WO2017217478A1 - 眼科用組成物 - Google Patents

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WO2017217478A1
WO2017217478A1 PCT/JP2017/022035 JP2017022035W WO2017217478A1 WO 2017217478 A1 WO2017217478 A1 WO 2017217478A1 JP 2017022035 W JP2017022035 W JP 2017022035W WO 2017217478 A1 WO2017217478 A1 WO 2017217478A1
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WO
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salt
solvate
timolol
ophthalmic composition
value
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PCT/JP2017/022035
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English (en)
French (fr)
Inventor
英司 和藤
祐喜 鈴木
Original Assignee
興和株式会社
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition and the like.
  • Ripasudil (chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline) and the following structural formula:
  • Halogenated isoquinoline derivatives such as 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline represented by pharmacological action such as Rho kinase inhibitory action (for example, it has patent documents 1 and 2) and is known to be useful for prevention and treatment of eye diseases. Specifically, for example, it is reported that it is useful for prevention or treatment of ocular hypertension, glaucoma, etc. (for example, Patent Document 3), and as a therapeutic agent for ocular hypertension / glaucoma containing ripaspil as an active ingredient. Granatech (registered trademark) ophthalmic solution 0.4% has been launched in Japan.
  • Halogenated isoquinoline derivatives are other active ingredients already marketed in Japan ( ⁇ 1 receptor blockers, ⁇ 2 receptor agonists, ⁇ blockers, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, sympathomimetic drugs, Because it is a unique active ingredient with a different mechanism of action from parasympathomimetic agonists, calcium antagonists, cholinesterase inhibitors, etc.), various confirmations and examinations of intraocular pressure lowering effects in combination with other existing active ingredients Has been.
  • Non- Patent Document 1 a combination of Ripasudil and timolol, which is a kind of ⁇ -blocker, or a combination of Ripasudil and latanoprost, which is a kind of prostaglandins, has been reported as such a combination example (non- Patent Document 1).
  • halogenated isoquinoline derivatives it is extremely useful to establish a formulation technique for a compounding agent with other existing active ingredients from the viewpoint of suppressing a decrease in adherence.
  • a combination drug since the active ingredient is present in the same preparation and applied to the tissue at the same time, unlike the combination, it affects each drug effect by mutual interaction etc. It is sometimes seen that the same medicinal effect is not exhibited.
  • An object of the present invention is to provide a compounding agent of a halogenated isoquinoline derivative and another active ingredient that exhibits an excellent intraocular pressure lowering effect.
  • the present inventors selected timolol as another active ingredient, and intensively studied the intraocular pressure lowering effect of an ophthalmic composition containing a halogenated isoquinoline derivative and timolol.
  • the ocular pressure lowering effect of such an ophthalmic composition is greatly influenced by its pH value, and if the pH value of the ophthalmic composition is increased to 6.5 or more, an excellent eye
  • the present invention has been completed by finding that a pressure-lowering effect is achieved.
  • the present invention includes the following components (A) and (B): (A) General formula (1)
  • the present invention also includes the following components (A) and (B): (A) The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof; (B) timolol or a salt thereof or a solvate thereof; A method for improving the effect of lowering the intraocular pressure of the ophthalmic composition, which adjusts the pH value of the ophthalmic composition containing 6.5 to 6.5 or more.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • the carbon atom constituting the homopiperazine ring substituted with a methyl group is an asymmetric carbon. Therefore, although stereoisomerism occurs, the compound represented by the general formula (1) includes any stereoisomer, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio. .
  • the compound whose absolute configuration is S configuration is preferable.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate, and is preferably a hydrate.
  • Ripasudil chemical name: 4-fluoro-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof
  • Etc a salt thereof or a solvate thereof
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof include Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl- 1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is preferable, ripaspil or a salt thereof or a solvate thereof is more preferable, and ripaspil or a hydrochloride thereof or a hydrate thereof Is more preferred and has the following structural formula:
  • Ripasudil hydrochloride hydrate represented by the formula (Ripazil monohydrochloride dihydrate) is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method.
  • Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof can be produced by a method described in International Publication No. 1999/020620 Pamphlet, International Publication No. 2006/057397 Pamphlet or the like.
  • 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline or a salt thereof or a solvate thereof is disclosed in International Publication No. 2006/115244 pamphlet. It can be produced by the method described.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the ophthalmic composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease, patient sex, age, symptoms, and the like. However, from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the total volume of the ophthalmic composition is 0.01 to 10 w in terms of the free form of the compound represented by the general formula (1). / V% is preferable, 0.1 to 8 w / v% is more preferable, and 0.25 to 6 w / v% is particularly preferable.
  • lipassil or a salt thereof or a solvate thereof is used with respect to the total volume of the ophthalmic composition.
  • it is preferably contained in an amount of 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 3 w / v%, even more preferably 0.1 to 2 w / v%.
  • the content is preferably 0.25 to 1 w / v%, particularly preferably.
  • timolol or a salt thereof or a solvate thereof includes not only timolol but also a pharmaceutically acceptable salt of timolol, further timolol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water, alcohol, etc. And solvates thereof.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, a sulfate, nitrate, hydrofluoride, hydrobromide; acetate, tartrate , Lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, naphthalenesulfonate, camphorsulfonate, etc.
  • the organic acid salt of these is mentioned, and maleate is preferable among them.
  • timolol or a salt thereof or a solvate thereof timolol or a salt thereof or a solvate thereof listed in an official document or the like established in a country or a region may be used.
