JPH11349482A - 医 薬 - Google Patents
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- JPH11349482A JPH11349482A JP10163223A JP16322398A JPH11349482A JP H11349482 A JPH11349482 A JP H11349482A JP 10163223 A JP10163223 A JP 10163223A JP 16322398 A JP16322398 A JP 16322398A JP H11349482 A JPH11349482 A JP H11349482A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】喘息の予防又は治療剤を提供する。
【解決手段】本発明は、次の一般式〔Ｉ〕
【化１】
で表されるイソキノリン誘導体又はその塩を有効成分と
する喘息の予防又は治療剤に関する。式中、Ｒ1 は、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、シアノ又はハロゲンを表す。Ｒ2 は、水素、ヒド
ロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ3 は、水素、アルキル又
はアミジノを表す。環Ａは、置換されていてもよい５〜
１１員の環状アミノを表す。かかる環状アミノは、任意
の位置の二つの炭素間で架橋していてもよい。
する喘息の予防又は治療剤に関する。式中、Ｒ1 は、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、シアノ又はハロゲンを表す。Ｒ2 は、水素、ヒド
ロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ3 は、水素、アルキル又
はアミジノを表す。環Ａは、置換されていてもよい５〜
１１員の環状アミノを表す。かかる環状アミノは、任意
の位置の二つの炭素間で架橋していてもよい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イソキノリン誘導
体を有効成分とする医薬に関する。
体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】気管支喘息は、気道の慢性炎症性疾患
で、気道炎症が持続しており、たびたび気道攣縮の発作
が起こると考えられている。気管支喘息の主たる病因
は、抗原刺激によるＩ型アレルギー反応であるが、一
方、外部刺激（例、感染、運動、煙、冷気、ストレス）
によっても喘息発作は誘発される。気管支喘息には、多
くの細胞、特に肥満細胞、好酸球及びＴリンパ球が関与
している。薬物治療としては、ステロイド性抗炎症剤、
特に吸入ステロイド薬が基本である。これに加えて経口
抗アレルギー剤が使用されている。これらの医薬は、気
道炎症を抑制することにより、発作を起こりにくくす
る、予防・維持薬（コントローラー）として用いられて
いる。テオフィリン等の気管支拡張薬（β2 刺激薬）
は、急性発作の治療薬（レリーバー）として使用されて
いる。アミノフィリンの徐放製剤のように長時間作動性
の気管支拡張薬は、至適血中濃度維持が容易なことから
予防・維持薬として使用されている。
で、気道炎症が持続しており、たびたび気道攣縮の発作
が起こると考えられている。気管支喘息の主たる病因
は、抗原刺激によるＩ型アレルギー反応であるが、一
方、外部刺激（例、感染、運動、煙、冷気、ストレス）
によっても喘息発作は誘発される。気管支喘息には、多
くの細胞、特に肥満細胞、好酸球及びＴリンパ球が関与
している。薬物治療としては、ステロイド性抗炎症剤、
特に吸入ステロイド薬が基本である。これに加えて経口
抗アレルギー剤が使用されている。これらの医薬は、気
道炎症を抑制することにより、発作を起こりにくくす
る、予防・維持薬（コントローラー）として用いられて
いる。テオフィリン等の気管支拡張薬（β2 刺激薬）
は、急性発作の治療薬（レリーバー）として使用されて
いる。アミノフィリンの徐放製剤のように長時間作動性
の気管支拡張薬は、至適血中濃度維持が容易なことから
予防・維持薬として使用されている。
【０００３】収縮を引き起こす神経伝達物質やホルモン
は、平滑筋細胞膜上の受容体に結合後、Ca2+濃度の上昇
と細胞内蛋白質リン酸化酵素の活性化をもたらし、収縮
機構を活性化する。サブスタンスＰは、神経ペプチドの
中でも最も歴史が古く、平滑筋収縮活性を有する物質と
して1931年にウマ腸管より単離され、1971年に11個のア
ミノ酸からなるペプチドとして構造決定された。サブス
タンスＰは中枢及び末梢の神経系に広く分布しており、
末梢から中枢への痛覚伝達物質として機能し、脳内では
ドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。末
梢においては、マクロファージやリンパ球の活性化、サ
イトカイン(IL-1, TNF, IL-6) の調節因子として免疫、
炎症にも広く関与している。さらには、気管支喘息への
関与も示唆されている。外部刺激によって、平滑筋、毛
細管、分泌腺に分布する神経の末端からサブスタンスＰ
やニューロキニンＡが放出され、血管透過性の増大、血
漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状が引き起こされる。こ
のため、サブスタンスＰの活性を阻害すれば、喘息治療
に使用できるものと考えられる。
は、平滑筋細胞膜上の受容体に結合後、Ca2+濃度の上昇
と細胞内蛋白質リン酸化酵素の活性化をもたらし、収縮
機構を活性化する。サブスタンスＰは、神経ペプチドの
中でも最も歴史が古く、平滑筋収縮活性を有する物質と
して1931年にウマ腸管より単離され、1971年に11個のア
ミノ酸からなるペプチドとして構造決定された。サブス
タンスＰは中枢及び末梢の神経系に広く分布しており、
末梢から中枢への痛覚伝達物質として機能し、脳内では
ドーパミン、アドレナリンの伝達系を調節している。末
梢においては、マクロファージやリンパ球の活性化、サ
イトカイン(IL-1, TNF, IL-6) の調節因子として免疫、
炎症にも広く関与している。さらには、気管支喘息への
関与も示唆されている。外部刺激によって、平滑筋、毛
細管、分泌腺に分布する神経の末端からサブスタンスＰ
やニューロキニンＡが放出され、血管透過性の増大、血
漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状が引き起こされる。こ
のため、サブスタンスＰの活性を阻害すれば、喘息治療
に使用できるものと考えられる。
【０００４】アラキドン酸が哺乳動物において二つの異
なる経路、すなわち、シクロオキシゲナーゼとリポキシ
ゲナーゼにより代謝されることが知られている。リポキ
シゲナーゼ代謝経路により多数のロイコトリエンが生成
される。ロイコトリエン類は炎症反応に関与し、化学走
行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時過
敏反応で重要な因子として作用する。例えば、ロイコト
リエンＤ4 は、ヒトの気管支筋を強く収縮することが知
られている。近年、開発されたロイコトリエンＣ4 ・Ｄ
4 ・Ｅ4 拮抗剤のプランルカストやICI 204,219 及びMK
571は、いずれも気管支喘息に対して明らかな臨床的有
効性が確認されている。
なる経路、すなわち、シクロオキシゲナーゼとリポキシ
ゲナーゼにより代謝されることが知られている。リポキ
シゲナーゼ代謝経路により多数のロイコトリエンが生成
される。ロイコトリエン類は炎症反応に関与し、化学走
行活性を示し、リソソーム酵素の放出を刺激し、即時過
敏反応で重要な因子として作用する。例えば、ロイコト
リエンＤ4 は、ヒトの気管支筋を強く収縮することが知
られている。近年、開発されたロイコトリエンＣ4 ・Ｄ
4 ・Ｅ4 拮抗剤のプランルカストやICI 204,219 及びMK
571は、いずれも気管支喘息に対して明らかな臨床的有
効性が確認されている。
【０００５】喘息発作は、気管の平滑筋細胞が異常に収
縮することが一因とされる。このため、平滑筋の収縮を
抑制する化合物は、喘息の有力な治療剤となりうる。平
滑筋の収縮・弛緩は、細胞内のCaイオン濃度の増減で調
節される。また、筋繊維のCaイオンに対する感受性の亢
進機構も平滑筋の収縮・弛緩を調節する。低分子量GTP
結合蛋白の一つであるRho は、種々の細胞膜受容体から
シグナルを受けて活性化される。活性化されたRho は、
アクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞
接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の
分子スイッチとして機能していることが明らかにされて
いる。従って、Rho を介する情報伝達経路の下流に存在
するとされるRho キナーゼ (Rho-associated kinase)を
阻害することによって、Rho による各種細胞現象の応答
を抑制し、Rho が関与する疾患の治療薬になりうると考
えられる。Rho キナーゼは、細胞内情報伝達に働く、Rh
