KR20150145229A - 안저질환 치료제 - Google Patents

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KR20150145229A
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고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠
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Abstract

안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제공. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 안저질환의 예방 또는 치료제.

Description

안저질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR EYEGROUND DISEASE}
본 발명은 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료를 위한 약제에 관한 것이다.
당뇨병 망막증(Diabetic Retinopathy: DR, 당뇨병성 망막증이라고 언급한다.)은 당뇨병신증ㆍ신경증과 함께 당뇨병의 3대 합병증의 하나로, 일본에서는 녹내장에 이어서 성인의 실명 원인의 2위로 되어 있다. 혈당이 높은 상태가 계속되면, 망막의 가는 혈관은 조금씩 손상을 받고, 변형되거나, 막히는 등 소위 고혈당에 의한 미소혈관 장애의 결과, 망막 구석구석까지 산소가 널리 퍼지지 않게 되고, 망막이 산소 부족상태에 빠진다. 그 결과적으로 새로은 혈관(신생혈관)을 자라게 해서 산소부족을 보충하려고 하지만, 신생혈관은 약하기 때문에 용이하게 출혈을 일으키고, 망막에 부스럼 딱지와 같은 막(증식조직)이 뻗어 나고, 이것이 원인으로 망막박리를 일으키는 경우가 있다(증식 당뇨병 망막증).
당뇨병 망막증은 진행 정도에 따라 단순 당뇨병 망막증, 전증식 당뇨병 망막증 및 증식 당뇨병 망막증의 크게 3단계로 분류되지만, 단순 당뇨병 망막증의 단계에서도, 주로 혈관투과성 항진에 기인하는 황반부종이나 경성백반 등을 동반하는 황반증이 발현될 수 있으므로(당뇨병 황반부종, 당뇨병 황반증), 어쨌든 간에 안저소견에 의한 진단이 중요하게 된다.
여기에서, 당뇨병 황반부종은 당뇨병 망막증의 병기에 관계하지 않고 발병하는 것이 알려져 있다. 그 병태는 혈관투과성 항진에 의해 망막혈관으로부터 누출한 혈장성분의 황반부로의 저류이고, 왜시나 시력저하 등의 자각증상이 발생한다.
당뇨병 망막증의 치료는 단순 당뇨병 망막증에서는 혈당값의 컨트롤에 의해 개선되는 경우도 있지만, 전증식 당뇨병 망막증에서는 많은 경우 망막광응고술(기술)을 실시하는 필요가 있다고 하고, 증식 당뇨병 망막증에 이르러 망막박리나 초자체출혈이 일어났을 경우, 눈 안의 출혈이나 증식 조직을 제거하거나, 박리한 망막을 원래 상태로 되돌리거나 하는 목적으로 초자체 수술이 실시된다. 그러나, 아직 반드시 양호한 시기능을 유지하기까지는 이르지 않고 있는 것이 현재의 상태이다.
또, 가령황반변성(Age-related Macular Degeneration: AMD)은 가령에 의해 망막색소상피 아래에 노폐물이 축적하고, 그것에 의해 직접 혹은 간접적으로 황반부가 장애되는 병으로, 구미에서는 성인의 실명 원인의 1위가 되어 있다. 가령황반변성에는 크게 나누면 위축형(dry type)과 삼출형(wet type)의 2가지 종류가 있지만, 위축형은 망막색소상피가 서서히 위축되어 가서 망막이 장애되어 시력이 서서히 떨어지는 병으로, 현재시점에서 유효한 치료방법은 알려져 있지 않다. 삼출형은 이상이 있는 혈관(맥락막 신생혈관)이 맥락막으로부터 망막색소상피 아래 혹은 망막과 망막색소상피 사이에 침입해서 망막이 장애되는 병이다. 맥락막 신생혈관에 있어서는 혈액성분을 누출시켜서 망막 아래로 액체를 저류시키거나(망막하액), 혈관이 찢어져서 망막으로 출혈하는(망막출혈) 것에 의해 망막을 장애시키고, 망막이 바르게 기능할 수 없게 되어 시력이 저하된다.