  • official documents include Japanese pharmacopoeia, US pharmacopoeia, British pharmacopoeia, European pharmacopoeia, and Chinese pharmacopoeia.
  • Timolol or a salt thereof or a solvate thereof includes timolol maleate (chemical name: (2S) -1-[(1,1-Dimethylethyl) amino] -3- (4-morpholin-4-yl-1 2,5-thiadiazol-3-yloxy) propan-2-ol monomaleate), and timolol maleate listed in the Japanese Pharmacopoeia is particularly preferred.
  • Timolol or a salt thereof or a solvate thereof is known and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used.
  • the content of timolol or a salt thereof or a solvate thereof in the ophthalmic composition is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining depending on the disease, patient sex, age, symptoms, etc. From the viewpoint of obtaining a good pharmacological action, it is preferably contained in an amount of 0.01 to 5 w / v% in terms of timolol free body, based on the total volume of the ophthalmic composition, and 0.05 to 1.5 w / v%. It is more preferably contained, more preferably 0.25 to 0.6 w / v%, still more preferably 0.3 to 0.5 w / v%.
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (1) in the ophthalmic composition or a salt thereof or a solvate thereof and timolol or a salt thereof or a solvate thereof is not particularly limited. From the viewpoint of obtaining a good pharmacological action, 1 mol part of the compound represented by the general formula (1) is converted into a free form, and timolol or a salt thereof or a solvate thereof is converted into a free form.
  • the content is preferably 01 to 6 parts by mass, more preferably 0.1 to 4 parts by mass, and particularly preferably 0.5 to 2 parts by mass.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof
  • Lipasudil is free from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action. It is preferable to contain 0.05 to 5 parts by mass of timolol or a salt thereof or a solvate thereof in terms of the free form, and 0.3 to 3 parts by mass in terms of 1 part by mass in terms of body. It is more preferable to contain 0.6 to 1.5 parts by mass.
  • the “pH value” of the ophthalmic composition means a value obtained by measuring the pH of the ophthalmic composition under a temperature condition of 25 ° C.
  • the pH value needs to be 6.5 or more, but is preferably more than 6.5 and more preferably 7.0 or more from the viewpoint of the effect of lowering intraocular pressure.
  • the pH value is 6.5 to 7.5 (preferably more than 6.5 to 7). .5 or less), and 6.5 to 7.0 (preferably more than 6.5 and 7.0 or less) is particularly preferable.
  • the specific means for adjusting the pH value of the ophthalmic composition to the above range is not particularly limited, and those skilled in the art will adjust the type and amount of the compounding component (for example, pH adjusting agent) while confirming the pH value. This can be adjusted as appropriate.
  • the “ophthalmic composition” means a composition that can be used as an ophthalmic agent (specifically, for example, a preparation to be administered to the eye such as an eye drop or an eye ointment).
  • an ophthalmic composition containing a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof, and timolol or a salt thereof or a solvate thereof Indicates an intraocular pressure lowering effect. Therefore, the ophthalmic composition is preferably used for lowering intraocular pressure, more preferably used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases that require lowering of intraocular pressure.
  • glaucoma more specifically, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • the ophthalmic composition is developed in the fundus disease (mainly in the retina and / or choroid) based on the action of the compound represented by the general formula (1).
  • Lesions, specifically retinal veins such as changes in fundus due to hypertension and arteriosclerosis, central retinal artery occlusion, central retinal vein occlusion and branch retinal vein occlusion Obstructive, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, diabetic macular edema, Eales disease, Coats disease, and other retinal vascular congenital anomalies, Hippel disease, pulseless disease , Macular disease (central serous chorioretinopathy), cystoid macular edema, age-related macular degeneration, macular hole, Myopic macular degeneration, retinal vitreous interface macular degeneration, drug-induced macular degeneration, hereditary macular degeneration, etc.), retinal detachment, retinal pigment degeneration (e
  • an appropriate amount for example, an eye drop
  • about 1 drop may be administered, for example, about 1 to 3 times a day, preferably about 1 to 2 times a day.
  • the properties of the ophthalmic composition are not particularly limited and include, for example, liquid (solution or suspension), semi-solid (ointment), etc. From the viewpoint of ease of production and ease of handling, A semi-solid composition is preferred.
  • a composition containing at least water (aqueous composition) is particularly preferable.
  • the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and the properties include liquid (solution or suspension) and semisolid (ointment) as described above.
  • liquid is preferable.
  • purified water water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, still more preferably 90% by mass or more, and more preferably 90 to 99.8% by mass is particularly preferred.
  • the ophthalmic composition is, for example, an ophthalmic agent, specifically a dosage form such as an eye drop or an eye ointment, preferably an eye drop according to a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations, etc. It can be formulated into a dosage form such as.
  • the ophthalmic composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like.
  • additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, and ethylene / vinyl acetate copolymer.
  • additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, glycerin, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate.
  • the ophthalmic composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; ⁇ 2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, betaxolol hydrochloride Such as bexolol or a salt thereof or a solvate thereof, levobunolol or a salt thereof such as levobunolol hydrochloride or a solvate thereof, befnolol or a salt thereof or a solvate thereof, metipranolo
  • the ophthalmic composition is preferably contained in a container from the viewpoint of storage stability, portability, and the like.
  • the form of the container is not particularly limited as long as it can accommodate the ophthalmic composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form and the like.