o により活性化される蛋白質リン酸化酵素である。Rho
キナーゼは、細胞内に存在していて、この酵素の働きを
活性化すると平滑筋が収縮する。この酵素を特異的に阻
害すると、G-蛋白（グアニンヌクレオチド結合性調節タ
ンパク質）を介したCaイオン感受性亢進が選択的に阻害
され、細胞内Caイオン感受性が低下するため、平滑筋は
弛緩する。Rho キナーゼが、細胞内のCa濃度に依存しな
い収縮機構の一つであるCa感受性亢進機構に選択的に働
いていることが明らかになっている〔Nature 389(199
7):990-994 〕。そのため、Rho キナーゼを阻害する化
合物は、Caイオン感受性を低下させることにより効果を
発揮する、新しい機序の喘息治療剤や高血圧症治療剤と
して有望視されている。また、Rho キナーゼは、平滑筋
だけでなく、がん細胞にも存在するとされ、活性化する
ことでストレスファイバー、接着分子を活性化するとさ
れる。このため、Rho キナーゼを阻害すれば、細胞運動
を制御でき、自己免疫疾患治療剤として又はがん細胞転
移抑制剤として使用できる可能性もある。
縮することが一因とされる。このため、平滑筋の収縮を
抑制する化合物は、喘息の有力な治療剤となりうる。平
滑筋の収縮・弛緩は、細胞内のCaイオン濃度の増減で調
節される。また、筋繊維のCaイオンに対する感受性の亢
進機構も平滑筋の収縮・弛緩を調節する。低分子量GTP
結合蛋白の一つであるRho は、種々の細胞膜受容体から
シグナルを受けて活性化される。活性化されたRho は、
アクトミオシン系を介して平滑筋収縮、細胞運動、細胞
接着、細胞の形態変化、細胞増殖等の多彩な細胞現象の
分子スイッチとして機能していることが明らかにされて
いる。従って、Rho を介する情報伝達経路の下流に存在
するとされるRho キナーゼ (Rho-associated kinase)を
阻害することによって、Rho による各種細胞現象の応答
を抑制し、Rho が関与する疾患の治療薬になりうると考
えられる。Rho キナーゼは、細胞内情報伝達に働く、Rh
o により活性化される蛋白質リン酸化酵素である。Rho
キナーゼは、細胞内に存在していて、この酵素の働きを
活性化すると平滑筋が収縮する。この酵素を特異的に阻
害すると、G-蛋白（グアニンヌクレオチド結合性調節タ
ンパク質）を介したCaイオン感受性亢進が選択的に阻害
され、細胞内Caイオン感受性が低下するため、平滑筋は
弛緩する。Rho キナーゼが、細胞内のCa濃度に依存しな
い収縮機構の一つであるCa感受性亢進機構に選択的に働
いていることが明らかになっている〔Nature 389(199
7):990-994 〕。そのため、Rho キナーゼを阻害する化
合物は、Caイオン感受性を低下させることにより効果を
発揮する、新しい機序の喘息治療剤や高血圧症治療剤と
して有望視されている。また、Rho キナーゼは、平滑筋
だけでなく、がん細胞にも存在するとされ、活性化する
ことでストレスファイバー、接着分子を活性化するとさ
れる。このため、Rho キナーゼを阻害すれば、細胞運動
を制御でき、自己免疫疾患治療剤として又はがん細胞転
移抑制剤として使用できる可能性もある。
【０００６】前記の文献〔Nature 389(1997): 990-994
〕に、Ｙ-27632〔(R)-(+)-トランス-N-(4-ピリジル）-
4-(1-アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド〕
及び一般式〔Ｉ〕の化合物に類似した構造を有する塩酸
ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニ
ル)-1H-1,4−ジアゼピン塩酸塩）が、Rho キナーゼを特
異的に阻害して、Caイオン感受性亢進を阻害することに
よって平滑筋収縮を選択的に抑制することが報告されて
いる。さらに国際公開 WO9806433号公報にも同様のこと
が開示されている。塩酸ファスジルを含む、イソキノリ
ン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されている
化合物は、循環器官用剤として有用であることが知られ
ている（特開昭57−156463号公報、特開昭58−121276号
公報、特開昭61−227581号公報など参照）。また、国際
公開公報WO 97/28130 号にイソキノリン骨格の５位が環
状アミノスルホニルで置換されていて、且つ、４位に置
換基を有する一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体が、細
胞壊死抑制作用を有することが開示されている。一般式
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体がサブスタンスＰ拮抗作
用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作
用を有し、平滑筋弛緩作用を有すること並びに喘息の予
防又は治療剤として有用なことは、上記の文献や特許公
報に開示されていないし、示唆もされていない。
〕に、Ｙ-27632〔(R)-(+)-トランス-N-(4-ピリジル）-
4-(1-アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド〕
及び一般式〔Ｉ〕の化合物に類似した構造を有する塩酸
ファスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニ
ル)-1H-1,4−ジアゼピン塩酸塩）が、Rho キナーゼを特
異的に阻害して、Caイオン感受性亢進を阻害することに
よって平滑筋収縮を選択的に抑制することが報告されて
いる。さらに国際公開 WO9806433号公報にも同様のこと
が開示されている。塩酸ファスジルを含む、イソキノリ
ン骨格の５位が環状アミノスルホニルで置換されている
化合物は、循環器官用剤として有用であることが知られ
ている（特開昭57−156463号公報、特開昭58−121276号
公報、特開昭61−227581号公報など参照）。また、国際
公開公報WO 97/28130 号にイソキノリン骨格の５位が環
状アミノスルホニルで置換されていて、且つ、４位に置
換基を有する一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体が、細
胞壊死抑制作用を有することが開示されている。一般式
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体がサブスタンスＰ拮抗作
用、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作
用を有し、平滑筋弛緩作用を有すること並びに喘息の予
防又は治療剤として有用なことは、上記の文献や特許公
報に開示されていないし、示唆もされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な喘息の予防又は治療剤を提供することにある。
な喘息の予防又は治療剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために、種々の化合物について、探索する過
程において下記の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリン
誘導体が、優れたサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリ
エンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用及び平滑筋弛
緩作用を有し、喘息の予防又は治療に有用なことを見い
だし、本発明を完成した。
を達成するために、種々の化合物について、探索する過
程において下記の一般式〔Ｉ〕で表されるイソキノリン
誘導体が、優れたサブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリ
エンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用及び平滑筋弛
緩作用を有し、喘息の予防又は治療に有用なことを見い
だし、本発明を完成した。
【０００９】従って、本発明は、次の一般式〔Ｉ〕
【化２】 （式中、Ｒ1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンを表す。
Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ
3 は、水素、アルキル又はアミジノを表す。環Ａは、置
換されていてもよい５〜１１員の環状アミノを表す。か
かる環状アミノは、任意の位置の二つの炭素間で架橋し
ていてもよい。）で表されるイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有するRho キナーゼ阻害剤に関
する。
アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンを表す。
Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ
3 は、水素、アルキル又はアミジノを表す。環Ａは、置
