KR101333970B1 - 녹내장 예방 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
과제
안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 예방 또는 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공한다.
해결수단
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.
안압, 녹내장
Description
도 1 은 각 투여군의 안압의 경시(經時) 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치 (평균치±표준 오차) 로 나타낸다. ○: 니프라디롤 단독 투여군, □: (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 투여군, △: 니프라디롤과 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 병용 투여군 *: p〈0.05 vs.0 시간. #: p〈 0.05 vs. 니프라디롤 점안군, $: p〈0.05 vs. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 점안군
[특허문헌 1] 국제공개 WO 00/09162호 팜플렛
[특허문헌 2] 국제공개 WO 99/20620호 팜플렛
[특허문헌 3] 특허 제2726672호 공보
[특허문헌 4] 국제공개 WO 02/38158호 팜플렛
[특허문헌 5] 일본 공개특허공보 2004-182723호
[비특허문헌 1] 새로운 안과, 16(4), 529-535
[비특허문헌 2] IOVS, 42(1), 137-144 (2001)
[비특허문헌 3] IOVS, 42(5), 1029-1037 (2001)
기술분야
본 발명은 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
배경기술
녹내장이란, 여러 가지의 병인에 의해 안압이 상승하여, 시신경에 장해가 되고 위축되며, 시야 이상을 초래하여, 시력이 저하해 가는 병이다. 한번 위축된 시신경은 회복되지 않기 때문에, 녹내장을 방치하면 실명에 달하는 데다가, 치료에 성공하더라도 현상 유지에 머물러, 회복은 바랄 수 없는 난치성 질환이다. 또 시야 이상은 수반되지 않지만, 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증도, 동일한 위험성을 내포하고 있다.
녹내장은 선천 녹내장, 속발 녹내장, 원발 녹내장의 3 타입으로 나누어진다. 선천 녹내장은 선천적으로 우각(隅角)에 발육 부전이 있고, 방수(房水)의 배출이 방해되기 때문에 발생하는 녹내장이다. 속발 녹내장은 염증이나 상처 등 분명한 원인에 의해 발생하는 녹내장으로, 포도막염이나 눈의 상처 등 눈에 원인이 있는 것 외에, 당뇨병에 의한 출혈, 다른 병의 치료에서 사용하는 스테로이드 호르몬의 장기 사용 등에 의해서도 발증한다. 원발 녹내장은 원인이 확실하지 않은 것의 총칭으로, 중노년의 사람에게 많이 나타나고, 녹내장 중에서도 가장 많은 타입이다. 원발 녹내장과 속발 녹내장은, 방수의 흐름의 막힌 형태에 의해, 다시 개방 우각 녹내장과 폐쇄 우각 녹내장의 2 타입으로 나누어진다. 또 안압의 상승을 수반하지 않는, 정상 안압 녹내장을 발증하는 환자도 다수 존재하지만, 결국 녹내장 치료의 제 1 목표는 안압을 하강시키는 것이다.
녹내장의 치료 방법은, 약물로 안압을 제어할 수 없을 때나 폐쇄 우각 녹내장 환자가 급성 녹내장 발작을 일으킨 경우에는, 레이저 치료법 (레이저 섬유 우각 조형술) 이나 수술 요법 (섬유주대 절제술과 섬유주대 절개술) 등이 실시되지만, 약물 요법이 제 1 선택으로서 사용된다.
녹내장의 약물 요법에는, 교감 신경 자극약 (에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘 등의 α2 자극약), 교감 신경 차단약 (티모롤, 베프놀롤, 카르테오롤, 니프라디롤, 베타키소롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 (Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산 부나조신 등의 α1 차단약), 부교감 신경 작동약 (필로카르핀 등), 탄산 탈수효소 저해약 (아세타졸아미드 등), 프로스타글란딘류 (이소프로필 우노프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등이 사용되고 있다. 그 중에서도, 니프라디롤은 방수 생산 억제 작용에 혈류 개선 작용을 더불어 갖는 약물이고 유용하다 (비특허문헌 1).
한편, 새로운 작용 기전에 기초하는 녹내장 치료약의 후보로서, Rho 키나아제 저해제가 발견되어 있다 (특허문헌 1). Rho 키나아제 저해제는, 섬유주대 유출 경로로부터의 방수 유출을 촉진함으로써 안압을 하강시키고 (비특허문헌 2), 또한 그 작용은 섬유주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 시사되고 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 3). 본 발명자들도, 강력한 안압 하강 작용을 갖는 저분자 화합물로서, 이소퀴놀린 유도체인 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐) -2-메틸-1,4-호모피페라진을 발견하고, 이미 특허 출원하고 있다 (특허문헌 2).