  • Specific examples of such a container include a bottle-shaped container, a tube-shaped container, an eye drop container, and a bag container.
  • these containers may be further packaged by boxes, bags or the like.
  • the material (material) of the container is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the form of the container. Specific examples include glass, plastic, cellulose, pulp, rubber, metal and the like. From the viewpoint of workability, squeeze property and durability, it is preferably made of plastic.
  • the resin of the plastic container is preferably a thermoplastic resin.
  • polyolefin resins such as low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • Polyester resins such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate); polyphenylene ether resins; polycarbonate resins; polysulfone resins; polyamides Resin, polyvinyl chloride resin, styrene resin and the like, and a mixture thereof (polymer alloy) may be used.
  • X represents a halogen atom.
  • a salt thereof or a solvate thereof (B) timolol or a salt thereof or a solvate thereof; And an ophthalmic composition having a pH value of 6.5 or more (preferably more than 6.5, more preferably 7.0 or more).
  • an ophthalmic composition having a pH value of 6.5 or more (preferably more than 6.5, more preferably 7.0 or more).
  • the ophthalmic composition according to [1] wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • the pH value is 6.5 to 7.5 (preferably, more than 6.5 and 7.5 or less).
  • ⁇ 1 receptor blocker ⁇ 2 receptor agonist, ⁇ blocker, carbonic anhydrase inhibitor, prostaglandins, sympathomimetic, parasympathomimetic, calcium antagonist and cholinesterase inhibitor
  • Composition comprising at least one selected from the group consisting of: [11]
  • the ophthalmologic according to any one of [1] to [9] further comprising at least one member selected from the group consisting of brimonidine, latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide and salts thereof
  • the ophthalmic composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, and a calcium antagonist.
  • the ophthalmic composition further contains one or more selected from the group consisting of brimonidine, latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide and salts thereof, and solvates thereof.
  • the present specification is independent from the above-mentioned invention, and from the viewpoint of suppressing decomposition of timolol in an aqueous composition containing a halogenated isoquinoline derivative and timolol, for example, the following [1A] to [ 26A] is disclosed.
  • the meanings of various words are the same as in the above invention.
  • the present inventors contrived to develop a compounding agent of a halogenated isoquinoline derivative and timolol, and intensively studied with the aim of establishing a formulation technique.
  • an aqueous composition containing both components was prolonged under high temperature conditions. It was found that when stored for a period of time, timolol was decomposed and a decomposition product was produced.
  • X represents a halogen atom.
  • B timolol or a salt thereof or a solvate thereof;
  • an aqueous composition having a pH value of 7.5 or less for example, 4.0 to 7.5.
  • [2A] The aqueous composition according to [1A], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • [3A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 7.0 or less (for example, 4.0 to 7.0).
  • [4A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 6.5 or less (for example, 4.0 to 6.5).
  • [5A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 6.0 or less (for example, 4.0 to 6.0).
  • [6A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 5.5 or less (for example, 4.0 to 5.5).
  • [7A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 5.0 or less (for example, 4.0 to 5.0).
  • [8A] The aqueous composition according to [1A] or [2A], wherein the pH value is 4.5 or less (for example, 4.0 to 4.5).
  • [9A] The aqueous composition according to any one of [1A] to [8A], which is an ophthalmic agent.
  • [10A] The aqueous composition according to [9A], which is an eye drop.
  • [11A] The aqueous composition according to any one of [1A] to [10A], which is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of ocular hypertension and glaucoma.
  • [12A] Further, from ⁇ 1 receptor blocker, ⁇ 2 receptor agonist, ⁇ blocker, carbonic anhydrase inhibitor, prostaglandins, sympathomimetic, parasympathomimetic, calcium antagonist and cholinesterase inhibitor
  • the aqueous composition according to any one of [1A] to [11A] which contains one or more selected from the group consisting of: [13A]
  • the aqueous solution according to any one of [1A] to [11A] further containing one or more selected from the group consisting of brimonidine, latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide and salts thereof, and solvates thereof.
  • Composition Composition.
  • [14A] The following components (A) and (B): (A) The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof; (B) timolol or a salt thereof or a solvate thereof; A method for stabilizing timolol or a salt thereof or a solvate thereof in an aqueous composition, wherein the pH value of the aqueous composition containing an aqueous composition is adjusted to 7.5 or less (for example, 4.0 to 7.5) (preferably Is a decomposition suppression method).
  • [15A] The method according to [14A], wherein the compound represented by the general formula (1) is ripaspil.
  • [16A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 7.0 or less (for example, 4.0 to 7.0).
  • [17A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 6.5 or less (for example, 4.0 to 6.5).
  • [18A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 6.0 or less (for example, 4.0 to 6.0).
  • [19A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 5.5 or less (for example, 4.0 to 5.5).
  • [20A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 5.0 or less (for example, 4.0 to 5.0).
  • [21A] The method according to [14A] or [15A], wherein the pH value of the aqueous composition is adjusted to 4.5 or less (for example, 4.0 to 4.5).
  • [22A] The method according to any one of [14A] to [21A], wherein the aqueous composition is an ophthalmic agent.
  • [23A] The method according to [22A], wherein the ophthalmic agent is an eye drop.
  • [24A] The method according to any one of [14A] to [23A], wherein the aqueous composition is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of ocular hypertension and glaucoma.
  • the aqueous composition further comprises an ⁇ 1 receptor blocker, an ⁇ 2 receptor agonist, a ⁇ blocker, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin, a sympathomimetic agent, a parasympathomimetic agent, and a calcium antagonist.