換されていてもよい５〜１１員の環状アミノを表す。か
かる環状アミノは、任意の位置の二つの炭素間で架橋し
ていてもよい。）で表されるイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分として含有するRho キナーゼ阻害剤に関
する。
【００１０】本発明の特徴は、イソキノリン骨格の４位
が必ず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から選
択された置換基により置換されているイソキノリン誘導
体に、前述の塩酸ファスジルについて知られていなかっ
たロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作
用及びRho キナーゼ阻害作用を併せ持っていること、及
び気管支平滑筋の収縮を抑制し、喘息の予防又は治療剤
として有用であることを見出した点にある。
が必ず、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群から選
択された置換基により置換されているイソキノリン誘導
体に、前述の塩酸ファスジルについて知られていなかっ
たロイコトリエンＤ4 拮抗作用、サブスタンスＰ拮抗作
用及びRho キナーゼ阻害作用を併せ持っていること、及
び気管支平滑筋の収縮を抑制し、喘息の予防又は治療剤
として有用であることを見出した点にある。
【００１１】以下に、本発明を詳述する。本発明におけ
る「喘息の予防又は治療剤」は、コントローラー若しく
はレリーバーとしての作用、又は両者の作用を併わせ持
ち、喘息の予防又は治療に有用な薬物を言う。「平滑筋
弛緩剤」は、平滑筋の異常収縮を抑制する薬物を言う。
「抗アレルギー剤」は、Ｉ型、II型、III 型、又はIV型
のアレルギー反応を抑制する薬物を言う。「サブスタン
スＰ拮抗剤」は、サブスタンスＰの活性により誘発され
る障害をを抑制することにより、サブスタンスＰに起因
する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「ロイコトリエンＤ4 拮抗剤」は、ロイコトリエンＤ4
の活性により誘発される障害を抑制することにより、ロ
イコトリエンＤ4 に起因する諸疾患の症状を改善するの
に有効な薬物を言う。「Rho キナーゼ阻害剤」は、Rho
キナーゼが関与する生理学的障害や疾患（例えば、喘
息、末梢循環障害、網膜症、高血圧症、炎症、免疫疾
患、自己免疫疾患、癌、AIDS、細菌の消化管感染、動脈
硬化傷、骨粗鬆症、脳機能障害の病的疾患、受精及び受
精卵の着床といった生物学的現象）の予防又は治療薬を
言う。
る「喘息の予防又は治療剤」は、コントローラー若しく
はレリーバーとしての作用、又は両者の作用を併わせ持
ち、喘息の予防又は治療に有用な薬物を言う。「平滑筋
弛緩剤」は、平滑筋の異常収縮を抑制する薬物を言う。
「抗アレルギー剤」は、Ｉ型、II型、III 型、又はIV型
のアレルギー反応を抑制する薬物を言う。「サブスタン
スＰ拮抗剤」は、サブスタンスＰの活性により誘発され
る障害をを抑制することにより、サブスタンスＰに起因
する諸疾患の症状を改善するのに有効な薬物を言う。
「ロイコトリエンＤ4 拮抗剤」は、ロイコトリエンＤ4
の活性により誘発される障害を抑制することにより、ロ
イコトリエンＤ4 に起因する諸疾患の症状を改善するの
に有効な薬物を言う。「Rho キナーゼ阻害剤」は、Rho
キナーゼが関与する生理学的障害や疾患（例えば、喘
息、末梢循環障害、網膜症、高血圧症、炎症、免疫疾
患、自己免疫疾患、癌、AIDS、細菌の消化管感染、動脈
硬化傷、骨粗鬆症、脳機能障害の病的疾患、受精及び受
精卵の着床といった生物学的現象）の予防又は治療薬を
言う。
【００１２】本発明における「アルキル」としては、直
鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることが
できる。なかでも炭素数１〜４のアルキルが好ましく、
特にメチルが好ましい。「アルケニル」としては、直鎖
状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、2-メタリル、2-ブテニ
ル、3-ブテニルを挙げることができる。なかでも炭素数
２〜４のアルケニルが好ましい。「アルキニル」として
は、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例え
ば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニ
ル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-メチル−2-ブチニルを
挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルキニ
ルが好ましい。「アルコキシ」としては、直鎖状又は分
枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシを挙げるこ
とができる。「ハロゲン」としては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素を挙げることができる。なかでもフッ素が好
ましい。「環Ａ」としては、環構成のヘテロ原子として
窒素原子を２個含む、飽和の５〜１１員の単環又は架橋
したものを挙げることができる。例えば、1-イミダゾリ
ジニル、ピペラジノ、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン
-1−イル、1,5-ジアザシクロオクタン-1−イル、3,6-ジ
アザビシクロ［3.2.2 ］ノナン-3−イル、3,6-ジアザビ
シクロ［3.2.1 ］オクタン-3−イル、2,5-ジアザビシク
ロ［2.2.1 ］ヘプタン-2−イル、又は2,5-ジアザビシク
ロ［2.2.2 ］オクタン-2−イルを挙げることができる。
かかる環Ａは任意の位置に同一又は異なる１〜４個の、
アルキル、ハロゲン、フェニル及びアミノアルキルから
なる群から選択される置換基を有していてもよい。かか
るアミノアルキルのアルキル部分は、前記したアルキル
を挙げることができる。Ｒ1 としては、炭素数１〜４の
アルキル及びハロゲンが好ましく、特にメチル及びフッ
素が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 としては、水素が好ましい。
環Ａとしては、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イ
ルが好ましく、なかでも2-又は7-メチル−ヘキサヒドロ
-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルがより好ましい。
鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることが
できる。なかでも炭素数１〜４のアルキルが好ましく、
特にメチルが好ましい。「アルケニル」としては、直鎖
状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、2-メタリル、2-ブテニ
ル、3-ブテニルを挙げることができる。なかでも炭素数
２〜４のアルケニルが好ましい。「アルキニル」として
は、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、例え
ば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニ
ル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-メチル−2-ブチニルを
挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のアルキニ
ルが好ましい。「アルコキシ」としては、直鎖状又は分
枝鎖状の炭素数１〜４のもの、例えば、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシを挙げるこ
とができる。「ハロゲン」としては、塩素、フッ素、臭
素、ヨウ素を挙げることができる。なかでもフッ素が好
ましい。「環Ａ」としては、環構成のヘテロ原子として
窒素原子を２個含む、飽和の５〜１１員の単環又は架橋
したものを挙げることができる。例えば、1-イミダゾリ
ジニル、ピペラジノ、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン
-1−イル、1,5-ジアザシクロオクタン-1−イル、3,6-ジ
アザビシクロ［3.2.2 ］ノナン-3−イル、3,6-ジアザビ
シクロ［3.2.1 ］オクタン-3−イル、2,5-ジアザビシク
ロ［2.2.1 ］ヘプタン-2−イル、又は2,5-ジアザビシク
ロ［2.2.2 ］オクタン-2−イルを挙げることができる。
かかる環Ａは任意の位置に同一又は異なる１〜４個の、
アルキル、ハロゲン、フェニル及びアミノアルキルから
なる群から選択される置換基を有していてもよい。かか
るアミノアルキルのアルキル部分は、前記したアルキル
を挙げることができる。Ｒ1 としては、炭素数１〜４の
アルキル及びハロゲンが好ましく、特にメチル及びフッ