삼출형의 가령황반변성에 대해서는 몇 개의 치료법이 알려져 있지만, 어느 것이나 치료의 목적은 맥락막 신생혈관의 확대를 억제해서 퇴축시키고, 시력을 유지 혹은 개선하는 것이다. 삼출형의 가령황반변성에 대한 치료법으로서는 광선 역학적 요법(photodynamic therapy: PDT), 약물치료, 레이저 응고, 수술 등이 알려지고 있고, 이 중 약물치료로는 맥락막 신생혈관의 발생에 크게 관계되고 있는 것으로 추측되고 있는 혈관내피 증식인자(VEGF) 저해를 작용기전으로 하는 약제(VEGF 저해약)를 초자체에 주사함으로써, 맥락막 신생혈관을 퇴축시키는 치료법이다. 그렇지만, 당뇨병 망막증의 치료와 마찬가지로, 아직 반드시 양호한 시기능을 유지하기까지는 이르렀다고는 할 수 없다. 또, 약물치료의 경우, 초자체 내에 빈번하게 투여를 실시하는 필요가 있다.
이들 당뇨병 망막증 혹은 가령황반변성에서는 각각 망막 혈관신생 혹은 맥락막 혈관형성이 병태에 크게 관여하고 있기 때문에, 혈관형성억제 또는 저해를 목적으로 한 치료가 시도되고 있다. 가령황반변성에 대해서는 상기한 VEGF 저해약의 초자체 내 주사가, 이미 일본에서는 보험 적용되고 있어, 또, 당뇨병 망막증에 대해서도 VEGF 저해약의 임상시험이 진행되고 있다.
또, VEGF와는 다른 표적분자로서 Rho 키나아제(Rho-associated protein kinase: ROCK)가 최근 주목 받고 있다(비특허문헌 1), ROCK 저해제로서 알려져 있는 Fasudil이나 Y-27632는 VEGF 유발성의 혈관형성에 대한 저해작용을 가지는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2, 3). 모델 동물으로의 효과로서는 당뇨병 모델 랫트에 있어서의 망막미소 혈관장애에 대해서, 초자체 내에 투여한 Fasudil이 혈관내피로의 호중구의 접착억제나 내피세포에 있어서의 일산화 질소합성 항진을 통해서 내피세포 보호효과를 나타내는 것에 의해, 당뇨병 망막증 발병 조기에서의 새로운 치료전략이 될 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌4, 5). Y-27632에 대해서도, 고산소 유발 망막증 모델 마우스에 대해서, 초자체 내 투여에 의해 망막혈관 신생억제 효과가 나타나 있다(비특허문헌 6). 이밖에, 수 개의 특허문헌에 개시되어 있는 신규 ROCK 저해제의 용도로서, 망막증, 당뇨병성 망막증, 황반변성 등이 언급되고 있지만, 당해 문헌 중에서는 이것들 질병에 대해서는 구체적인 효과는 나타나 있지 않다(특허문헌 1∼3).
이상 개관한 바와 같이, 당뇨병 망막증이나 가령황반변성에 대한, 망맥락막 혈관형성억제를 목적으로 한 약물치료의 투여경로로서는 주로 초자체 내 주사가 적용되고 있지만, 인간 눈에 복수 회의 주사를 실시하는 것은 감염의 위험성과 함께, 환자에 막대한 육체적 정신적 경제적 고통을 동반하기 때문에, 점안약에 의한 치료의 개발이 소망되고 있다.
또, 4-플루오로-5-환상 아미노설포닐이소퀴놀린 유도체에 대해서는, 천식치료제, 서브스탄스 P길항제, 류코트리엔 D4 길항제, Rho 키나아제 저해제 등의 작용(특허문헌 3)이나, 뇌혈관 장애치료제(특허문헌 4)로서의 작용이 있는 것이 알려져 있지만, 국소투여에 의한 선택적인 작용에 대해서는 보고되지 않고 있다.
국제공개 WO98/06433호 팸플릿 국제공개 WO02/083175호 팸플릿 일본 공개특허공보 H11-349482호 국제공개 WO99/20620호 팸플릿
새로운 안과, 29(임시증간), 60-67 (2012) Mol. Cancer Ther., 6(5), 1517-1525 (2007) FASEB J., 24, 3186-3195 (2010) Diabetes, 58, 215-226 (2009) 일본안과학회잡지, 115, 985-997 (2011) Current Eye Research, 36(11), 1028-1036 (2011)
본 발명은 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료를 위한 새로은 약제를 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 거듭한 결과, 정말로 의뢰로, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진(이하, 화합물1이라고 표기하는 경우가 있다.) 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 점안 투여하는 것에 의해, 안저에 있어서 강력한 혈관형성 억제작용이 발휘되어, 그 화합물이 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료에 유용한 것임을 발견하고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 따른 것이다.
1) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 안저질환의 예방 또는 치료제.
2) 상기 1)에서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 예방 또는 치료제.
3) 상기 1)에서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 예방 또는 치료제.
4) 상기 1)에서, 안저질환이 가령황반변성인 예방 또는 치료제.
5) 상기 1) 내지 4)에서, 점안제인 예방 또는 치료제.
6) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 안저질환 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
7) 상기 6)에서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 의약 조성물.
8) 상기 6)에서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 의약 조성물.
9) 상기 6)에서, 안저질환이 가령황반변성인 의약 조성물.
10) 상기 6) 내지 9)에서, 점안제인 의약 조성물.
11) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 안저질환의 예방 또는 치료방법.
12) 상기 11)에서, 투여가 점안에 의한 투여인 방법.
13) 상기 11) 또는 12)에서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 예방 또는 치료방법.
14) 상기 11) 또는 12)에서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 예방 또는 치료방법.
15) 상기 11) 또는 12)에서, 안저질환이 가령황반변성인 예방 또는 치료방법.
16) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 점안약에 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 점안약.
17) 안저질환의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
18) 안저질환의 예방 또는 치료제에 사용하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물.
19) 상기 17) 또는 18)에서, 안저질환의 예방 또는 치료제가 점안약인 사용, 또는 화합물.
20) 상기 17) 또는 18)에서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 사용, 또는 화합물.
21) 상기 17) 또는 18)에서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 사용, 또는 화합물.
22) 상기 17) 또는 18)에서, 안저질환이 가령황반변성인 사용, 또는 화합물.
본 발명에 의하면, 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 특히 점안약은, 소량의 점안투여에 있어서도 유효성을 가지고 있으며, 유효성뿐만 아니라, 환자에 막대한 육체적 또한 정신적인 고통을 주지 않고 투여하는 것이 가능하며, 비칩습적 투여가 가능해하여, 노인이나 아이에 대해서도 간편하게 투여할 수 있는 안저질환의 치료제 및/또는 예방제로서 매우 유용하다.
도 1은 플랫 마운트에 의한 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물 1의 0.4% 용액 점안그룹 및 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이다.
도 2는 플랫 마운트에 의한 각 점안그룹의 망막 허혈영역(무관류 영역)을 정량화한 결과이다. 종축은 생리식염수 점안그룹을 100%로 한 무관류 영역의 비율을 나타낸다. 수치는 평균값±표준편차로 나타내고, **는 p값이 0.01 미만인 것을 나타낸다.
도 3은 플랫 마운트에 의한 각 점안그룹의 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 종축은 생리식염수 점안그룹을 100%로 한 신생혈관 영역의 비율을 나타낸다. 수치는 평균값±표준편차로 나타내고, **는 p값이 0.01 미만인 것을 나타내고, N.C.는 유의차가 없는 것을 나타낸다.
도 4는 플랫 마운트에 의한 생리식염수 점안그룹(대조) 및 Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이다.
도 5는 플랫 마운트에 의한 생리식염수 점안그룹(대조) 및 Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹의 망막 허혈영역(무관류 영역)을 정량화한 결과이다. 종축은 생리식염수 점안그룹을 100%로 한 무관류 영역의 비율을 나타낸다. 수치는 평균값±표준편차로 나타내고, N.C.는 유의차가 없는 것을 나타낸다.
도 6은 플랫 마운트에 의한 생리식염수 점안그룹(대조) 및 Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹의 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 종축은 생리식염수 점안그룹을 100%이라고 한 신생혈관 영역의 비율을 나타낸다. 수치는 평균값±표준편차로 나타내고, N.C.는 유의차가 없은 것을 나타낸다.
도 7은 형광 안저조영에 의한 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이다.
도 8은 형광 안저조영에 의한 각 점안그룹의 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 종축은 생리식염수 점안그룹을 100%로 한 신생혈관 영역의 비율을 나타낸다. 수치는 평균값±표준오차로 나타내고, *는 p값이 0.05 미만인 것을 나타낸다.
도 9는 형광 안저조영에 의한 각 점안그룹의 맥락막 혈관형성을 정량화한 결과이다. 종축은 맥락막 혈관형성 체적(㎛3)을 나타낸다. 수치는 평균값±표준오차를 나타낸다.