  • [14A]-[24A] which comprises at least one selected from the group consisting of a cholinesterase inhibitor.
  • [26A] [14A] to [24A] wherein the aqueous composition further contains one or more selected from the group consisting of brimonidine, latanoprost, nipradilol, dorzolamide, brinzolamide and salts thereof, and solvates thereof. Any one of the methods.
  • the inventions of the aspects [1A] to [26A] have the effect that the decomposition of timolol in the aqueous composition containing the halogenated isoquinoline derivative and timolol can be suppressed.
  • Ripasudil monohydrochloride dihydrate can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/057397.
  • an ophthalmic solution containing 0.4 g of ripaspil as a free body per 100 mL (trade name: Granatec (registered trademark) ophthalmic solution 0.4%, manufactured and sold by : Kowa Co., Ltd.) and an ophthalmic solution containing 0.5 g of timolol per 100 mL as a free form (trade name: Timoptol (registered trademark) ophthalmic solution 0.5%, manufactured and sold by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) did.
  • ⁇ Test method> The tonometer (device name: Tonovet hand-held tonometer TV01, manufacturer) immediately before administration of the test drug and at the time 0.5 hour, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours and 6 hours after the administration. : Icare Finland Oy), and the intraocular pressure value (mmHg) was measured. The intraocular pressure measurement was performed twice at each time point, and the average value was taken as the measurement value.
  • the test drug was administered by eye at 50 ⁇ L. In the case of concomitant administration, 50 ⁇ L of eye drop containing timolol was instilled, and then 50 ⁇ L of eye drop containing Ripasudil was administered at intervals of 5 minutes.
  • ⁇ Evaluation of intraocular pressure lowering effect From the intraocular pressure value (average value of 8 animals) obtained at each time point, an intraocular pressure decrease amount ⁇ IOP (mmHg) with respect to the intraocular pressure value (average value of 8 animals) immediately before administration of the test drug was calculated. In addition, the area under the intraocular pressure drop-time curve ⁇ AUC (mmHg ⁇ hr) was calculated and used as an index of the intraocular pressure reduction effect. The results are shown in Table 2. ⁇ IOP represents an average value.
  • the intraocular pressure lowering effect of the ophthalmic composition containing ripaspil and timolol largely depends on the pH value, and as the pH value increases, the integration of the intraocular pressure lowering effect is increased. It has been found that the value of ⁇ AUC, which is the value, increases. Moreover, in the case of pH 6.5 and 7.0, it became clear that it was excellent in the intraocular pressure lowering effect as compared with the combined administration of the ophthalmic preparations containing Ripasudil and Timolol alone. In particular, in the case of pH 7.0, the intraocular pressure lowering effect ( ⁇ IOP) at any time point exceeded that of the combined administration.
  • the ophthalmic composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof, and timolol or a salt thereof or a solvate thereof. It has been clarified that an excellent intraocular pressure lowering effect is achieved by setting the pH value at 25 ° C. to 6.5 or more.
  • the compound represented by the general formula (1) represented by lipaspil or a salt thereof or a salt thereof is 7.5 or less, more preferably 7.0 or less. It became clear.
  • An ophthalmic composition (aqueous composition) containing the components and amounts shown in Tables 5 to 10 (amount (g) per 100 mL of ophthalmic composition) can be produced by a conventional method.
  • Production Examples 28 to 54 In Production Examples 1 to 27, the same amount of 4-bromo-5- ⁇ [(2S) -2-methyl-1,4-diazepan-1-yl] sulfonyl ⁇ isoquinoline is used instead of ripaspil monohydrochloride dihydrate Can be produced by conventional methods as ophthalmic compositions of Production Examples 28 to 54.
  • an ophthalmic composition showing an excellent intraocular pressure lowering effect can be provided and can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.

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Abstract

優れた眼圧下降効果を示す、ハロゲン化イソキノリン誘導体と他の有効成分との配合剤の提供。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）一般式（１） ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； を含有し、ｐＨ値が６．５以上である、眼科用組成物。

