타낸 개략도이다.
도 2는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 귀 두께 감소를 측정한 결과이다.
도 3은 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 귀 무게 감소를 측정한 결과이다.
도 4는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 혈중 IgE 감소를 측정한 결과이다.
도 5는 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 상피 두께 감소를 측정한 결과이다.
도 6은 아토피 동물 모델에서 시험물질 투여 후 비만세포 축적 감소를 측정한 결과이다.
도 7은 아토피 동물 모델에서 대조물질로 에트라시모드와 비교하여 측정한 결과이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산(이하에서 “시험 화합물”이라 한다)을 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 실시예 153에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 아토피 동물 모델의 유도
아토피 동물 모델을 옥사졸론(oxazolone)을 이용하여 마우스(Balb/c)에서 유도하였다. 옥사졸론 첫 감작(sensitization)일을 day 0으로 설정 시 day 7부터 일일 1회 경구 또는 경피 투여하였다. 옥사졸론 적용일과 약물 투여일이 겹치는 경우 옥사졸론 적용 후 약 6시간 후에 약물을 투여하였다.
모든 마우스 개체는 첫 옥사졸론 적용 하루 전에 복부 제모를 실시한 후 면도 된 마우스 복부와 양측 귀 부분에 acetone/corn oil을 4:1의 비율로 조제한 것을 이용하여 1% 또는 0.2% 옥사졸론을 조제하고 다음의 표 1 및 도 1과 같은 용량 및 스케줄로 감작과 유발을 진행하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000007
실시예 2: 경구투여 물질의 조제
시험물질(시험 화합물 및 양성대조물질로 덱사메타손)을 0.5% 메틸 셀룰로오스를 이용하여 다음의 표 2와 같이 각 투여 용량별로 조제하였다. 시험 화합물의 경우는 HCl salt form을 고려하여 조제하였다. 시험물질을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 녹인 후 sonication하였다. 완전히 녹지 않은 경우 suspension 상태로 투여하였다.
실시예 3: 경피투여 물질의 조제
시험물질(시험 화합물 및 양성대조물질로 덱사메타손)을 용액 (PEG400:100% 에탄올 = 1:1)에 0.1% (w/v) 농도로 녹여서 조제하였다. 10 mg의 시험물질에 PEG400 5 mL를 넣고 sonication하고 나서 어느 정도 녹으면 다시 100% 에탄올 5 mL를 넣고 sonication하여 완전히 녹여서 사용하였다. 또한, vehicle 및 시험물질을 매일 fresh하게 조제하여 사용하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000008
실시예 4: 측정 결과
시험물질 투여 후 14 및 21일째에 귀 두께 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 2에 나타내었다. 시험물질 투여 후 21일째에 부검 후 귀 무게 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 3에 나타내었다. 시험물질 투여 후 21일째에 혈중 IgE 감소를 측정하여 그 결과를 표 3 및 도 4에 나타내었다. 또한, 시험물질 투여 후 21일째에 귀 조직의 상피 두께(epidermal thickness) 감소 및 비만세포 축적 감소를 측정하여 그 결과를 표 3, 도 5 및 도 6에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000009
표 3 및 도 2 내지 6으로부터 볼 수 있듯이, 시험 화합물이 옥사졸론-유도된 아토피 동물 모델에 있어서 양성대조물질인 덱사메타손에 비하여 용량의존적으로 더 우수한 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 본원 발명의 화합물이 아토피성 피부염의 예방 또는 치료를 위한 약물로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: 비교 실험
다른 S1P 수용체 효능제인 에트라시모드(etrasimod, 2-[(3R)-7-[[4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일]아세트산)와의 비교를 위하여 실시예 4와 동일한 방법으로 귀 두께 감소, 귀 무게 감소, 혈중 IgE 감소, 귀 조직의 상피 두께 감소 및 비만세포 축적 감소를 측정하여 그 결과를 표 4 및 도 7에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2021013097-appb-img-000010
표 4 및 도 7로부터 볼 수 있듯이, 시험 화합물이 대조물질인 에트라시모드에 비하여 더 낮은 용량에서도 동등하거나 더 우수한 효과를 보이는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 동일 용량 투여시 더 좋은 효능을 얻거나, 특정 수준의 효능을 달성하기 위하여 보다 낮은 용량의 투여가 가능하기에 이를 통하여 전신 노출에 기인하는 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 또한, S1P 수용체 효능제에 의한 서맥(brachycardia)을 유발할 수 있는 GIRKs (G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels)에 대한 affinity가 낮음을 통해 부작용 측면에서도 우월함을 기대할 수 있다.

Claims (10)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000011
    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000012
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
    R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
    R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000013
    이며;
    R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000014
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제.
  5. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000015
    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000016
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제5항에 있어서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며;
    R2는 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, 할로겐, 할로-C1-C5 알킬 또는 C1-C5 알콕시-C1-C5 알킬이며;
    R5는 수소, C1-C5 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000017
    이며;
    R7은 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산인, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000018
  8. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염의 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000019
    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000020
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  10. 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000021
    상기 화학식 1에서,
    X는 탄소 또는 질소이고;
    R1은 수소 또는 알킬이며;
    R2는 수소, 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R6는
    Figure PCTKR2021013097-appb-img-000022
    이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
PCT/KR2021/013097 2020-09-28 2021-09-27 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 WO2022065939A1 (ko)

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