또한, 녹내장이나 고안압증에서는, 안압 하강 작용을 증강할 목적으로, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것도 실시되고 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘류와 교감 신경 차단약 조합의 투여 (특허문헌 3) 나, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 가지 조합하여 눈에 투여하는 것에 의한 녹내장의 치료 방법 (특허문헌 4) 등이 보고되고, 또한 Rho 키나아제 저해제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제의 보고도 있다 (특허문헌 5).
그러나, 상기에서 알려져 있는 바와 같은 녹내장이나 고안압증의 치료제나 치료 방법은, 안압 하강 효과의 작용 강도나 지속 시간 면에서 아직 만족할 수 있다고는 말하기 어렵다. 특히 정상 안압 녹내장의 경우, 정상 안압을 하강시키는 것은, 상승한 안압을 하강시키는 것보다 곤란하고, 상기한 기존 약이나 그들 조합으로는 정상 안압 녹내장의 치료에는 한계가 있어, 의료 현장에서는 더욱 더 안압 하강 작용의 증강이 요구되고 있다.
본 발명은, 안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 투여함으로써, 강력한 안압 하강 작용이 발휘되고, 또한 그 지속 시간이 연장되는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제에 관련된 것이다.
또 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 고안압증 예방 또는 치료제에 관련된 것이다.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
본 발명에 사용하는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은, 서브스턴스 P 길항 작용, 류코트리엔 D4 길항 작용 및 Rho 키나아제 저해 작용을 갖는 공지된 화합물이고 (일본 공개특허공보 평11-349482호), 공지된 방법, 예를 들어, 국제특허공개 제99/20620호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메 탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산 염 등의 제약상 허용되는 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
당해 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염은, 미(未)용매화형 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있고, 본 발명에서는, 모든 결정형 및 수화 또는 용매화물을 함유하는 것이다.
본 발명에 사용하는 니프라디롤은, 우수한 β 차단 작용을 갖고, 고혈압증, 협심증 등의 순환계 질환 치료제로서 유용하다는 것이 알려져 있으며 (일본 특허공보 소60-54317호, 일본 특허공보 평01-53245호), 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허공보 소60-54317호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또 점안용 제제로는, 녹내장·고안압증 치료제인 「하이파딜코와 점안액」(쿄와 주식회사) 을 사용할 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 사용한 경우, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 정상 안압으로부터도 강력 또한 지속 시간이 연장된 안압 하강 작용이 인정된다. 따라서, 이들을 함유하는 의약은, 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 여기에서, 녹내장으로는, 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생산 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 플래토 아이리스 신드롬 (plateau iris syndrome), 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다. 또 고안압증이란, 만성 고혈 압증이라고도 하고, 시신경에 명확한 병변이 인정되지 않음에도 불구하고 매우 높은 안압을 나타내는 증상을 말하며, 후술하는 고안압 발현 등, 많은 고안압 상태가 포함된다.
본 발명의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제는, 배합제로서, 각각의 유효량을 적당한 배합비에 있어서 하나의 제형에 제제화된 것이어도 되고, 또 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 따로 따로 사용할 수 있도록 한 키트여도 된다.
상기 제제는, 안과용 제제, 특히 점안용으로 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는, 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안(眼)연고 등의 어떠한 것이어도 된다. 이러한 제제는, 투여 형태에 알맞은 조성물로서, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보조제, 점조화제 등을 배합하여, 당업자가 공지된 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
등장화제로는, 글루코오스, 트레할로오스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등의 무기염류 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼5 중량% 가 바람직하다.
킬레이트제로는, 에데트산 2 나트륨, 에데트산 칼슘 2 나트륨, 에데트산 3 나트륨, 에데트산 4 나트륨, 에데트산칼슘 등의 에데트산 염류, 에틸렌디아민 4 아세트산염, 니트릴로 3 아세트산 또는 그 염, 헥사메타인산소다, 시트르산 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼0.2 중량% 가 바람직하다.
안정화제로는, 아황산수소나트륨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼1 중량% 가 바람직하다.
pH 조절제로는, 염산, 탄산, 아세트산, 시트르산, 인산, 붕산 등의 산을 들 수 있고, 또한 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산 수소염, 아세트산나트륨 등의 알칼리 금속 아세트산염, 시트르산나트륨 등의 알칼리 금속 시트르산염, 트로메타몰 등의 염기 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼20 중량% 가 바람직하다.
방부제로는, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라옥시벤조산에스테르, 글루콘산 크롤헥시딘, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 등의 제 4 급 암모늄염, 알킬폴리아미노에틸글리신, 클로로부탄올, 폴리쿼드, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 크롤헥시딘 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼0.2 중량% 가 바람직하다.