Description

眼科用組成物
　本発明は、眼科用組成物等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表されるリパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）や、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンなどのハロゲン化イソキノリン誘導体は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用等の薬理作用（例えば、特許文献１、２）を有し、眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。具体的には例えば、高眼圧症や緑内障等の予防又は治療（例えば、特許文献３）に有用であることが報告されており、また、リパスジルを有効成分とする高眼圧症・緑内障治療剤として、グラナテック（登録商標）点眼液０．４％が日本において上市されるに至っている。
　現在のところ、高眼圧症や緑内障に対する薬物治療は、眼圧の下降に主眼が置かれる。通常、この薬物治療は単一の有効成分に係る眼科用剤（点眼剤等）にて開始されるが、単一の有効成分に係る眼科用剤のみでは眼圧下降効果が不十分な場合も多く、その場合、より優れた眼圧下降効果を得るため、作用機序が異なる複数の有効成分に係る眼科用剤が併用されることが多い。ハロゲン化イソキノリン誘導体は本邦において上市されている既存の他の有効成分（α１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害剤等）とは作用機序が異なるユニークな有効成分であることから、こうした既存の他の有効成分との併用による眼圧下降効果が種々確認・検討されている。このような併用例として具体的には例えば、リパスジルと、β遮断薬の一種であるチモロールとの併用や、リパスジルと、プロスタグランジン類の一種であるラタノプロストとの併用が報告されている（非特許文献１）。
　ところで、複数の有効成分に係る眼科用剤を併用する場合、各有効成分の効果発揮の観点から、５分以上の間隔を空けることが望ましいとされているが、このような投与間隔の確保に伴う薬物治療に要する時間の長期化や、併用による投与回数の増加は、治療上のコンプライアンス低下につながり、大きな問題となっている。そこで、複数の眼科用剤を併用した場合のアドヒアランス低下抑制の観点から、各有効成分を１つの製剤中に配合した配合剤とすることが行われている。上述のハロゲン化イソキノリン誘導体についても、アドヒアランス低下抑制の観点から、既存の他の有効成分との配合剤に関する製剤化技術を確立することは極めて有用である。
　しかしながら、一般的に、配合剤の場合は併用と異なり有効成分が同一の製剤中に存在しかつ同時に組織に適用されることから、相互のインタラクション等によってそれぞれの薬効発揮に影響を与え、併用の場合と同等の薬効が発揮されないことも散見される。また、現在までに、ハロゲン化イソキノリン誘導体と既存の他の有効成分との配合剤の眼圧下降効果について、具体的な報告は無い。
特許第４２１２１４９号公報 国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット 国際公開第２００６／０６８２０８号パンフレット
JAMA Ophthalmology, 133(7), 755-761 (2015)
　本発明は、優れた眼圧下降効果を示す、ハロゲン化イソキノリン誘導体と他の有効成分との配合剤を提供することを課題とする。
　そこで、本発明者らは、前記課題を解決するため、他の有効成分としてチモロールを選択し、ハロゲン化イソキノリン誘導体及びチモロールを含有する眼科用組成物の眼圧下降効果について鋭意検討した。しかるところ、驚くべきことに、斯かる眼科用組成物の眼圧下降効果がそのｐＨ値に大きく影響を受け、眼科用組成物のｐＨ値を高くし６．５以上とすれば、優れた眼圧下降効果が奏されることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有し、ｐＨ値が６．５以上である、眼科用組成物を提供するものである。
　また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する眼科用組成物のｐＨ値を６．５以上に調整する、眼科用組成物の眼圧下降効果の向上方法を提供するものである。
　本発明によれば、優れた眼圧下降効果を示す、ハロゲン化イソキノリン誘導体とチモロールとの配合剤を提供することができる。
＜一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物＞
　前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。前記一般式（１）において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
　また、前記一般式（１）において、メチル基の置換したホモピペラジン環を構成する炭素原子は不斉炭素である。そのため、立体異性が生じるが、一般式（１）で表される化合物にはいずれの立体異性体も包含され、単一の立体異性体でもよく、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。前記一般式（１）で表される化合物としては、絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
　さらに、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、水和物やアルコール和物等の溶媒和物であってもよく、水和物であるのが好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、具体的には例えば、
リパスジル（化学名：４－フルオロ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
等が挙げられる。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、リパスジル若しくはその塩酸塩又はそれらの水和物がさらに好ましく、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表されるリパスジル塩酸塩水和物（リパスジル１塩酸塩２水和物）が特に好ましい。
　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第１９９９／０２０６２０号パンフレット、国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。また、４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、国際公開第２００６／１１５２４４号パンフレット記載の方法等により製造することが出来る。
　眼科用組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、眼科用組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して０．０１～１０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～８ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２５～６ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物としてリパスジルを用いる場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、眼科用組成物全容量に対して、リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、フリー体に換算して０．０５～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．１～２ｗ／ｖ％含有するのがさらにより好ましく、０．２５～１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
＜チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物＞
　本明細書において「チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、チモロールのみならず、チモロールの薬学上許容される塩、さらにはチモロールやその薬学上許容される塩と、水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては、特に限定されないが、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、中でも、マレイン酸塩が好ましい。なお、チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、国や地域等で制定された公定書等に収載されているチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いてもよい。こうした公定書としては、例えば、日本薬局方、米国薬局方、英国薬局方、欧州薬局方、中国薬局方等が挙げられる。
　チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、チモロールマレイン酸塩（化学名：(2S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)propan-2-ol monomaleate）が好ましく、日本薬局方に収載のチモロールマレイン酸塩が特に好ましい。
　チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