도 10은 형광 안저조영 및 광간섭 단층계에 의한 정상 마우스(참고), 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물1의 0.8% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이다.
도 11은 광간섭 단층계에 의해 측정한 각 점안그룹의 ?대 망막두께(평균값±표준오차, 단위는 ㎛)이다. *는 p값이 0.05 미만인 것을 나타낸다.
도 12는 VEGF 자극 또는 IL-6 자극에 의한 Claudin-5 발현에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 면역염색 화상이다.
도 13은 VEGF 자극 또는 IL-6 자극에 의한 F-Actin 중합에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 면역염색 화상이다.
본 발명에 사용하는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은 뇌혈관치료제나, 서브스탄스 P 길항작용, 류코트리엔 D4 길항작용 및 Rho 키나아제 저해작용을 가지는 화합물로, 공지의 방법, 예를 들면, 국제특허공개 제99/20620호 팸플릿(특허문헌 4)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염으로서는 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 캄포르설폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염은 미용매화형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하지만, 본 발명에서는 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 사용했을 경우, 후기하는 실시예에 나타나 있는 바와 같이 강력한 혈관형성 억제작용을 나타내기 때문에, 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 여기에서, 안저질환이란 주로 망막 및/또는 맥락막에 발현하는 병변을 말한다.
안저질환으로서는 예를 들면, 고혈압과 동맥경화에 의한 안저변화, 망막중심동맥 폐색증, 망막중심정맥 폐색증(central retinal vein occlusion)이나 망막정맥분지 폐색증(branch retinal vein occlusion) 등의 망막정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병 황반증, 일스병(Eales disease), 코츠병(Coats disease) 등의 망막혈관선천이상, 히페르병(von Hippel disease), 무맥병(pulseless disease), 황반질병(중심성망맥락막증(central serous chorioretinopathy), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 가령황반변성(age-related macular degeneration), 황반원공(macular hole), 근시성 황반위축(myopic macular degeneration), 망막초자체 계면황반 변성증, 약물독성 황반변성증, 유전성 황반변성 등), (열공성, 견인성, 삼출성 등의 ) 망막박리, 망막색소 변성증, 미숙아 망막증 등을 들 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 제제화하는 경우에는, 공지의 방법에 준해서 제제를 조제할 수 있다. 예를 들면, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 제제는, 예를 들면, 국제공개 특허공보(WO00/09162호, WO97/23222호 등)에 기재된 제제예를 참고로 해서 조제할 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 제제를 조제하는 경우도, 공지의 방법에 준해서 조제할 수 있다. 예를 들면 점안제는 등장화제, 완충제, 계면활성제, 방부제 등을 필요에 따라서 사용해서 조제할 수 있다. pH는 안과제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋고, pH4∼8의 범위가 바람직하다.
본 발명의 제제는 안과용 제제, 특히 점안용으로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등일 수 있다. 이러한 제제는, 투여 형태에 적합한 조성물로서, 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 담체, 특히 점안약에 허용되는 담체, 예를 들면 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해보조제, 점조화제 등을 배합하고, 당업자에 공지의 (제제)방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 유효성분은 소량의 점안 투여에 있어서도 유효성을 가지고 있어, 점안약으로 할 수 있다. 본 발명의 점안약은 본 발명의 유효성분인 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 점안약에 허용되는 담체를 함유하는 것이다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들면, 소망한 상기 성분을 멸균 정제수, 생리식염수 등의 수성용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 삼투압으로 조정하고, 여과 멸균 등의 멸균처리를 가하는 것에 의해 실시할 수 있다. 또, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종의 성분의 이외에, 연고기제를 포함할 수 있다. 상기 연고기제로서는 특별하게 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성기제; 유상과 수상을 계면활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성기제 등을 바람직하게 들 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료 때문에 사용하는 경우, 그 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라 다르지만, 통상은 성인에 대해서, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물로서, 1일 0.025∼10000㎍, 바람직하게는 0.025∼2000㎍, 더 바람직하게는 0.1∼2000㎍, 추가로 0.025∼200㎍, 0.025∼100㎍의 범위를 들 수 있다.
또, 투여 횟수는 특별하게 한정되지 않지만, 1회 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는, 1회에 1∼수 방울 점안할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
고산소 유발 망막증 모델 마우스(Mice OIR(oxygen-induced retinopathy)Model)에 대한 효과
당뇨병 망막증 등의 허혈성 망막증 모델로서 범용 되고 있는 Mice OIR Model에서의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진(화합물 1)의 유효성을 조사하기 위해서, 이하의 방법에 따라서 검토했다.
