JP4800720B2 - 点眼用組成物 - Google Patents

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本発明は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する安定な点眼用組成物に関する。
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンは、Rhoキナーゼ阻害作用を有する化合物として知られている(特許文献1)。Rhoキナーゼ阻害剤は、線維柱帯流出経路からの房水流出の促進による、眼圧下降効果を有することから(非特許文献1)、新たな作用機序に基づく緑内障治療薬の候補として期待されている。
一方、眼疾患に対して薬物を投与する場合、通常は経口製剤若しくは眼科用製剤の二つの製剤形態が選択肢とされる。これらのうち、経口製剤による全身投与の場合は、眼内の対象組織中での薬物濃度が有効濃度に到達し難く、また、眼科用製剤よりも重度の副作用が発現する可能性を考慮に入れなければならないので、投与する製剤の形態は主として眼科用製剤が選択される。また眼科用製剤の中では、投与の簡便性から、点眼剤が選択されることが多い。従って、上記の(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンについても緑内障治療用の点眼剤として開発することが望ましい。
製剤は、その流通過程や使用者である患者の使用・保存状態等の環境変化や時間経過に耐えるべく、安定性の確保が要求される。点眼剤は、液剤であるがゆえ、製剤の安定性を確保する目的で、一般的に、薬理作用を発揮する有効成分の他に等張化剤、キレート剤、安定化剤、pH調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等が必要に応じて配合されているが、薬物の濃度や物理化学的性質、得られる溶液の特性、冷蔵等の保存条件により、経時的な結晶析出が、しばしば克服すべき問題として存在する。
経時的な結晶析出を抑制する手段としては、一般的に、組成物処方中にシクロデキストリンを配合する方法(特許文献2)、グルコースを配合する方法(特許文献3)、非イオン性界面活性剤を配合する方法(特許文献4)が知られている。しかしながら、析出結晶の性質や状態は、有効成分の種類によってそれぞれ異なるものであり、斯かる方法が汎用されるものではない。
国際公開第99/20620号パンフレット 特表平8−503951号公報 特開平4−128238号公報 特開平10−29937号公報 IOVS,42(1),137−144(2001)
本発明は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有し、緑内障の予防治療に有用であり且つ製剤的に安定な点眼用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意検討した結果、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物にリン酸又はその塩を配合することにより、眼圧下降作用が増強されることを見出し先に特許出願した(米国特許願第60/638118号)。そして、さらにその点眼用製剤について検討した結果、斯かる成分に、安息香酸ナトリウムを配合することにより、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩の結晶が析出することが殆どない、安定な点眼用組成物が得られることを見出した。
すなわち本発明は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、リン酸又はその塩及び安息香酸ナトリウムを含有する点眼用組成物に係るものである。
また本発明は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びリン酸又はその塩を含有する点眼用組成物に、安息香酸ナトリウムを配合することを特徴とする、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出抑制方法に係るものである。
また本発明は、安息香酸ナトリウムからなる、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出抑制剤に係るものである。
本発明によれば、経時的な結晶析出を生じない(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する点眼用組成物を提供することができる。当該組成物は優れた眼圧下降作用を有することから、緑内障の予防又は治療用の点眼用製剤として有用である。また、本発明によれば、点眼用組成物中における(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出の抑制に有効な結晶析出抑制剤を提供することができる。
本発明の点眼用組成物は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、リン酸又はその塩、及び安息香酸ナトリウムを含有するものである。
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンは、Rhoキナーゼ阻害作用の他にサブスタンスP拮抗作用及びロイコトリエンD4拮抗作用を有する公知の化合物であり(特開平11−349482号公報)、公知の方法、例えば、国際特許公開第99/20620号パンフレット(特許文献1)に記載の方法により製造することができる。
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンの塩とは、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。
また、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができ、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の配合量は、点眼用組成物全重量に対して、0.05〜5重量%が好ましく、より好ましくは0.1〜3重量%であり、特に好ましくは0.1〜2重量%である。
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れた眼圧低下作用を有し、緑内障の予防又は治療剤として有用であるが、リン酸又はその塩と組み合わせて用いた場合に、さらに強力な眼圧低下作用を発揮する(後記参考例、米国特許願第60/638118号参照)。
リン酸又はその塩は、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、特にリン酸二水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムが好ましい。市販品としては例えばりん酸一ナトリウム(和光純薬(株)製)、りん酸水素二ナトリウム(和光純薬(株)製)、無水リン酸二水素ナトリウム(太平化学産業(株)製)、りん酸二水素カリウム(和光純薬(株)製)、りん酸水素カリウム(和光純薬(株)製)、りん酸水素二ナトリウム(和光純薬(株)製)等が挙げられる。
リン酸又はその塩の配合量は、点眼用組成物全重量に対して0.01〜5重量%が好ましく、より好ましくは0.1〜3重量%であり、特に好ましくは0.1〜1重量%である。