　眼科用組成物中のチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、眼科用組成物全容量に対して、チモロールのフリー体に換算して０．０１～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０５～１．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２５～０．６ｗ／ｖ％含有するのがさらにより好ましく、０．３～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、眼科用組成物中の前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有質量比率は特に限定されないが、優れた薬理作用を得る観点から、一般式（１）で表される化合物のフリー体に換算して１質量部に対し、チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体に換算して０．０１～６質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～２質量部含有するのが特に好ましい。中でも、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がリパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、リパスジルのフリー体に換算して１質量部に対し、チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体に換算して０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．３～３質量部含有するのがより好ましく、０．６～１．５質量部含有するのが特に好ましい。
＜ｐＨ値＞
　本明細書において眼科用組成物の「ｐＨ値」とは、眼科用組成物のｐＨを２５℃の温度条件下で測定して得られる値を意味する。ｐＨ値は、６．５以上である必要があるが、眼圧下降効果の観点からは、６．５超であるのが好ましく、７．０以上であるのがより好ましい。一方、優れた眼圧下降効果とチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定性の確保を両立させる観点からは、ｐＨ値が６．５～７．５（好適には６．５超７．５以下）であるのが好ましく、６．５～７．０（好適には６．５超７．０以下）であるのが特に好ましい。
　眼科用組成物のｐＨ値を前記の範囲に調整する具体的手段は特に限定されず、当業者であれば、ｐＨ値を確認しつつ配合成分（例えば、ｐＨ調節剤）の種類及び量を調整する等により適宜調整できる。
＜眼科用組成物＞
　本明細書において「眼科用組成物」とは、眼科用剤（具体的には例えば、点眼剤、眼軟膏剤などの、目に投与する製剤）として利用され得る組成物を意味する。下記試験例１において具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用組成物は、眼圧下降効果を示す。従って、眼科用組成物は、好適には眼圧の下降に用いられるものであり、より好適には眼圧の下降を必要とする疾患の予防及び／又は治療剤として用いられるものであり、特に好適には、高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として用いられるものである。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　また、眼科用組成物は、日本国特許第５５５７４０８号公報に開示されるように、一般式（１）で表される化合物の有する作用に基づき、眼底疾患（主として網膜及び／又は脈絡膜に発現する病変。具体的には例えば、高血圧と動脈硬化による眼底変化、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症（central retinal vein occlusion）や網膜静脈分枝閉塞症（branch retinal vein occlusion）等の網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病黄斑症、イールズ病（Eales disease）、コーツ病（Coats disease）等の網膜血管先天異常、ヒッペル病（von Hippel disease）、脈なし病（pulseless disease）、黄斑疾患（中心性網脈絡膜症（central serous chorioretinopathy）、嚢胞様黄斑浮腫（cystoid macular edema）、加齢黄斑変性（age-related macular degeneration）、黄斑円孔（macular hole）、近視性黄斑萎縮（myopic macular degeneration）、網膜硝子体界面黄斑変性症、薬物毒性黄斑変性症、遺伝性黄斑変性等）、（裂孔原性、牽引性、滲出性等の）網膜剥離、網膜色素変性症、未熟児網膜症等が挙げられる。）の予防又は治療剤、より好適には糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫又は加齢黄斑変性の予防又は治療剤としても利用してもよい。
　なお、眼科用組成物を、眼圧の下降に用いる場合や上記の疾患の予防及び／又は治療剤として利用する場合においては、期待する薬効の程度に応じて、適量（例えば、点眼剤であれば１滴程度）を、例えば１日１～３回程度、好適には１日１～２回程度投与すればよい。
　眼科用組成物の性状は特に限定されず、例えば、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）等が挙げられるが、製造の容易性や取扱いの容易性の観点から、液状又は半固形状の組成物であるのが好ましい。また、少なくとも水を含有する組成物（水性組成物）であるのが特に好ましい。
　本明細書において「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、上記のような液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられるが、液状が好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．８質量％が特に好ましい。
　眼科用組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、眼科用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤等の剤形、好適には点眼剤等の剤形に製剤化することができる。
　眼科用組成物には、上記した以外に、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン－アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、キシリトール、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、グリセリン、グルコン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロルヘキシジングルコン酸塩液、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酸化チタン、ジェランガム、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、Ｄ－ソルビトール、ソルビトール液、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チメロサール、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、トロメタモール、濃グリセリン、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒアルロン酸ナトリウム、人血清アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ｄ－ボルネオール、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、Ｄ－マンニトール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、メチルセルロース、ｌ－メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。
　添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、グリセリン、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、濃グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ホウ砂、ホウ酸、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メチルセルロース、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖、ｌ－メントール等が好ましい。
　眼科用組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；イソプロピルウノプロストン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、タフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、トラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、クロプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フルプロステノール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むプロスタグランジン類；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、ブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、及びブリンゾラミド並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