1. 시험 화합물 용액의 조제
A. 화합물 1 용액의 조제
소정량의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 1염산염ㆍ2수화물, 글리세린을 정제수에 용해한 후, 인산 2수소 나트륨, 수산화 나트륨을 첨가해서 용액을 pH6.0으로 하고, 소망의 농도의 화합물 1 용액을 조제했다.
B. Fasudil 용액의 조제
상기 A. 화합물 1 용액의 조제에 있어서, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 1염산염ㆍ2수화물의 대신에 소정량의 Fasudil 2염산염(LC Laboratories)을 사용해서, 소망하는 농도의 Fasudil 용액을 조제했다.
2. 시험방법
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
화합물 1 용액: 0.4% 용액, 0.8% 용액(점안량: 20㎕)
Fasudil 용액: 0.4% 용액(점안량: 20㎕)
실험동물: C57BL/6JJcl 마우스(성별: 웅성, 1그룹 8∼14마리)
B. OIR 모델의 작성, 약물 투여방법 및 평가방법
동일날짜에 출생한 C57BL/6JJcl 마우스를, 생후 7일째부터 75% 산소환경에서 사육하고, 생후 12일째에서 통상의 실내 환경으로 이동하고, 점안을 개시했다. 그룹구성은, 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물 1의 0.4% 용액 점안그룹, 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹, Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹이고, 점안은 1일 3회 실시했다. 생후 17일째에 플랫 마운트 또는 형광안저 조영검사에 의해 망막 허혈영역(무관류 영역) 및 신생혈관 영역을 정량화해서 평가했다. 즉, 펜토바르비탈(넴뷰탈) 1g/kg을 복강 내에 투여하고, 과마취에 의해 안락사시킨 후, 양쪽 안구를 적출하고, 4% 파라포름알데히드(Paraformaldehyde: PFA)에 37℃에서 1시간 고정한 후, 각막윤부를 원주상으로 절개하고, 안구에서 각막, 홍채를 제거했다. 계속해서 4% PFA에 37℃에서 1시간 고정한 후, 수정체, 및 강막ㆍ맥락막을 제거하고, 망막을 eyecup에서 단리했다. 추가로 망막을 4% PFA에 37℃에서 3시간 고정한 후, PBS로 3회 세정(각 15분, 37℃), 탈수(메탄올 50%→100% 각 10분, 37℃), PBS로 3회 세정(각 15분, 37℃)하고, Blocking Buffer(1% BSA , 0.5% Triton-X in PBS)로 60분(37℃) 블록킹을 실시했다. 이어서 1차 항체처치(0.7% FITC-conjugates Anti-lectin Abin PBS, 4℃, overnight)하고, PBS로 3회 세정(각 15분, 37℃)후, eyecup에 4-6개소 방사상 절개를 첨가하고, 플랫 마운트 상망막에 크리스탈 마운트로 커버했다. 그 후 형광현미경(BZ-9000, KEYENCE Corp, Osaka, Japan)으로 촬영하고, NIH image J software 로 망막 전체에 대한 무관류 영역 및 신생혈관 영역을 다음 식에 의해 산출했다. 수득된 수치는 생리식염수 점안그룹(대조)을 100%로 해서 환산하고, 통계해석은 Wilcoxon 검정으로 실시했다.
무관류 영역 = 무혈관 영역면적 / 망막 전체 면적
신생혈관 영역 = 신생혈관 영역면적 / 망막 전체 면적
또, 형광안저 조영검사에서는, 동물을 우선 트로픽아미드 점안해서 동공을 산동시켜, 이어서 Ketalar 100mg/kg과 Celactal 10mg/kg의 복강내투여에 의해 마취하고, 복강내에 플루오레세인 형광안저 조영제 12㎕/g을 주입후, optos200TX(OPTOS PLC)로 형광안저 조영사진을 촬영하고, NIHimage J software로 신생혈관 영역을 전술의 식에 의해 산출했다.수득된 수치는 생리식염수 점안그룹(대조)을 100%로서 환산하고, 통계해석은 Wilcoxon 검정으로 실시했다.