素が好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 としては、水素が好ましい。
環Ａとしては、ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1−イ
ルが好ましく、なかでも2-又は7-メチル−ヘキサヒドロ
-1H-1,4-ジアゼピン-1−イルがより好ましい。
【００１３】一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体の塩と
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水
素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳
酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カン
ファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができ
る。一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体には、不斉炭素
を有し、光学活性体が存在するものもある。これらの各
活性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含され
る。
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水
素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳
酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カン
ファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができ
る。一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体には、不斉炭素
を有し、光学活性体が存在するものもある。これらの各
活性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含され
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導
体は、例えば、国際公開公報WO 97/28130 号に記載され
た方法に従って製造することができる。一般式〔Ｉ〕の
イソキノリン誘導体は、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、
サブスタンスＰ拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を併有
し、平滑筋細胞の異常収縮を阻害するので、気管支喘息
の予防又は治療剤として有用である。一般式〔Ｉ〕のイ
ソキノリン誘導体を医薬として投与する場合、一般式
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体をそのまま又は医薬的に許
容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0.1％
〜99.5％、好ましくは 0.5％〜90％含有する医薬組成物
として、人を含む哺乳動物に投与される。担体として
は、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びそ
の他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物
は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医
薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投
与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。中でも、経口投与又は吸入投与が好ましい。喘息若
しくはその他の疾患の予防又は治療剤としての用量は、
年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程
度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与
の場合、１日あたり、１〜1,000mg/成人の範囲、好まし
くは、10〜100 mg／成人の範囲である。吸入投与の場
合、１日あたり、0.1 〜 100mg／成人の範囲、好ましく
は、１〜30mg／成人の範囲である。場合によっては、こ
れ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要と
することもある。また１日２〜３回に分割して投与する
こともできる。
体は、例えば、国際公開公報WO 97/28130 号に記載され
た方法に従って製造することができる。一般式〔Ｉ〕の
イソキノリン誘導体は、ロイコトリエンＤ4 拮抗作用、
サブスタンスＰ拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を併有
し、平滑筋細胞の異常収縮を阻害するので、気管支喘息
の予防又は治療剤として有用である。一般式〔Ｉ〕のイ
ソキノリン誘導体を医薬として投与する場合、一般式
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体をそのまま又は医薬的に許
容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、 0.1％
〜99.5％、好ましくは 0.5％〜90％含有する医薬組成物
として、人を含む哺乳動物に投与される。担体として
は、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びそ
の他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物
は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医
薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投
与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの
投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんであ
る。中でも、経口投与又は吸入投与が好ましい。喘息若
しくはその他の疾患の予防又は治療剤としての用量は、
年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程
度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与
の場合、１日あたり、１〜1,000mg/成人の範囲、好まし
くは、10〜100 mg／成人の範囲である。吸入投与の場
合、１日あたり、0.1 〜 100mg／成人の範囲、好ましく
は、１〜30mg／成人の範囲である。場合によっては、こ
れ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要と
することもある。また１日２〜３回に分割して投与する
こともできる。
【００１５】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他
の剤型によって行うことができる。末剤は一般式〔Ｉ〕
の化合物を適当な細かさにすることにより製造される。
散剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさと成し、つ
いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マン
ニトールのような可食性炭水化物その他と混合すること
により製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散
剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。カプセ
ル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散
剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、
例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ
充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例
えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレ
ングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、
然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶
化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取され