　眼科用組成物は、保存安定性、携帯性等の観点から、容器に収容されるのが好ましい。容器の形態は、眼科用組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。また、これらの容器はさらに箱、袋等によって包装されていてもよい。
　容器の材質（材料）は特に限定されず、容器の形態に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、ガラス、プラスチック、セルロース、パルプ、ゴム、金属等が挙げられる。加工性、スクイズ性や耐久性の観点から、プラスチック製であるのが好ましい。プラスチック製容器の樹脂としては、熱可塑性樹脂であるのが好ましく、例えば、低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等のポリオレフィン系樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリ（１，４－シクロヘキシレンジメチレンテレナフタレート）等のポリエステル系樹脂；ポリフェニレンエーテル系樹脂；ポリカーボネート系樹脂；ポリスルホン系樹脂；ポリアミド系樹脂；ポリ塩化ビニル樹脂；スチレン系樹脂などが挙げられ、これらの混合体（ポリマーアロイ）であってもよい。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の発明を開示する。
　［１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有し、ｐＨ値が６．５以上（好適には、６．５超、より好適には、７．０以上）である、眼科用組成物。
　［２］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１］記載の眼科用組成物。
　［３］　前記ｐＨ値が、６．５～７．５（好適には、６．５超７．５以下）である、［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
　［４］　前記ｐＨ値が、６．５～７．０（好適には、６．５超７．０以下）である、［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
　［５］　眼圧の下降に用いられるものである、［１］～［４］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［６］　高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１］～［５］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［７］　水性組成物である、［１］～［６］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［８］　点眼剤、又は眼軟膏剤である、［１］～［７］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［９］　点眼剤である、［１］～［７］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［１０］　さらに、α１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［９］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［１１］　さらに、ブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１］～［９］のいずれか記載の眼科用組成物。
　［１２］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する眼科用組成物のｐＨ値を６．５以上（好適には、６．５超、より好適には、７．０以上）に調整する、眼科用組成物の眼圧下降効果の向上方法。
　［１３］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１２］記載の方法。
　［１４］　前記ｐＨ値が、６．５～７．５（好適には、６．５超７．５以下）である、［１２］又は［１３］記載の方法。
　［１５］　前記ｐＨ値が、６．５～７．０（好適には、６．５超７．０以下）である、［１２］又は［１３］記載の方法。
　［１６］　前記眼科用組成物が、眼圧の下降に用いられるものである、［１２］～［１５］のいずれか記載の方法。
　［１７］　前記眼科用組成物が、高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１２］～［１６］のいずれか記載の方法。
　［１８］　前記眼科用組成物が、水性組成物である、［１２］～［１７］のいずれか記載の方法。
　［１９］　前記眼科用組成物が、点眼剤、又は眼軟膏剤である、［１２］～［１８］のいずれか記載の方法。
　［２０］　前記眼科用組成物が、点眼剤である、［１２］～［１８］のいずれか記載の方法。
　［２１］　前記眼科用組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１２］～［２０］のいずれか記載の方法。
　［２２］　前記眼科用組成物が、さらにブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１２］～［２０］のいずれか記載の方法。
　また、本明細書は、前記の発明とは別に独立して、専らハロゲン化イソキノリン誘導体及びチモロールを含有する水性組成物中の、チモロールの分解を抑制する観点から、例えば以下の［１Ａ］～［２６Ａ］の態様の発明を開示する。なお、以下の発明において、各種文言の意義等は前記の発明と同様である。
　すなわち、本発明者らはハロゲン化イソキノリン誘導体とチモロールとの配合剤の開発を企図し、製剤化技術の確立を目指して鋭意検討したところ、両成分を含有する水性組成物を高温条件下で長期間保存すると、チモロールが分解され、分解物が生成することが判明した。そこで、斯かる課題を解決するため鋭意検討したところ、チモロールの安定性がｐＨ値に影響を受け、ｐＨ値が大きくなるに伴い分解物量が増加すること、水性組成物のｐＨ値を低くし、７．５以下とすればチモロールの分解が抑制されることを見出したものである。
　［１Ａ］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有し、ｐＨ値が７．５以下（例えば、４．０～７．５）である、水性組成物。
　［２Ａ］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１Ａ］記載の水性組成物。
　［３Ａ］　前記ｐＨ値が、７．０以下（例えば、４．０～７．０）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［４Ａ］　前記ｐＨ値が、６．５以下（例えば、４．０～６．５）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［５Ａ］　前記ｐＨ値が、６．０以下（例えば、４．０～６．０）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［６Ａ］　前記ｐＨ値が、５．５以下（例えば、４．０～５．５）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［７Ａ］　前記ｐＨ値が、５．０以下（例えば、４．０～５．０）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［８Ａ］　前記ｐＨ値が、４．５以下（例えば、４．０～４．５）である、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の水性組成物。
　［９Ａ］　眼科用剤である、［１Ａ］～［８Ａ］のいずれか記載の水性組成物。
　［１０Ａ］　点眼剤である、［９Ａ］記載の水性組成物。
　［１１Ａ］　高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１Ａ］～［１０Ａ］のいずれか記載の水性組成物。
　［１２Ａ］　さらに、α１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１Ａ］～［１１Ａ］のいずれか記載の水性組成物。
　［１３Ａ］　さらに、ブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１Ａ］～［１１Ａ］のいずれか記載の水性組成物。
　［１４Ａ］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する水性組成物のｐＨ値を７．５以下（例えば、４．０～７．５）に調整する、水性組成物中のチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法（好適には、分解抑制方法）。
　［１５Ａ］　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、［１４Ａ］記載の方法。