3. 결과 및 고찰
플랫 마운트에 의한 화합물 1 점안의 결과를 도 1∼도 3에, Fasudil 점안의 결과를 도 4∼도 6에 나타낸다. 도 1은 각각 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물 1의 0.4% 용액 점안그룹 및 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이지만, 생리식염수 점안그룹에서는 망막허혈 영역(무관류 영역) 및 신생혈관 영역이 현저하게 인정되는 것에 대해, 화합물 1의 0.4% 및 0.8% 용액 점안그룹에서는, 각각 억제되고 있음을 알 수 있다. 도 2 및 도 3은 망막허혈 영역(무관류 영역) 및 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 도 2에서, 생리식염수 점안그룹(N=14)의 100%에 대해서, 화합물1의 0.4% 용액 점안그룹(N=12) 및 화합물1의 0.8% 용액 점안그룹(N=11)에서는 77.0% 및 58.1%로, 무관류 영역이 용량 의존적 또한 유의하게 억제된 것이 밝혀졌다. 추가로 도 3으로부터, 생리식염수 점안그룹의 100%에 대해서, 화합물 1의 0.4% 용액 점안그룹 및 화합물1의 0.8% 용액 점안그룹에서는 58.2% 및 52.7%로 신생혈관 영역이 유의하게 억제된 것이 밝혀졌다.
한편, 도 4는 각각 생리식염수 점안그룹(대조) 및 Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이지만, 양쪽 모두 망막허혈 영역(무관류 영역) 및 신생혈관 영역이 현저하게 인정되고 있음을 알 수 있다. 도 5 및 도 6은 망막허혈 영역(무관류 영역) 및 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 도 5로부터, 생리식염수 점안그룹(N=14)의 100%에 대해서, Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹(N=13)에서는 107.7%로, 무관류 영역에 변화가 없었던 것이 밝혀졌다. 또 도 6으로부터, 생리식염수 점안그룹의 100%에 대해서, Fasudil의 0.4% 용액 점안그룹에서는 102.2%로, 신생혈관 영역에 있어서도 변화가 없음이 밝혀졌다. 비특허문헌 5에서는, Fasudil을 초자체에 주입했을 때의 효과가 개시되어 있지만, 점안에 의한 효과는 확인할 수 없었다.
형광 안저조영의 결과를 도 7 및 도 8에 나타낸다. 도 7은 각각 생리식염수 점안그룹(대조) 및 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹의 대표적인 촬영화상이지만, 생리식염수 점안그룹에서는 신생혈관 영역이 현저하게 인정되는 것에 대해, 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹에서는 억제되어 있음을 알 수 있다. 도 8은 신생혈관 영역을 정량화한 결과이다. 도 8로부터, 생리식염수 점안그룹(N=8)의 100%에 대해서, 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹(N=8)에서는 41.6%로, 현저 또한 유의하게 억제된 것이 밝혀졌다.
이상, 도 1∼도 3, 도 7 및 도 8의 결과로부터, OIR 모델에 있어서의 허혈영역, 신생혈관 영역의 발현이 화합물 1의 점안에 의해 현저하게 억제되는 것이 나타났다. 또, 도 4∼도 6의 결과로부터, 화합물 1에 보여진 효과가 Fasudil에서는 인정되지 않음이 나타났다.
실시예 2
맥락막 혈관형성 모델 마우스(Mice CNV(choroidal neovascularization) Model)에 대한 효과
가령황반변성 등의 모델로서 알려져 있는 Mice CNV Model에서의 화합물 1의 유효성을 조사하기 위해서, 이하의 방법에 따라서 검토했다.
1. 시험방법
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
실시예 1과 마찬가지로, 조정한 화합물 1 용액: 0.4% 용액, 0.8% 용액(점안량: 20㎕)
실험동물: C57BL/6JJcl 마우스(6-10주령, 웅성, 1그룹 11∼12마리)
B. CNV 모델의 작성, 약물 투여방법 및 평가방법
CNV 모델의 작성ㆍ평가는, 문헌(J. Leukoc. Biol. 2003; 74:25-32 , 또는 Am. J. Pathol. 1998; 153:1641-1646, 등)을 참고로 실시했다. 즉, 트로픽아미드 점안으로 마우스의 동공을 산동한 후, Ketalar 100mg/Kg과 Celactal 10mg/Kg을 복강 내 투여해서 마취하고, 1안(眼)에 대해서 4 spots의 광응고를 실시했다. 광응고는 콘택트렌즈로서 커버 글라스를 사용한 슬릿 램프 딜리버리 시스템에 의해, Krypton 레이저 조사(75-㎛ spot size, 0.1seconds duration, 200mW)로 실시했다. 그룹구성은 생리식염수 점안그룹(대조), 화합물 1의 0.4% 용액 점안그룹 및 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹이고, 점안은 1일 3회 실시했다. 광응고 처치 당일을 day 0로 하고, day 0에서 day 7까지 점안하고, day 7에 플랫 마운트를 작성, 혈관을 FITC-렉틴으로 염색하고 평가했다. 구체적으로는, 우선, 출혈이나 조직파괴가 생각되는 spot는 제외 예로 하고, 각 채용예 spot의 CNV volume을 NIS-Elements AR Version 4.13으로 계산 후, 1안당의 평균값(㎛3)을 산출했다.