たときの医薬の有効性を改善することができる。
ば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他
の剤型によって行うことができる。末剤は一般式〔Ｉ〕
の化合物を適当な細かさにすることにより製造される。
散剤は一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な細かさと成し、つ
いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マン
ニトールのような可食性炭水化物その他と混合すること
により製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散
剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。カプセ
ル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散
剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、
例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ
充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例
えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレ
ングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、
然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶
化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カ
ルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取され
たときの医薬の有効性を改善することができる。
【００１６】また、一般式〔Ｉ〕の化合物の微粉末を植
物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性
剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カ
プセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉
末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩
壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造さ
れる。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の
希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、
溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例え
ば、四級塩）や吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリ
ン、リン酸ジカルシウム）をも併用してもよい。粉末混
合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラ
ビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿ら
せ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすること
ができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず
打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを
破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして
作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ
ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。この
ように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして
製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すこと
ができる。
物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性
剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カ
プセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉
末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩
壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造さ
れる。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の
希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、
溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例え
ば、四級塩）や吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリ
ン、リン酸ジカルシウム）をも併用してもよい。粉末混
合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラ
ビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿ら
せ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすること
ができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず
打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを
破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして
作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ
ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。この
ように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして
製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すこと
ができる。
【００１７】また一般式〔Ｉ〕の化合物は、上述のよう
に顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不
活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラ
ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖
や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆
の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、
シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一
定量を含有するように用量単位形態にすることができ
る。シロップは、一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な香味水
溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のア
ルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤
は、一般式〔Ｉ〕の化合物を非毒性担体中に分散させる
ことにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エ
トキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキ
シエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦
与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もま
た必要に応じ添加することができる。必要とあらば、経
口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化し
てもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワック
ス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や
持続放出をもたらすこともできる。
に顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不
活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラ
ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖
や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆
の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、
シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一
定量を含有するように用量単位形態にすることができ
る。シロップは、一般式〔Ｉ〕の化合物を適当な香味水
溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のア
ルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤
は、一般式〔Ｉ〕の化合物を非毒性担体中に分散させる
ことにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エ
トキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキ
シエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦
与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もま
た必要に応じ添加することができる。必要とあらば、経
口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化し
てもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワック
ス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や
持続放出をもたらすこともできる。
【００１８】非経口投与として吸入剤、注射剤、坐剤等
を用いることができる。皮下・筋肉又は静脈内注射用と
した液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を
用いることによって行うことができる。これらのもの
は、本化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性
の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶
解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製
造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶
液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を
併用することもできる。直腸投与は、一般式〔Ｉ〕の化
合物を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポ
リエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例え
ば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例
えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混
合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤を用いることに
よって行うことができる。
を用いることができる。皮下・筋肉又は静脈内注射用と
した液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を
用いることによって行うことができる。これらのもの
は、本化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性
の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶
解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製
造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶
液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を
併用することもできる。直腸投与は、一般式〔Ｉ〕の化
合物を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポ
リエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例え
ば、ウイテプゾール、登録商標）、高級エステル類（例
えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混
合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤を用いることに
よって行うことができる。
【００１９】
【実施例】本発明に係るイソキノリン誘導体の代表化合
物について試験例及び製剤例を掲げて、本発明を更に詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。試験には、被験薬物としてヘキサヒドロ−7-メチ
ル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-
ジアゼピン塩酸塩（化合物１）、(S)-(-)-ヘキサヒドロ
−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）
-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物２）、ヘキサヒドロ
−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）
-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物３）、(S)-(+)-ヘキ
サヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスル
ホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物４）、(R)-
(-)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノ
リンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物
５）及び(S)-(-)-ヘキサヒドロ-1-(4-フルオロ-5−イソ
キノリンスルホニル）−2-メチル-1H-1,4-ジアゼピン塩
酸塩（化合物６）を用いた。対照化合物として、塩酸フ
ァスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニ
ル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩）を用いた。
物について試験例及び製剤例を掲げて、本発明を更に詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。試験には、被験薬物としてヘキサヒドロ−7-メチ
ル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）-1H-1,4-
ジアゼピン塩酸塩（化合物１）、(S)-(-)-ヘキサヒドロ
−7-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）
-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物２）、ヘキサヒドロ
−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスルホニル）
-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物３）、(S)-(+)-ヘキ
サヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノリンスル
ホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物４）、(R)-
(-)-ヘキサヒドロ−2-メチル-1-(4-メチル-5−イソキノ