　［１６Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、７．０以下（例えば、４．０～７．０）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［１７Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、６．５以下（例えば、４．０～６．５）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［１８Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、６．０以下（例えば、４．０～６．０）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［１９Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、５．５以下（例えば、４．０～５．５）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［２０Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、５．０以下（例えば、４．０～５．０）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［２１Ａ］　水性組成物のｐＨ値を、４．５以下（例えば、４．０～４．５）に調整する、［１４Ａ］又は［１５Ａ］記載の方法。
　［２２Ａ］　前記水性組成物が、眼科用剤である、［１４Ａ］～［２１Ａ］のいずれか記載の方法。
　［２３Ａ］　前記眼科用剤が、点眼剤である、［２２Ａ］記載の方法。
　［２４Ａ］　前記水性組成物が、高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１４Ａ］～［２３Ａ］のいずれか記載の方法。
　［２５Ａ］　前記水性組成物が、さらにα１受容体遮断薬、α２受容体作動薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、カルシウム拮抗剤及びコリンエステラーゼ阻害剤よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１４Ａ］～［２４Ａ］のいずれか記載の方法。
　［２６Ａ］　前記水性組成物が、さらにブリモニジン、ラタノプロスト、ニプラジロール、ドルゾラミド、ブリンゾラミド及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上を含有する、［１４Ａ］～［２４Ａ］のいずれか記載の方法。
　［１Ａ］～［２６Ａ］の態様の発明は、ハロゲン化イソキノリン誘導体及びチモロールを含有する水性組成物中の、チモロールの分解を抑制できる、との効果を有する。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、リパスジル１塩酸塩２水和物は、例えば国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット記載の方法により製造することが出来る。
［試験例１］薬効試験（眼圧下降効果の検討）
　以下の方法に従い、リパスジル及びチモロールを含有し、種々のｐＨ値である眼科用組成物の眼圧下降効果を評価し、リパスジル及びチモロールを併用投与した場合の眼圧下降効果と比較した。
＜使用動物＞
　１２週齢の雄性ウサギ（系統：Kbl:JW、供給元：北山ラベス（株））を各ｐＨ群あたりに８匹ずつ試験に供した。なお、試験はクロスオーバー試験とし、被験薬の投与後に少なくとも２日間の休薬期間を設け、別の被験薬を投与した。
＜被験薬＞
　表１に示す成分及び分量を１００ｍＬ当たりに含有し、２５℃におけるｐＨ値が５．０、６．０、６．５又は７．０である眼科用組成物を常法により調製し、それぞれ被験薬として試験に供した。
　また、比較対照として実施したリパスジルとチモロールの併用投与においては、１００ｍＬ当たりにリパスジルをフリー体として０．４ｇ含有する点眼液（商品名：グラナテック（登録商標）点眼液０．４％、製造販売元：興和（株））と１００ｍＬ当たりにチモロールをフリー体として０．５ｇ含有する点眼液（商品名：チモプトール（登録商標）点眼液０．５％、製造販売元：参天製薬（株））を使用した。
＜試験方法＞
　被験薬の投与直前、並びに投与から０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間及び６時間経過後の時点において、眼圧計（機器名：トノベット手持眼圧計ＴＶ０１、製造元：Icare Finland Oy）にて眼圧値（ｍｍＨｇ）を測定した。眼圧測定はそれぞれの時点で２回ずつ実施し、その平均値を測定値とした。
　被験薬は、５０μＬを点眼投与した。なお、併用投与の場合には、チモロールを含有する点眼液５０μＬを点眼投与した後に５分間の間隔を空けて、リパスジルを含有する点眼液５０μＬを点眼投与した。
＜眼圧下降効果の評価＞
　各時点で得られた眼圧値（８匹の平均値）から、被験薬の投与直前の眼圧値（８匹の平均値）に対する眼圧下降量ΔＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を算出した。また、眼圧下降量－時間曲線下面積ΔＡＵＣ（ｍｍＨｇ・ｈｒ）を算出し、眼圧下降効果の指標とした。
　結果を表２に示す。なお、ΔＩＯＰは、平均値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表２記載の試験結果から明らかなように、リパスジル及びチモロールを含有する眼科用組成物の眼圧下降効果はそのｐＨ値に大きく依存し、ｐＨ値が大きくなるに伴い、眼圧下降効果の積算値であるΔＡＵＣの値が大きくなることが判明した。また、ｐＨ６．５及び７．０の場合においては、リパスジル、チモロールそれぞれ単独で含有する眼科用剤の併用投与と比較しても、眼圧下降効果に優れることが明らかとなった。特に、ｐＨ７．０の場合においては、いずれの時点における眼圧下降効果（ΔＩＯＰ）も併用投与のそれを上回る結果となった。
　以上の試験結果から、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用組成物の、２５℃でのｐＨ値を６．５以上とすることにより、優れた眼圧下降効果が奏されることが明らかとなった。
［試験例２］保存試験（チモロールの安定性評価）
　表３に示す成分及び分量を１００ｍＬ当たりに含有し、２５℃におけるｐＨ値が４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５又は８．０である眼科用組成物（水性組成物）を常法により調製した。なお、それぞれの眼科用組成物のｐＨ値は、塩酸あるいは水酸化ナトリウムの配合量により調整した。
　得られた各種ｐＨ値の眼科用組成物を６０℃で１ヶ月間保存し、保存後のチモロールの分解物量を測定した。なお、チモロールの分解物量は、ＨＰＬＣ装置を用いて、チモロール及びその分解物に由来するピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　試験例１、２の結果から、眼科用組成物の眼圧下降効果とチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定性の確保を両立させる観点からは、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する眼科用組成物の、２５℃でのｐＨ値を６．５～７．５、より好適には６．５～７．０とすることが好ましいことが明らかとなった。
　また、専らチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の分解を抑制し、その安定性を確保する観点からは、リパスジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及びチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の、２５℃でのｐＨ値を７．５以下、より好適には７．０以下とすることが好ましいことが明らかとなった。
［製造例１～２７］
　表５～表１０に記載の成分及び分量（眼科用組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する眼科用組成物（水性組成物）を常法により製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
［製造例２８～５４］
　製造例１～２７において、リパスジル１塩酸塩２水和物の代わりに同量の４－ブロモ－５－｛［（２Ｓ）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル］スルホニル｝イソキノリンを用いたものを、製造例２８～５４の眼科用組成物として、常法により製造できる。
　本発明によれば、優れた眼圧下降効果を示す眼科用組成物を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (7)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    を含有し、ｐＨ値が６．５以上である、眼科用組成物。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 　前記ｐＨ値が、６．５～７．５である、請求項１又は２記載の眼科用組成物。
  4. 　眼圧の下降に用いられるものである、請求項１～３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  5. 　高眼圧症、及び緑内障よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項１～４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  6. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）チモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    を含有する眼科用組成物のｐＨ値を６．５以上に調整する、眼科用組成物の眼圧下降効果の向上方法。
  7. 　前記一般式（１）で表される化合物が、リパスジルである、請求項６記載の方法。
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