2. 결과 및 고찰
결과를 도 9에 나타낸다. 대조그룹(Control)의 CNV volume이 109177±26399㎛3인 것에 대해, 화합물 1의 0.4% 및 0.8% 용액 점안그룹에서는, 각각 56408±9007㎛3, 88387±33678㎛3로, 맥락막 혈관형성이 억제된 것이 밝혀졌다.
실시예 3
Kimba 마우스에 대한 효과
망막 혈관신생을 발병하는 VEGF 유전자 도입 마우스로서 알려져 있는 Kimba(trVEGF029) 마우스에서의 화합물 1의 유효성을 조사하기 위해서, 이하의 방법에 따라서 검토했다.
1. 시험방법
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
실시예 1과 동일하게, 조정한 화합물 1 용액: 0.8% 용액(점안량: 20㎕)
실험동물: Kimba 마우스(Lions Eye Institute Ltd.에서 구입, 1그룹: 6마리)
B.약물 투여방법 및 평가방법
동일날짜에 출생한 Kimba 마우스에 대해서, 생후 1개월부터 생리식염수(대조) 또는 화합물 1의 0.8%용액을 하루 3회 점안하고, 2주간의 점안 후, 마취 하에서 형광안저 조영검사와 광간섭 단층계로 평가했다. 구체적으로는, 우선 형광안저 조영검사에서는 트로픽아미드 점안으로 마우스의 동공을 산동한 후, Ketalar 100mg/Kg 및 Celactal 10mg/Kg의 복강 내 투여로 마취하고, 이어서 복강 내에 플루오레세인 형광안저 조영제 6㎕/g을 주입 후, Heidelberg Retina Angiograph(HRA, Heidelberg, Germany)로 형광안저 조영검사를 실시했다. 또, 광간섭 단층계의 평가에서는 트로픽아미드 점안으로 마우스의 동공을 산동 후, Ketalar 100mg/Kg 및 Celactal 10mg/Kg의 복강 내 투여로 마취하고, 5 Line 6mm length로 X축과 Y축 방향을 The Cirrus HD-OCT(Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA)로 촬영하고, 평균화 최대 망막두께를 계측(통계해석은 Student's t검정)했다.
2. 결과 및 고찰
결과를 도10 및 도11에 나타낸다. 도 10의 상단은 형광안저 조영, 하단은 광간섭 단층계에 의한 각 그룹의 대표적인 촬영화상이다. 또, 참고예로서 정상 마우스의 화상(좌측, 이 예의 최대 망막두께는 276㎛)을 함께 나타낸다. 생리식염수 점안에서는 부종이 인정되고, 망막이 비후되어 있는 것에 대해, 화합물 1의 0.8% 용액 점안에서는 부종이 억제되고, 망막두께도 정상 마우스 정도인 것을 알 수 있다. 도 11은 망막두께의 수치를 그래프화한 것이지만, 생리식염수 점안그룹(대조)의 평균화 최대 망막두께가 361.8±36.1㎛인 것에 대해, 화합물 1의 0.8% 용액 점안그룹에서는 256.7±35.7㎛로, 망막의 비후가 유의하게 억제된 것이 밝혀졌다.
실시예 4
타이트 정션(tight junction)에 대한 효과
세포간 배리어에 대한 화합물 1의 유효성을 조사하기 위해서, 이하의 방법에 따라서 검토했다.
