CN105050600B - 眼底疾病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的预防或治疗的药剂。以(S)‑(‑)‑1‑(4‑氟‑5‑异喹啉磺酰基)‑2‑甲基‑1,4‑高哌嗪(以下表示为化合物1)或其盐或它们的溶剂化物作为有效成分的眼底疾病的预防或治疗剂。

Description

眼底疾病治疗剂
技术领域
本发明涉及用于眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的预防或治疗的药剂。
背景技术
糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy:DR，也称糖尿病性视网膜病变)是与糖尿病肾病、糖尿病神经病变一起的糖尿病的三大并发症之一，在日本仅次于青光眼，成为成人失明原因的第2位。高血糖的状态持续的话，视网膜的细血管一点一点地受到损伤，变形、堵塞之类的所谓由高血糖导致的微小血管障碍的结果，使得氧气未遍及视网膜的各个角落，视网膜陷入缺氧状态。作为其结果，新血管(新生血管)生长以补偿氧气不足，然而由于新生血管脆弱容易引起出血，痂样的膜(增殖组织)贴在视网膜上，其作为原因有时引起视网膜脱落(增殖型糖尿病视网膜病变)。
糖尿病视网膜病变根据进展的程度被大致分为三个阶段：单纯型糖尿病视网膜病变、前增殖型糖尿病视网膜病变和增殖型糖尿病视网膜病变。然而，即使在单纯型糖尿病视网膜病变的阶段，因为可能显现出主要由血管透过性亢进导致的伴随黄斑水肿和硬性白斑等的黄斑病(糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变)，所以无论如何通过眼底检查进行诊断是重要的。
在此，已经知道糖尿病黄斑水肿是与糖尿病视网膜病变的病期无关而发病的。该病情是由血管透过性亢进导致的从视网膜血管渗出的血浆成分潴留在黄斑部，产生视物扭曲和视力低下等主观症状。
糖尿病视网膜病变的治疗在单纯型糖尿病视网膜病变中也有通过控制血糖值得以改善的情况。然而，在前增殖型糖尿病视网膜病变中，在很多情况下有必要进行视网膜光凝固术。到了增殖型糖尿病视网膜病变，在发生视网膜脱落和玻璃体出血等情况下，进行玻璃体手术，目的在于去除眼中的出血和增殖组织等或者将脱落的视网膜复位。然而，现状是尚未达到总能维持良好的视觉功能。
另外，年龄相关性黄斑变性(Age-related Macular Degeneration：AMD)是随着年龄的增加，在视网膜色素上皮下废物积蓄，从而直接或间接地引起黄斑部障碍的疾病，在欧美，该疾病成为成人失明原因的第1位。年龄相关性黄斑变性大致分为萎缩型(dry type)和渗出型(wet type)两种。萎缩型是视网膜色素上皮渐渐萎缩下去，引起视网膜障碍，视力渐渐下降的疾病，目前尚不知道有效的治疗方法。另一方面，渗出型是异常的血管(脉络膜新生血管)从脉络膜向视网膜色素上皮下或视网膜与视网膜色素上皮之间侵入，引起视网膜障碍的疾病。在脉络膜新生血管中，血液成分漏出，在视网膜下液体潴留(视网膜下液)，血管破裂，在视网膜处出血(视网膜出血)，引起视网膜障碍，视网膜不能正常工作，视力下降。
对于渗出型的年龄相关性黄斑变性，已知有一些治疗法，然而，这些治疗的目的全都是抑制脉络膜新生血管的扩大使之退缩，维持或改善视力。作为对渗出型的年龄相关性黄斑变性的治疗方法，已知有光动力学疗法(photodynamic therapy:PDT)、药物治疗、激光凝固、手术等。其中，在药物治疗中，有如下的治疗法：将具有抑制被认为与脉络膜新生血管的生成有很大关系的血管内皮细胞生长因子(VEGF)作用机制的药剂(VEGF抑制剂)向玻璃体注射，使脉络膜新生血管退缩。然而，与糖尿病视网膜病变的治疗一样，尚未达到总能维持良好的视觉功能。另外，在药物治疗的情况下，有必要向玻璃体内进行频繁给药。
在这些糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性中，因为视网膜血管新生或脉络膜血管新生均与病情有很大关联，所以尝试着以抑制或阻碍血管新生为目的的治疗。对于年龄相关性黄斑变性，将上述的VEGF抑制剂向玻璃体内注射，在日本已经适用于保险。另外，对于糖尿病视网膜病变，VEGF抑制剂的临床试验也正在推进。
另外，作为与VEGF不同的靶分子，Rho激酶(Rho-associated protein kinase：ROCK)最近受到关注(非专利文献1)，已经知道，作为ROCK抑制剂已知的法舒地尔(fasudil)和Y-27632等，对于VEGF诱发性的血管新生具有抑制作用(非专利文献2、3)。作为对模型动物的效果，对于糖尿病模型大鼠中视网膜微小血管障碍，向玻璃体内给药的法舒地尔，通过嗜中性粒细胞向血管内皮的粘附抑制以及在内皮细胞中一氧化氮合成亢进来显示内皮细胞保护效果等，教导其成为在糖尿病视网膜病变发病早期的新治疗策略的可能性(非专利文献4、5)。有关Y-27632，对于高氧诱发视网膜病变模型小鼠，通过向玻璃体内给药，显示出视网膜血管新生抑制效果(非专利文献6)。此外，作为一些专利文献中披露的ROCK抑制剂的新用途，涉及视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性等，然而在这些文献中没有显示对于这些疾病的具体效果(专利文献1-3)。