上記(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とリン酸又はその塩を点眼用製剤とした場合、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の経時的な結晶析出が認められたが、これに安息香酸ナトリウムを配合すると、当該結晶析出が効果的に抑制される(後記実施例参照)。尚、この場合、従来、結晶析出を抑制する目的で使用されているシクロデキストリンやグルコースを配合することでは、配合前と比べてより短期間で結晶析出が生じ、また、非イオン性界面活性剤を配合しても、配合前と比べて結晶析出が改善されなかった(後記比較例参照)。従って、安息香酸ナトリウムは、点眼用組成物中において、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出抑制剤として有用である。
安息香酸ナトリウムは、点眼剤として使用できる純度のものを使用すればよく、例えば市販の安息香酸ナトリウム(和光純薬(株)製)を用いることができる。
安息香酸ナトリウムの配合量は、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出を抑制する点から、点眼用組成物全重量に対して0.01〜0.5重量%が好ましく、より好ましくは0.01〜0.3重量%である。
本発明の点眼用組成物のpH及び浸透圧は、特に限定されないが、pHは5〜9が好ましく、5.5〜8がより好ましく、5.5〜7であるのが特に好ましい。浸透圧は、好ましくは200〜700mOsm、より好ましくは200〜600mOsmであり、生理食塩水に対する浸透圧比は好ましくは0.6〜3、より好ましくは0.6〜2である。pH及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない製剤とすることができる。
本発明の点眼用組成物には、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、リン酸又はその塩及び安息香酸ナトリウムの他に、必要に応じて無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、pH調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、他の薬効成分等を配合することができる。
無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜1重量%が好ましい。
等張化剤としては、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜3重量%が好ましい。
キレート剤としては、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜0.2重量%が好ましい。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、酸化チタン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜1重量%が好ましい。
pH調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩等の塩基等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜1重量%が好ましい。
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン等の第4級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜0.2重量%が好ましい。
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して0〜0.4重量%が好ましい。
粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、その配合量は組成物全量に対して0〜70重量%が望ましい。
他の薬効成分としては、例えば、受容体非選択性交感神経興奮薬、α2受容体選択性交感神経興奮薬等の交感神経興奮薬、非選択的β受容体遮断薬、β1受容体遮断薬、αβ受容体遮断薬、α1受容体遮断薬等の交感神経興奮薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、高張浸透圧薬、ムスカリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、グルタメート拮抗薬等が挙げられる。
本発明の点眼用組成物の形態としては、水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤等のいずれでもよく、その調製は、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。
斯くして得られる本発明の点眼用組成物は、優れた眼圧下降作用を有し、且つ経時的な結晶析出を生じない。従って、緑内障の予防又は治療のための点眼剤、高眼圧症の予防又は治療のための点眼剤として有用である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。
以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンハイドロクロライド1.1g、無水リン酸二水素ナトリウム(太平化学産業(株)製)0.8g、安息香酸ナトリウム(和光純薬(株)製)0.05g、塩化ナトリウム(富田製薬(株)製)0.5gに精製水を80mL加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してpHを6.7とし、更に精製水を加えて全量を100mLとし、点眼剤を調製した。なお浸透圧は335mОsm/Kgであった。
比較例1
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンハイドロクロライド1.1g、無水リン酸二水素ナトリウム(太平化学産業(株)製)0.8g、塩化ナトリウム(富田製薬(株)製)0.5gに精製水を80mL加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してpHを6.7とし、更に精製水を加えて全量を100mLとし、点眼剤を調製した。なお浸透圧は330mОsm/Kgであった。
比較例2
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンハイドロクロライド1.1g、無水リン酸二水素ナトリウム(太平化学産業(株)製)0.8g、グルコース(日本食品化工(株)製)0.05g、塩化ナトリウム(富田製薬(株)製)0.5gに精製水を80mL加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してpHを6.7とし、更に精製水を加えて全量を100mLとし、点眼剤を調製した。なお浸透圧は337mОsm/Kgであった。
比較例3
グルコースをパラヒドロキシ安息香酸メチル(パラオキシ安息香酸メチル:上野製薬(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は337mОsm/Kgであった。
比較例4
グルコースをパラヒドロキシ安息香酸エチル(パラオキシ安息香酸エチル:上野製薬(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は341mОsm/Kgであった。
比較例5