リンスルホニル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩（化合物
５）及び(S)-(-)-ヘキサヒドロ-1-(4-フルオロ-5−イソ
キノリンスルホニル）−2-メチル-1H-1,4-ジアゼピン塩
酸塩（化合物６）を用いた。対照化合物として、塩酸フ
ァスジル（ヘキサヒドロ-1-(5-イソキノリンスルホニ
ル）-1H-1,4-ジアゼピン塩酸塩）を用いた。
【００２０】試験例１モルモット摘出回腸標本のサブスタンスＰ誘発収縮に対
する作用 Holzerらの方法(Eur. J. Pharmacol. 91, 83〜 88(198
3))に準じて試験した。モルモットより回腸を摘出し、
切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃,95%O2+5%C
O2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて
懸垂し、標本の収縮を記録した。Krebs 液にはアトロピ
ン(0.35 μM)を共存させた。まず、サブスタンスＰ(3 n
M)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。
被験薬の存在下に再びサブスタンスＰ(3 nM)を注入し、
被験薬非存在下のサブスタンスＰ収縮と比較した。その
結果、化合物６は30μM で100%の阻害作用を示した。
する作用 Holzerらの方法(Eur. J. Pharmacol. 91, 83〜 88(198
3))に準じて試験した。モルモットより回腸を摘出し、
切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃,95%O2+5%C
O2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を加えて
懸垂し、標本の収縮を記録した。Krebs 液にはアトロピ
ン(0.35 μM)を共存させた。まず、サブスタンスＰ(3 n
M)による収縮を記録した後に、標本を充分に洗浄した。
被験薬の存在下に再びサブスタンスＰ(3 nM)を注入し、
被験薬非存在下のサブスタンスＰ収縮と比較した。その
結果、化合物６は30μM で100%の阻害作用を示した。
【００２１】試験例２モルモット摘出回腸標本のロイコトリエンＤ 4 誘発収縮
に対する作用 Holroydeらの方法(Eur. J. Pharmacol. 90, 251〜 255
(1983)) に準じて試験した。モルモットより回腸を摘
出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃,95%
O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を
加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。まず、ロイコト
リエンＤ4(0.01μM)による収縮を記録した後に、標本を
充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びロイコトリエン
Ｄ4(0.01μM)を注入し、被験薬非存在下のロイコトリエ
ンＤ4 収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で
98 %の阻害作用を示した。
に対する作用 Holroydeらの方法(Eur. J. Pharmacol. 90, 251〜 255
(1983)) に準じて試験した。モルモットより回腸を摘
出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液(32 ℃,95%
O2+5%CO2, pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷を
加えて懸垂し、標本の収縮を記録した。まず、ロイコト
リエンＤ4(0.01μM)による収縮を記録した後に、標本を
充分に洗浄した。被験薬の存在下に再びロイコトリエン
Ｄ4(0.01μM)を注入し、被験薬非存在下のロイコトリエ
ンＤ4 収縮と比較した。その結果、化合物６は30μM で
98 %の阻害作用を示した。
【００２２】試験例３Rho キナーゼ阻害作用 1.GST-RhoK-cat (グルタチオン-S- トランスフェラーゼ
遺伝子とRho キナーゼ遺伝子の触媒部位を結合させたも
の) の調製 SF-9細胞（昆虫由来の細胞）を３日間培養した後、GST-
RhoK-cat遺伝子を導入したバキュロウイルスを感染させ
た。感染60時間後の細胞を超音波処理後、遠心（100,00
0g×１hr）して得られた上清をグルタチオン−セファロ
ースカラムに吸着させた。カラムを洗浄後、グルタチオ
ンを含むバッファ一で溶出した。溶出液を用いてアッセ
イした。 2.キナーゼ(kinase)アッセイ アッセイ系の組成は、次の通りである。Tris-HCl (pH=
7.5) 50mM、MgCl2 5mM 、EDTA 1mM、EGTA 1mM、DTT １m
M、基質(S6-ペプチド) 40μM 、GST-RhoK-cat 26pg、h
ot ATP 100 μM (0.2μCi) 。 3.プロトコール 溶出液より基質とＡＴＰを除いて、反応液を調整した。
基質と放射性ＡＴＰを系に添加して30℃で10分間反応し
た。P81 フイルター(Whatman製) に反応液をスポット
し、75mMリン酸液で洗浄した後、放射活性を測定した。
その結果を表１に示した。 表１ 化合物 Rhoキナーセ゛に対する50% 阻止濃度 (IC50: μM) 化合物１ 0.15 化合物２ 0.05 化合物３ 0.08 化合物４ 0.015 化合物５ 0.10 化合物６ 0.2 対照化合物 1.5 表１からも明らかなように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリ
ン誘導体のRho キナーゼ阻害活性は、対照化合物の塩酸
ファスジルに比べて 7.5〜 100倍とはるかに強かった。
しかも、その活性は、プロテインキナーゼＡ (PKA)、プ
ロテインキナーゼＣ (PKC)、ミオシン軽鎖キナーゼ(MLC
K)に対する阻害活性よりもはるかに強く、選択性が優れ
ていた。一方、塩酸ファスジルはこれらのキナーゼに対
して選択性を示さなかった。
遺伝子とRho キナーゼ遺伝子の触媒部位を結合させたも
の) の調製 SF-9細胞（昆虫由来の細胞）を３日間培養した後、GST-
RhoK-cat遺伝子を導入したバキュロウイルスを感染させ
た。感染60時間後の細胞を超音波処理後、遠心（100,00
0g×１hr）して得られた上清をグルタチオン−セファロ
ースカラムに吸着させた。カラムを洗浄後、グルタチオ
ンを含むバッファ一で溶出した。溶出液を用いてアッセ
イした。 2.キナーゼ(kinase)アッセイ アッセイ系の組成は、次の通りである。Tris-HCl (pH=
7.5) 50mM、MgCl2 5mM 、EDTA 1mM、EGTA 1mM、DTT １m
M、基質(S6-ペプチド) 40μM 、GST-RhoK-cat 26pg、h
ot ATP 100 μM (0.2μCi) 。 3.プロトコール 溶出液より基質とＡＴＰを除いて、反応液を調整した。
基質と放射性ＡＴＰを系に添加して30℃で10分間反応し
た。P81 フイルター(Whatman製) に反応液をスポット
し、75mMリン酸液で洗浄した後、放射活性を測定した。
その結果を表１に示した。 表１ 化合物 Rhoキナーセ゛に対する50% 阻止濃度 (IC50: μM) 化合物１ 0.15 化合物２ 0.05 化合物３ 0.08 化合物４ 0.015 化合物５ 0.10 化合物６ 0.2 対照化合物 1.5 表１からも明らかなように、一般式〔Ｉ〕のイソキノリ
ン誘導体のRho キナーゼ阻害活性は、対照化合物の塩酸
ファスジルに比べて 7.5〜 100倍とはるかに強かった。
しかも、その活性は、プロテインキナーゼＡ (PKA)、プ
ロテインキナーゼＣ (PKC)、ミオシン軽鎖キナーゼ(MLC
K)に対する阻害活性よりもはるかに強く、選択性が優れ
ていた。一方、塩酸ファスジルはこれらのキナーゼに対
して選択性を示さなかった。
【００２３】試験例４モルモット摘出気管標本に対する作用 Wasserman らの方法(Eur. J. Pharmacol. 46, 303〜 3
13 (1977)) に準じて試験した。モルモットより気管を
摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液 (37℃,9
5%O2+5%CO2 pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷
を加えて懸垂し、標本の発生張力を記録した。標本の張
力が安定した後に、被験薬(30 μM)をマグヌス槽に注入
した。1.6 μM のエピネフリンによる弛緩を100%として
被験薬の弛緩作用を検討した。その結果、化合物６は30
μM で94 %の弛緩作用を示した。
13 (1977)) に準じて試験した。モルモットより気管を
摘出し、切片標本を作製した。標本を Krebs液 (37℃,9
5%O2+5%CO2 pH 7.4)を充たしたマグヌス槽に1gの負荷
を加えて懸垂し、標本の発生張力を記録した。標本の張