如以上概述，对于糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等，作为以抑制视网脉络膜血管新生为目的的药物治疗的给药途径，主要有适于玻璃体内注射的给药途径，因为向人眼多次进行注射存在感染的危险性，同时伴随有患者在肉体上、精神上、经济上的巨大痛苦，所以期待开发通过滴眼药的治疗。
此外，关于4-氟-5-环状氨基磺酰基胺异喹啉衍生物，已知具有哮喘治疗剂、P物质拮抗剂、白三烯D4拮抗剂、Rho激酶抑制剂等作用(专利文献3)以及作为脑血管障碍治疗剂(专利文献4)的作用等，然而，对于通过局部给药的选择性的作用，尚无报告。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开WO 98/06433号小册子
专利文献2:国际公开WO 02/083175号小册子
专利文献3:日本专利公开公报特开平11-349482号
专利文献4:国际公开WO 99/20620号小册子
非专利文献
非专利文献1:あたらしい眼科，29(特别增刊)，60-67(2012)
非专利文献2:Mol.Cancer Ther.,6(5),1517-1525(2007)
非专利文献3:FASEB J.,24,3186-3195(2010)
非专利文献4:Diabetes,58,215-226(2009)
非专利文献5:日眼会誌，115，985-997(2011)
非专利文献6:Current Eye Research,36(11),1028-1036(2011)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明涉及提供用于预防或治疗眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的新的药剂。
解决技术问题的手段
为了解决上述技术问题反复深入研究的结果，本发明者们完全意外地发现，通过将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪(以下表示为化合物1)或其盐或它们的溶剂化物进行滴眼给药，在眼底中发挥强大的血管新生抑制作用，该化合物在预防或治疗眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性中是有用的，从而完成了本发明。
也就是说，本发明有关以下的发明。
1)以(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物作为有效成分的眼底疾病的预防或治疗剂。
2)上述1)的预防或治疗剂，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
3)上述1)的预防或治疗剂，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
4)上述1)的预防或治疗剂，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
5)上述1)至4)的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂为滴眼剂。
6)用于预防或治疗眼底疾病的医药组合物，所述医药组合物含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物以及药学上允许的载体。
7)上述6)的医药组合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
8)上述6)的医药组合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
9)上述6)的医药组合物，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
10)上述6)-9)的医药组合物，所述医药组合物为滴眼剂。
11)眼底疾病的预防或治疗方法，其特征在于，给予有效量的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物。
12)上述的11)中所述的方法，其中，所述给予为滴眼给药。
13)上述的11)或12)中所述的预防或治疗方法，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
14)上述的11)或12)中所述的预防或治疗方法，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
15)上述的11)或12)中所述的预防或治疗方法，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
16)滴眼药，所述滴眼药含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物以及滴眼药中允许的载体。
17)(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物用于制备眼底疾病的预防或治疗剂的用途。
18)在眼底疾病的预防或治疗剂中使用的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物。