グルコースをパラヒドロキシ安息香酸プロピル(パラオキシ安息香酸プロピル:上野製薬(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は339mОsm/Kgであった。
比較例6
グルコースをα−シクロデキストリン(塩水港精糖(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は311mОsm/Kgであった。
比較例7
グルコースをモノステアリン酸ポリエチレングリコール(ニッコールMYS−40:日本サーファクタント工業(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は340mОsm/Kgであった。
比較例8
グルコースをモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ニッコールTO−10M:日本サーファクタント工業(株)製)として、比較例2と同様に点眼剤を調製した。なお浸透圧は343mОsm/Kgであった。
実施例1及び比較例1〜8で得られた点眼剤を5℃の保冷庫に保管し、製造直後、1、2、5、8、10、14日後の外観の目視評価について検討を行った。
外観目視評価:○ 結晶の析出は認められなかった。
× 結晶の析出が認められた。
その結果を表1に示す。
安息香酸ナトリウムを配合しない製剤(比較例1)、並びにグルコース(比較例2)、パラヒドロキシ安息香酸メチル(比較例3)、パラヒドロキシ安息香酸エチル(比較例4)、パラヒドロキシ安息香酸プロピル(比較例5)、α−シクロデキストリン(比較例6)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(比較例7)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(比較例8)を配合した製剤は10日後には結晶の析出が認められた。一方、安息香酸ナトリウムを配合した製剤(実施例1)は、14日間後であっても結晶析出が起こらず、保存安定性に優れていた。
参考例 眼圧低下作用
下記参考例1〜2、及び比較例9に示す点眼剤を調製し、以下に示す方法により眼圧測定を行った。
参考例1
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンハイドロクロライド1.1g、無水リン酸二水素ナトリウム(太平化学産業(株)製)0.8g、塩化カリウム0.5gに精製水を50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してpHを6.7とし、更に精製水を加えて全量を100gとし、点眼剤を調製した。なお、浸透圧は348mOsm/Kgであった。
参考例2
無水リン酸二水素ナトリウムを0.6gとして、参考例1と同様に点眼剤を調製した。なお、浸透圧は332mOsm/Kgであった。
比較例9
(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンハイドロクロライド1.1g、塩化カリウム1gに精製水を50g加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してpHを6.7とし、更に精製水を加えて全量を100gとし、点眼剤を調製した。なお、浸透圧は344mOsm/Kgであった。
試験例
正常眼圧の雄性日本白色家兎(2.0−2.5Kg)を無麻酔で家兎固定器に固定し、ベノキシール(参天製薬)1滴点眼による眼局所麻酔を両眼に行った。その後、空圧圧平式眼圧計(Alcon Applanation PneumatonographTM,日本アルコン)で両眼の眼圧を測定し0時間値とした。0時間値測定後速やかに参考例1〜2及び比較例9の点眼剤を家兎の左眼に50μl投与し、点眼1時間後、2時間後、3時間後及び4時間後に両眼の眼圧を測定した。その結果を表2に示す。
表2から(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン又はその塩とリン酸又はその塩を含有する製剤(参考例1〜2)は、リン酸を配合しない製剤(比較例9)と比べて、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作用を有することがわかる。

Claims (4)

  1. (S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、リン酸又はその塩及び安息香酸ナトリウムを含有する点眼用組成物。
  2. pHが5〜9である請求項1記載の組成物。
  3. (S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びリン酸又はその塩を含有する点眼用組成物に、安息香酸ナトリウムを配合することを特徴とする、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出抑制方法。
  4. 安息香酸ナトリウムからなる、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルフォニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の結晶析出抑制剤。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201729813A (zh) * 2011-02-04 2017-09-01 Kowa Co Ltd 青光眼預防或治療之藥物療法
CN105050600B (zh) * 2013-04-24 2018-09-28 国立大学法人九州大学 眼底疾病治疗剂
SG11201702299SA (en) * 2014-09-25 2017-04-27 Kowa Co Pharmaceutical product
US20170367977A1 (en) * 2014-12-12 2017-12-28 Kowa Company, Ltd. Aqueous composition
WO2016093344A1 (ja) * 2014-12-12 2016-06-16 興和株式会社 新規水性組成物
JP2016113457A (ja) * 2014-12-12 2016-06-23 興和株式会社 水性組成物
CA2970254A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Kowa Company, Ltd. Composition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0499201A (ja) * 1990-08-09 1992-03-31 Seiko Electronic Components Ltd 焼結用ステンレス粉末
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JP3723857B2 (ja) * 1998-02-04 2005-12-07 日本ケミカルリサーチ株式会社 ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物
JP4212149B2 (ja) * 1998-06-11 2009-01-21 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 医薬
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