1. 시험방법
통상의 방법에 따라 마우스 뇌미소혈관 내피세포인 b-END3(bEND.3:ATCC CRL-2299(등록상표))을 3.5cm Dish로 계대 배양하고(9×105cells/dish), 계대해서 6일째로부터 시험을 개시했다. 약물 처치조건은, 무처리예(도면 중 control로 표기한다), VEGF 자극예(25ng/ml, 24시간: 도면 중VEGF(25ng/ml 24hours) stimulation이라고 표기한다), 화합물 1(3μM 또는 30μM) 전처치(3시간) 후 VEGF 자극예(25ng/ml, 24시간: 도면 중 VEGF+Compound 1(3μM, 3hours) pretreatment 또는 VEGF+Compound 1(30μM, 3hours) pretreatment라고 표기한다), IL-6 자극예(10ng/ml, 24시간: 도면 중 IL-6(10ng/ml 24hours) stimulation이라고 표기한다) 및 화합물 1(30μM) 전처치(3시간) 후 IL-6자극예(10ng/ml, 24시간: 도면 중 IL-6+Compound 1(30μM, 3hours) pretreatment라고 표기한다)의 계 5예 또는 6예이다.
시험 후의 세포를, 이하의 순서에 의해 면역 염색하고, 클라우딘-5(Claudin-5) 또는 F액틴(F-Actin)의 발현을 평가했다. 즉, 시험후의 세포를, 상온에서 100% 메탄올로 5분간 처리하고, 추가로 50% 메탄올로 5분간 처리하고, PBS로 세정(5분×2회)했다. 이어서, 면봉으로 커버글래스 대로 트리밍하고, Dako펜으로 주위를 둘러싸고, 10% 정상 염소 혈청(10% normal goat serum ready-to-use(Invitrogen))으로 블록킹(30분, 상온)해서, 4℃에서, 하룻밤 방치했다. 토끼 항 클라우딘-5 항체(Rabbit anti-Claudin-5(Invitrogen 34-1600)) 또는 토끼 항F-액틴 항체(Rabbit anti-F-actin(Biossusa bs-1571R))의 25배 희석액을 50∼70μL를 적하한 후, PBS로 세정(10분×3회)해서 1차 처리했다. 이것을, 상온에서, 차광하고 60분 스탠딩하고, Alexa Fluo488(등록상표)로 표지한 항 토끼 IgG FITC(Alexa Fluo488 anti-Rabbit IgG FITC)의 200배 희석으로 2차 항체 처리한 후, PBS로 세정(10분×3회)했다. DAPI로 핵을 염색하고, 이어서 크리스탈 마운트에서 커버글래스하고, 현미경(×400배)으로 촬영했다. 클라우딘-5에 관한 결과를 도 12에 나타내고, F- 액틴에 관한 결과를 도 13에 나타낸다.
2. 결과 및 고찰
Claudin-5 의 면역 염색결과를 도 12에, F-Actin의 면역 염색결과를 도 13에 나타낸다. 도 12로부터 분명하게 나타나 있는 바와 같이, VEGF 또는 IL-6 자극에 의해 저하하는 Claudin-5의 발현이, 화합물 1의 전처치에 의해 개선되고 있음을 알 수 있다. 또, 도 13로부터 분명하게 나타나 있는 바와 같이, VEGF 또는 IL-6 자극에 의해 발생하는 F-Actin의 중합이, 화합물1의 전처치에 의해 억제되고 있음을 알 수 있다. 따라서 화합물 1은 세포간 배리어의 파탄에 대한 억제효과를 기대할 수 있음이 밝혀졌다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물은, 뛰어난 혈관형성 억제작용을 가지고 있으며, 안저질환, 특히 당뇨병 망막증 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (15)

  1. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 하는 안저질환의 예방 또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 예방 또는 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, 안저질환이 가령황반변성인 제1항의 예방 또는 치료제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서, 점안제인 예방 또는 치료제.
  6. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 안저질환 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 안저질환이 당뇨병 망막증인 의약 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 안저질환이 당뇨병 황반부종인 의약 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 안저질환이 가령황반변성인 의약 조성물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항중 어느 한항에 있어서, 점안제인 의약 조성물.
  11. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물, 및 점안약에 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 점안약.
  12. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 안저질환의 예방 또는 치료방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 투여가 점안에 의한 투여인 방법.
  14. 안저질환의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
  15. 제 14 항에 있어서, 안저질환의 예방 또 치료제가 점안약인 사용.
KR1020157026982A 2013-04-24 2014-03-03 안저질환 치료제 KR102177199B1 (ko)

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