19)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病的预防或治疗剂为滴眼药。
20)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
21)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为糖尿病黄斑水肿。
22)上述的17)或18)中所述的用途或化合物，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
发明效果
根据本发明，可以提供用于预防或治疗眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的药剂。
本发明的医药组合物、特别是滴眼药，即使是少量的滴眼给药也具有有效性，不仅具有有效性，而且可对患者给药而未对其肉体和精神施加巨大的痛苦，可非损伤性地给药，作为即使对老人和儿童等也可简便地进行给药的眼底疾病的治疗剂和/或预防剂是极为有用的。
附图说明
图1为通过脉络膜铺片(フラットマウント)的生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.4％溶液滴眼组和化合物1的0.8％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
图2为通过脉络膜铺片将各滴眼组的视网膜缺血区域(无灌流区域)进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100％的无灌流区域的比例。数值以平均值±标准偏差表示，**表示p值不足0.01。
图3为通过脉络膜铺片将各滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100％的新生血管区域的比例。数值以平均值±标准偏差表示，**表示p值不足0.01，N.C.表示无显著差异。
图4为通过脉络膜铺片的生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
图5为通过脉络膜铺片将生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4％溶液滴眼组的视网膜缺血区域(无灌流区域)进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100％的无灌流区域的比例。数值以平均值±标准偏差表示，N.C.表示无显著差异。
图6为通过脉络膜铺片将生理盐水滴眼组(对照)以及法舒地尔的0.4％溶液滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100％的新生血管区域的比例。数值以平均值±标准偏差表示，N.C.表示无显著差异。
图7为通过荧光眼底造影的生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.8％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
图8为通过荧光眼底造影的各滴眼组的新生血管区域进行定量化的结果。纵轴表示以生理盐水滴眼组作为100％的新生血管区域的比例。数值以平均值±标准误差表示，*表示p值不足0.05。
图9为通过荧光眼底造影的各滴眼组的脉络膜血管新生进行定量化的结果。纵轴表示脉络膜血管新生体积(μm3)。数值以平均值±标准误差表示。
图10为通过荧光眼底造影以及光学相干断层扫描仪的正常小鼠(参考)、生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.8％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像。
图11为通过光学相干断层扫描仪测定了的各滴眼组的最大视网膜厚度(平均值±标准误差，单位为μm)。*表示p值不足0.05。
图12为表示化合物1对于VEGF刺激或IL-6刺激导致的Claudin-5表达的效果的免疫染色图像。
图13为表示化合物1对于VEGF刺激或IL-6刺激导致的纤维状肌动蛋白(F-Actin)聚合的效果的免疫染色图像。
具体实施方式
本发明中使用的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪是脑血管治疗剂、并具有P物质拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用等的化合物，可以通过公知的方法制造，例如，国际专利公开第99/20620号小册子(专利文献4)中所记载的方法。
作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的盐，例如可以列举：盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐；或者与醋酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐，特别优选盐酸盐。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐不仅可以以未溶剂化型存在，也可以以水合物或溶剂化物存在。优选水合物，然而，在本发明中，其为包含所有的结晶型以及水合或溶剂化物在内的物质。