항산화제로는, 아황산수소나트륨, 건조 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 농축 혼합 토코페롤 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼0.4 중량% 가 바람직하다.
용해 보조제로는, 벤조산나트륨, 글리세린, D-소르비톨, 포도당, 프로필렌글 리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, D-만니톨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼3 중량% 가 바람직하다.
점조화제로는, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카멜로오스나트륨, 잔탄검, 콘드로이틴황산나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전량에 대하여 0∼70 중량% 가 바람직하다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들어, 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화 생유(生油) 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정 침투압으로 조정하여, 여과 멸균 등의 멸균 처리를 실시함으로써 사용할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종 성분 외에, 연고 기제를 함유할 수 있다. 상기 연고 기제로는, 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제; 유상과 수상을 계면 활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등을 바람직하게 들 수 있다.
본 발명의 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제를 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 약제와 니프라디롤을 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하여, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의 약품 제제를 꺼내어 사용하도록 설계할 수 있다. 또 각각의 의약품 제제를, 1 회마다 병용 투여에 적절한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.
본 발명의 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제를 투여하는 경우, 그 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 회수 등에 따라 상이하나, 통상은 성인에 대하여, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염으로서, 1 일 0.025∼2000㎍, 바람직하게는 0.1∼1000 ㎍, 니프라디롤로서, 1 일 10∼1250㎍, 바람직하게는 50∼250㎍ 의 범위를 들 수 있다.
투여 회수는, 특별히 한정되지 않지만, 1 회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는, 1 회에 1∼몇방울 점안하면 된다. 키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를 동시에 투여해도 되고, 5 분∼24 시간의 간격을 두고 투여해도 된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
실시예
실시예
1
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 니프라디롤의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위해서, 실험 동물에게 양 약물을 단독 또는 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 비교 검토하였다.
1. 피검 화합물 용액의 조제
A. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액의 조제
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 1 염산염·2수화물을 생리 식염수에 용해한 후, 인산 2 수소나트륨, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하고 (pH6.0) 로 하여, 원하는 농도의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 조제하였다.
B. 니프라디롤 용액의 조제
시판하는 니프라디롤 점안액을 그대로 사용하였다.
2. 시험방법
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 니프라디롤을 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서, 니프라디롤을 단독 투여 또는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 단독 투여하였을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다.
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액: 1% 용액 (점안량:50㎕)
니프라디롤 용액: 니프라디롤 점안액 (상품명: 하이파딜코와 0.25%, 점안량: 50㎕)
실험 동물: 일본백색토끼 (계통: JW, 성별: 웅성, 1 군 6∼8 마리)
B. 투여 방법 및 측정 방법
(1) 양 약제의 병용 투여
1) 4% 염산 옥시부프로카인 점안액 (상품명: 베노키실 0.4% 액) 을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안하여 국소 마취시켰다 (데이터는 점안측만).
2) 피검 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하고 초기 안압으로 하였다.
3) 니프라디롤 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하고, 계속해서 (S)-(-)- 1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 동일한 눈에 점안하였다.
4) 양 약제를 점안한 지 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 0.4% 염산 옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취 후, 안압을 측정하였다.
(2) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 단독 투여
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 점안을 실시하고, 상기 병용 투여 시험과 동일한 측정 시간으로 시험한다.
(3) 니프라디롤의 단독 투여
상기 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피레라딘단독 투여의 피검 용액을 니프라디롤 용액으로 바꾸고, 그 외에는 상기 단독 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
3. 결과 및 고찰
시험의 결과를 도 1 에 나타낸다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치를 나타낸다.
도 1 로부터 알 수 있듯이, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 니프라디롤의 병용군은, 약제 단독 투여군, 즉, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 투여군 또는 니프라디롤 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 나타내고, 또 그 작용의 지속성 향상을 나타내었다.
이상으로부터, 니프라디롤과 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐) -2-메틸-1,4-호모피페라진을 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과 및 지속 효과의 향상이 얻어지는 것을 알 수 있었다.
본 발명에 의하면, 안압 하강 작용이 강력하고, 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 또는 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.
Claims (6)
- (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.
- 제 1 항에 있어서,배합제인 녹내장 예방 또는 치료제.
- 제 1 항에 있어서,(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 약제와 니프라디롤을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 녹내장 예방 또는 치료제.
- (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염과 니프라디롤을 조합하여 이루어지는 고안압증 예방 또는 치료제.
- 제 4 항에 있어서,배합제인 고안압증 예방 또는 치료제.
- 제 4 항에 있어서,(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 약제와 니프라디롤을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 고안압증 예방 또는 치료제.
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