力が安定した後に、被験薬(30 μM)をマグヌス槽に注入
した。1.6 μM のエピネフリンによる弛緩を100%として
被験薬の弛緩作用を検討した。その結果、化合物６は30
μM で94 %の弛緩作用を示した。
【００２４】以上の試験例から明らかなように、一般式
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収
縮抑制作用、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮抑制作用、細
胞内Rho キナーゼ阻害作用を示した。また、気管支平滑
筋の収縮を抑制した。
〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収
縮抑制作用、ロイコトリエンＤ4 誘発収縮抑制作用、細
胞内Rho キナーゼ阻害作用を示した。また、気管支平滑
筋の収縮を抑制した。
【００２５】製剤例１ 処方(1錠180mg 中) 化合物２ 10mg 乳糖 100mg トウモロコシ澱粉 55mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9mg ポリビニルアルコール（部分ケン化物） 5mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 調製法 ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシウムを
除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコー
ル水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製
造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後
に、打錠機を用いて１錠重量180mg に成形し内服錠とす
る。
除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコー
ル水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を製
造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後
に、打錠機を用いて１錠重量180mg に成形し内服錠とす
る。
【００２６】 調製法 上記成分を均一に混合した後、カプセル充填機で硬カプ
セルに220mg を充填し、硬カプセル剤とする。
セルに220mg を充填し、硬カプセル剤とする。
【００２７】 調製法 ヒドロキシプロピルセルロースを除く上記成分を均一に
混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液結合
剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とす
る。
混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液結合
剤として練合した後、造粒機にて造粒し、顆粒剤とす
る。
【００２８】
【発明の効果】以上のように、一般式〔Ｉ〕のイソキノ
リン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮阻害作用、ロイ
コトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有
し、また、気管支平滑筋の収縮抑制作用を示した。これ
らの作用を合わせ持つことより、一般式〔Ｉ〕のイソキ
ノリン誘導体は、有利な喘息の予防又は治療剤となる。
また、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、血管平滑
筋の収縮を阻害するので、悪性又は重篤な高血圧の治療
に血圧降下剤として有用である。また、微小循環を改善
するので、緑内障治療剤としても有用である。さらに、
優れた選択的なRho キナーゼ阻害作用を有することによ
り、ストレスファイバー、接着分子の活性化を抑制し、
がん細胞の運動を制御でき、がん細胞転移抑制剤とし
て、又は自己免疫疾患に使用できる可能性もある。
リン誘導体は、サブスタンスＰ誘発収縮阻害作用、ロイ
コトリエンＤ4 拮抗作用、Rho キナーゼ阻害作用を有
し、また、気管支平滑筋の収縮抑制作用を示した。これ
らの作用を合わせ持つことより、一般式〔Ｉ〕のイソキ
ノリン誘導体は、有利な喘息の予防又は治療剤となる。
また、一般式〔Ｉ〕のイソキノリン誘導体は、血管平滑
筋の収縮を阻害するので、悪性又は重篤な高血圧の治療
に血圧降下剤として有用である。また、微小循環を改善
するので、緑内障治療剤としても有用である。さらに、
優れた選択的なRho キナーゼ阻害作用を有することによ
り、ストレスファイバー、接着分子の活性化を抑制し、
がん細胞の運動を制御でき、がん細胞転移抑制剤とし
て、又は自己免疫疾患に使用できる可能性もある。
Claims (6)
- 【請求項１】 次の一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンを表す。
Ｒ2 は、水素、ヒドロキシ又はハロゲンを表す。Ｒ
3 は、水素、アルキル又はアミジノを表す。環Ａは、置
換されていてもよい５〜１１員の環状アミノを表す。か
かる環状アミノは、任意の位置の二つの炭素間で架橋し
ていてもよい）で表されるイソキノリン誘導体又はその
塩を有効成分として含有する喘息予防又は治療剤。 - 【請求項２】請求項１記載のイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする平滑筋弛緩剤。 - 【請求項３】請求項１記載のイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 - 【請求項４】請求項１記載のイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするサブスタンスＰ拮抗剤。 - 【請求項５】請求項１記載のイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするロイコトリエンＤ4 拮抗剤。 - 【請求項６】請求項１記載のイソキノリン誘導体又はそ
の塩を有効成分とするRho キナーゼ阻害剤。
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| JP2006290827A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
| WO2006115247A1 (ja) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | D. Western Therapeutics Institute, Inc. | 高選択的Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 |
| WO2006137368A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Kowa Co., Ltd. | 緑内障の予防又は治療剤 |
| JP2007084474A (ja) * | 2005-09-21 | 2007-04-05 | Kowa Co | 点眼用組成物 |
| JP2007153891A (ja) * | 2005-11-30 | 2007-06-21 | Kowa Co | 慢性進行性腎障害の抑制のための医薬 |
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| US7964613B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
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| JP2017061440A (ja) * | 2015-03-25 | 2017-03-30 | 恵 本庄 | 白内障術後合併症の予防治療剤 |
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| MX2023008141A (es) | 2021-01-11 | 2023-10-20 | Incyte Corp | Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock). |
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1998
- 1998-06-11 JP JP16322398A patent/JP4212149B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1999
- 1999-06-11 WO PCT/JP1999/003137 patent/WO1999064011A1/ja active Application Filing
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