在使用(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的情况下，如下述实施例所示，因为显示强大的血管新生抑制作用，所以作为眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的预防或治疗剂是有用的。在此，眼底疾病是指主要表现为视网膜和/或脉络膜的病变。
作为眼底疾病，例如可以列举：由高血压和动脉硬化造成的眼底变化、视网膜中央动脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion)等视网膜静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、糖尿病黄斑病变、视网膜静脉周围炎(Eales disease)、外层渗出性视网膜病变(Coats disease)等视网膜血管先天异常、脑视网膜血管瘤病(von Hippel disease)、无脉症(pulseless disease)、黄斑病变(中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serouschorioretinopathy)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)、黄斑裂孔(macular hole)、近视性黄斑变性(myopic macular degeneration)、玻璃体视网膜交界面黄斑变性、药物毒性黄斑变性、遗传性黄斑变性等)、(孔原性、牵引性、渗出性等的)视网膜脱落、视网膜色素变性症、早产儿视网膜病变等。
在将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物进行制剂化时，可以按照公知的方法配制制剂。例如，对于(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的制剂，例如可以参考国际公开专利公报(WO 00/09162号、WO 97/23222号等)中所记载的制剂例进行配制。
在配制(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的制剂的情况下，也可以按照公知的方法配制。例如，对于滴眼剂，可以根据需要使用等渗调节剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂等进行配制。pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，优选pH 4-8的范围。
本发明的制剂是眼科用制剂，特别优选作为滴眼剂使用，该滴眼剂可以是水性滴眼剂、非水性滴眼剂、悬浊性滴眼剂、乳浊性滴眼剂、眼软膏等的任何一种。对于这样的制剂，作为适合于给药方式的组合物，根据需要可以配合药学上允许的载体、特别是滴眼药中允许的载体，例如等渗调节剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、增稠剂等，可以通过本领域技术人员公知的(制剂)方法制造。
本发明的有效成分即使在少量的滴眼给药的情况下也具有有效性，可以制成滴眼药。本发明的滴眼药为含有作为本发明的有效成分的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物以及滴眼药中允许的载体的滴眼药。
在配制滴眼剂的情况下，例如，可以通过以下步骤进行：使所要求的上述成分溶解或悬浮在如下溶剂中：无菌净化水、生理盐水等水性溶剂；或者，棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等的植物油等的非水性溶剂，调整至规定的渗透压，实施过滤灭菌等的灭菌处理。另外，在配制眼软膏剂的情况下，除了上述各种成分之外，可以包含软膏基质。作为上述软膏基质，不进行特别限定，然而可以优选列举：凡士林、液体石蜡、聚乙烯等油性基质；通过表面活性剂等使油相和水相乳化后的乳剂型基质；羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇等组成的水溶性基质等。
在为了预防或治疗眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性而使用(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物的情况下，其给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状、给药方式和给药次数等而不同，然而，通常对成人来说，作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物，可以列举：每天0.025-10000μg，优选0.025-2000μg，较优选0.1-2000μg，进一步优选0.025-200μg、0.025-100μg的范围。
另外，对给药次数不进行特别限定，然而，优选一次或分数次给药，在液体滴眼剂的情况下，每次1至数滴滴眼为好。
实施例
以下，对本发明进行进一步详细的说明，然而，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1对于高氧诱发视网膜病变模型小鼠(小鼠OIR(oxygen-inducedretinopathy)模型)的效果
为了在作为糖尿病视网膜病变等缺血性视网膜病变模型所通用的小鼠OIR模型中考察(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪(化合物1)的有效性，按照以下方法进行了研究。
1.试验化合物溶液的配制
A.化合物1溶液的配制
将规定量的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪一盐酸盐·二水合物、甘油在纯水中溶解后，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠，将溶液调节为pH 6.0，配制所要求浓度的化合物1溶液。
B.法舒地尔溶液的配制
在上述A.化合物1溶液的配制中，使用规定量的法舒地尔二盐酸盐(LCLaboratories)以代替(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪一盐酸盐·二水合物，配制了所要求浓度的法舒地尔溶液。
2.试验方法
A.试验中使用的药剂和动物
化合物1溶液：0.4％溶液、0.8％溶液(滴眼量：20μl)
法舒地尔溶液：0.4％溶液(滴眼量：20μl)
实验动物：C57BL/6JJcl小鼠(性别：雄性，每组8-14只)
B.OIR模型的制作、药物给药方法和评价方法
将同一天出生的C57BL/6JJcl小鼠从出生后的第七天开始，在75％氧环境下饲养，在出生后的第12天转移至通常的室内环境，开始了滴眼。组构成为：生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.4％溶液滴眼组、化合物1的0.8％溶液滴眼组、法舒地尔的0.4％溶液滴眼组，滴眼为每日进行3次。在出生后第17天，通过脉络膜铺片或荧光眼底造影检查，对视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域定量化，并进行评价。也就是说，将戊巴比妥(宁必妥)1g/kg向腹腔内给药，通过过量麻醉处以安乐死后，将两眼球摘出，在4％多聚甲醛(Paraformaldehyde:PFA)中于37℃固定了1小时后，将角膜缘以圆周状切开，从眼球除去角膜、虹膜。接下来，在4％PFA中于37℃固定了1小时后，除去晶状体以及巩膜、脉络膜，在眼杯中分离视网膜。进一步，将视网膜在4％PFA中于37℃固定了3小时后，使用PBS清洗3次(各15分钟，37℃)，脱水(甲醇50％→100％各10分钟，37℃)，使用PBS清洗3次(各15分钟，37℃)，在封闭缓冲液(处于PBS中的1％BSA,0.5％Triton-X)中封闭60分钟(37℃)。接着，进行一级抗体处理(处于PBS中的0.7％FITC-缀合物抗凝集素抗体(FITC-conjugates Anti-lectinAb)，4℃，过夜)，使用PBS清洗3次(各15分钟，37℃)后，在4-6处放射状切开眼杯，在脉络膜铺片状视网膜上使用封片剂Crystal Mount封片。随后，使用荧光显微镜(BZ-9000，KEYENCECorp，大阪，日本)进行摄影，使用NIH image J软件对视网膜整体按照下述公式算出了无灌流区域和新生血管区域。将得到的数值以生理盐水滴眼组(对照)作为100％进行换算，统计分析采用Wilcoxon检验进行。
无灌流区域＝无血管区域面积/视网膜整体面积
新生血管区域＝新生血管区域面积/视网膜整体面积
另外，在荧光眼底造影检查中，首先使用托吡卡胺对动物滴眼将瞳孔散瞳，接着，通过使用氯胺酮100mg/kg和赛拉嗪(Selactar)10mg/kg的腹腔内给药进行麻醉，在腹腔内将荧光素荧光眼底造影剂12μl/g注入后，使用optos200TX(OPTOS PLC)拍摄荧光眼底造影照片，使用NIH image J软件按照上述公式算出了新生血管区域。将得到的数值以生理盐水滴眼组(对照)作为100％进行换算，统计分析采用Wilcoxon检验进行。
3.结果和考察
化合物1滴眼的脉络膜铺片的结果表示于图1至图3，法舒地尔滴眼的脉络膜铺片的结果表示于图4至图6。图1分别为生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.4％溶液滴眼组和化合物1的0.8％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像，生理盐水滴眼组中可以明显观察到视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域，相比于此，化合物1的0.4％和0.8％溶液滴眼组中，表明视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域均受到抑制。图2和图3为对视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域进行定量化的结果。在图2中，相比于生理盐水滴眼组(N＝14)的100％，化合物1的0.4％溶液滴眼组(N＝12)和化合物1的0.8％溶液滴眼组(N＝11)为77.0％和58.1％，表明无灌流区域与使用量相关，且具有显著性地受到抑制。进一步地，在图3中，相比于生理盐水滴眼组的100％，化合物1的0.4％溶液滴眼组和化合物1的0.8％溶液滴眼组为58.2％和52.7％，表明新生血管区域具有显著性地受到抑制。
另一方面，图4分别为生理盐水滴眼组(对照)和法舒地尔的0.4％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像，表明双方都明显观察到视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域。图5和图6为对视网膜缺血区域(无灌流区域)和新生血管区域进行定量化的结果。在图5中，相比于生理盐水滴眼组(N＝14)的100％，法舒地尔的0.4％溶液滴眼组(N＝13)为107.7％，表明无灌流区域没有变化。另外，在图6中，相比于生理盐水滴眼组的100％，法舒地尔的0.4％溶液滴眼组为102.2％，表明新生血管区域也没有变化。非专利文献5中公开了将法舒地尔向玻璃体注入后的效果，然而不能证实通过滴眼的效果。
荧光眼底造影的结果表示于图7和图8。图7分别为生理盐水滴眼组(对照)和化合物1的0.8％溶液滴眼组的具有代表性的摄影图像，表明在生理盐水滴眼组中明显观察到新生血管区域，相比于此，在化合物1的0.8％溶液滴眼组中，新生血管区域受到抑制。图8为对新生血管区域进行定量化的结果。从图8，相比于生理盐水滴眼组(N＝8)的100％，化合物1的0.8％溶液滴眼组(N＝8)为41.6％，表明新生血管区域明显且具有显著性地受到抑制。
以上，从图1至图3、图7和图8的结果来看，表明OIR模型中缺血区域、新生血管区域的显现受到化合物1滴眼的显著抑制。另外，从图4至图6的结果来看，表明在化合物1中观察到的效果没有在法舒地尔中得到证实。
实施例2对于脉络膜血管新生模型小鼠(小鼠CNV(choroidalneovascularization)模型)的效果
为了在已知作为年龄相关性黄斑变性等的模型小鼠CNV模型中考察化合物1的有效性，按照以下的方法进行了研究。
1.试验方法
A.试验中使用的药剂和动物
与实施例1一样配制了化合物1溶液：0.4％溶液、0.8％溶液(滴眼量：20μl)
实验动物：C57BL/6JJcl小鼠(6-10周年龄，雄性，每组11-12只)B.CNV模型的制作、药物给药方法和评价方法
CNV模型的制作、评价参考文献(J.Leukoc.Biol.2003；74:25-32，或Am.J.Pathol.1998；153:1641-1646等)进行。也就是说，使用托吡卡胺滴眼使小鼠的瞳孔散瞳后，将氯胺酮100mg/kg和赛拉嗪10mg/kg向腹腔内给药进行麻醉，每只眼进行四斑点光凝固。所述光凝固如下进行：作为接触镜使用盖玻片，通过裂隙灯投射系统，使用氪激光照射(斑大小75μm，持续时间0.1秒，200mW)进行。组构成为：生理盐水滴眼组(对照)、化合物1的0.4％溶液滴眼组和化合物1的0.8％溶液滴眼组，滴眼为每天进行三次。将光凝固处理当天作为第0天，从第0天到第7天进行滴眼，在第7天制作脉络膜铺片，通过FITC-凝集素染色评价血管。具体来说，首先，将观察到出血、组织破坏等的斑点作为排除例，使用NIS-ElementsAR Version 4.13计算各采用例的斑点的CNV体积后，算出了每只眼的平均值(μm3)。
2.结果和考察
结果表示于图9。相对于对照组(control)的CNV体积为109177±26399μm3，化合物1的0.4％和0.8％溶液滴眼组中，CNV体积分别为56408±9007μm3、88387±33678μm3，表明脉络膜血管新生受到了抑制。
实施例3对于Kimba小鼠的效果
为了在已知的作为视网膜血管新生发病的VEGF转基因小鼠的Kimba(trVEGF029)小鼠中考察化合物1的有效性，按照以下的方法进行了研究。
1.试验方法
A.在试验中使用的药剂和动物
与实施例1一样配制了化合物1溶液：0.8％溶液(滴眼量：20μl)
实验动物：Kimba小鼠(从Lions Eye Institute Ltd.购入，每组6只)
B.药物给药方法和评价方法
对同一天出生的Kimba小鼠，从出生后1个月开始使用生理盐水(对照)或化合物1的0.8％溶液进行每天三次滴眼，在2周的滴眼后，在麻醉下，使用荧光眼底造影检查和光学相干断层扫描仪进行了评价。具体地说，首先，荧光眼底造影检查为：使用托吡卡胺滴眼，在将小鼠的瞳孔散瞳后，通过氯胺酮100mg/kg和赛拉嗪10mg/kg的腹腔内给药进行麻醉，接着，在腹腔内注入荧光素荧光眼底造影剂6μl/g后，使用德国海德堡视网膜血管造影仪(HRA，海德堡，德国)进行了荧光眼底造影检查。另外，光学相干断层扫描仪的评价为：使用托吡卡胺滴眼使小鼠的瞳孔散瞳后，通过氯胺酮100mg/kg和赛拉嗪10mg/kg的腹腔内给药进行麻醉，使用Cirrus HD-OCT(Carl Zeiss Meditec，都柏林，CA)以5线、6mm长对X轴和Y轴方向进行拍摄，测量了平均最大视网膜厚度(统计分析采用学生t检验)。
2.结果和考察
结果表示于图10和图11。图10的上部为荧光眼底造影，下部为使用光学相干断层扫描仪得到的各组的具有代表性的摄影图像。另外，作为参考例，同时示出正常小鼠的图像(左侧，该实例的最大视网膜厚度为276μm)。表明相比于生理盐水滴眼中观察到水肿、视网膜呈现肥厚，化合物1的0.8％溶液滴眼中水肿受到抑制，视网膜厚度也为正常小鼠的水平。图11为将视网膜厚度的数值进行绘制后的图，相比于生理盐水滴眼组(对照)的平均最大视网膜厚度361.8±36.1μm，化合物1的0.8％溶液滴眼组为256.7±35.7μm，表明视网膜的肥厚具有显著性地受到抑制。
实施例4对于紧密连接的效果
为了考察化合物1对于细胞间屏障的有效性，按照以下的方法进行了研究。
1.试验方法
按照通常的方法，将小鼠脑微小血管内皮细胞b-END3(bEND.3:ATCC CRL-2299(注册商标))在3.5cm的培养皿中继代培养(9×105个细胞/培养皿)，从继代第6天开始试验。药物处理条件为：无处理例(图中标注为对照)、VEGF刺激例[(25ng/ml，24小时：图中标注为VEGF(25ng/ml 24小时)刺激]、化合物1(3μM或30μM)预处理(3小时)后VEGF刺激例[25ng/ml，24小时：图中标注为VEGF+化合物1(3μM 3小时)预处理或VEGF+化合物1(30μM 3小时)预处理]、IL-6刺激例[10ng/ml，24小时：图中标注为IL-6(10ng/ml 24小时)刺激]和化合物1(30μM)预处理(3小时)后IL-6刺激例[10ng/ml，24小时：图中标注为IL-6+化合物1(30μM 3小时)预处理]共计5个实例或6个实例。
试验后的细胞按照以下顺序进行免疫染色，对紧密连接蛋白-5(Claudin-5)或纤维状肌动蛋白(F-Actin)的表达进行了评价。也就是说，将试验后的细胞在常温下使用100％甲醇处理5分钟，再使用50％甲醇处理5分钟，使用PBS进行清洗(5分钟×2次)。接着，使用棉棒在盖玻片上整理，使用Dako免疫组化笔在周围画圈，在10％正常山羊血清(10％正常山羊血清即用型(Invitrogen))中进行封闭(30分钟，常温)，在4℃放置一夜。将兔抗紧密连接蛋白-5抗体(兔抗-Claudin-5(Invitrogen34-1600))或兔抗纤维状肌动蛋白抗体(兔抗F-actin(Biossusa bs-1571R))的25倍稀释液滴下50-70μl后，使用PBS清洗(10分钟×3次)，进行了一级处理。将其在常温下遮光静置60分钟，使用经Alexa Fluo488(注册商标)标记的抗兔IgG FITC(Alexa Fluo488anti-Rabbit IgG FITC)的200倍稀释液进行二级抗体处理后，使用PBS进行清洗(10分钟×3次)。使用DAPI将核进行染色，接着使用封片剂Crystal Mount盖上盖玻片，使用显微镜(×400倍)进行了摄影。关于紧密连接蛋白-5的结果表示于图12，关于纤维状肌动蛋白的结果表示于图13。
2.结果和考察
Claudin-5的免疫染色结果表示于图12，F-Actin的免疫染色结果表示于图13。如由图12表明的那样，由VEGF或IL-6刺激导致的Claudin-5表达下降通过化合物1的预处理得到改善。另外，如由图13表明的那样，由VEGF或IL-6刺激而产生的F-Actin的聚合通过化合物1的预处理得到抑制。因此，表明可以期待化合物1对细胞间屏障的破坏具有抑制效果。
工业实用性
本发明的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的溶剂化物具有优秀的血管新生抑制作用，作为用于眼底疾病、特别是糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性的预防或治疗的医药是有用的。

Claims (10)

1.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的水合物在制备以(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的水合物作为有效成分的眼底疾病的预防或治疗剂中的用途，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述糖尿病视网膜病变为糖尿病黄斑水肿。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，所述预防或治疗剂为滴眼剂。
6.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的水合物在制备用于预防或治疗眼底疾病的医药组合物中的用途，所述医药组合物含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或它们的水合物以及药学上允许的载体，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变或年龄相关性黄斑变性。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述眼底疾病为糖尿病视网膜病变。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述糖尿病视网膜病变为糖尿病黄斑水肿。
9.根据权利要求6所述的用途，其中，所述眼底疾病为年龄相关性黄斑变性。
10.根据权利要求6-9任一项所述的用途，所述医药组合物为滴眼剂。
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