KR20130095263A - 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법 - Google Patents

전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130095263A
KR20130095263A KR1020137004479A KR20137004479A KR20130095263A KR 20130095263 A KR20130095263 A KR 20130095263A KR 1020137004479 A KR1020137004479 A KR 1020137004479A KR 20137004479 A KR20137004479 A KR 20137004479A KR 20130095263 A KR20130095263 A KR 20130095263A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
ylamino
piperidin
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020137004479A
Other languages
English (en)
Inventor
존 더블유 램프
새미 알 쉐이버
폴 에스 왓슨
Original Assignee
인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 filed Critical 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Publication of KR20130095263A publication Critical patent/KR20130095263A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 rho 키나아제 (ROCK) 저해제의 전구약물에 관한 것이다. 이들 전구약물은 일반적으로 모화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 이들 전구약물은 종종 ROCK 의 약한 저해제이나, 이의 모화합물은 양호한 활성을 갖는다. 안구에 점적시, 이들 전구약물의 에스테르 또는 아미드기는 알코올, 아민 또는 산으로 빠르게 가수분해되며, 전구약물은 활성 베이스 화합물로 전환된다. ROCK 저해제의 전구약물은 더 높은 농도의 활성 종류의 표적 부위로의 전달 및 안구 불편함 감소와 같은 여러 이점을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I) 의 ROCK 전구약물 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 안구에 투여함으로써 녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 및 안검염과 같은 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00089
(I)

Description

전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법 {METHOD FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASES USING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS IN PRODRUG FORMS}
본 발명은 전구약물 형태의 합성 rho-연관 키나아제 (ROCK) 저해 화합물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 액토마이오신 상호작용, 치밀 이음부 및 초점 접착 복합체를 비제한적으로 포함하는, 세포골격의 무결성 (integrity) 또는 재배열을 변경시킴으로써 영향을 받거나 보조될 수 있는 질환 또는 병상의 예방 또는 치료에 있어서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안압이 상승되는 장애, 예를 들어 원발성 개방각 녹내장과 같은 안질환의, 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
표적으로서의 Rho 키나아제
소형 GTP 결합 단백질의 Rho 패밀리는, 성장 인자, 호르몬 및 기계적 스트레스 및 불활성 GDP-결합 형태와 활성 GTP-결합 형태 사이의 사이클링에 의해 세포 반응을 유도하는 분자 신호전달 스위치로서의 기능과 같은 여러 세포외 자극에 의해 활성화될 수 있다. Rho-키나아제 (ROCK) 는 Rho 의 핵심 하류 매개체로서 기능하고, 편재 (遍在) 하여 발현되는 두 이소형태 (ROCK 1 및 ROCK 2) 로서 존재한다. ROCK 는, 세포골격 단백질 예컨대 아듀신 (adducin), 모에신 (moesin), Na+-H+ 교환기 1 (NHE1), LIM-키나아제 및 비멘틴 (vimentin), 수축성 단백질 예컨대 마이오신 (myosin) 경쇄 포스파타아제 결합 서브유닛 (MYPT-1), CPI-17, 마이오신 경쇄 및 칼포닌 (calponin), 미세관 연관 단백질 예컨대 Tau 및 MAP-2, 뉴런 성장 원뿔 연관 단백질 예컨대 CRMP-2, 신호전달 단백질 예컨대 PTEN 및 전사 인자 예컨대 혈청 반응 인자를 포함하는 다수의 기질의 기능을 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다 (Loirand et al, Circ Res 98:322-334 (2006)). ROCK 는 또한, RhoA 에 의해 유도된 세포 형질전환에 요구된다. 다수의 신호전달 경로의 핵심 중재자로서, ROCK 는 세포골격 재배열, 액틴 스트레스 섬유 형성, 증식, 화학주성, 세포질분열, 사이토카인 및 케모카인 분비, 내피 또는 상피 세포 이음부 무결성, 세포자멸사, 전사 활성화 및 민무늬근 수축을 포함하는 다양한 집합의 세포 현상을 조절한다. 이들 세포 작용의 결과로서, 혈관수축, 기관지수축, 조직 재형성, 염증, 부종, 혈소판 응집 및 증식 장애와 같은 많은 생리적 과정을 ROCK 가 조절한다.
ROCK 활성의 잘 기록된 한 예는 민무늬근 수축에 있다. 민무늬근 세포에서, ROCK 은 칼슘 감작 및 민무늬근 수축을 매개한다. G 단백질 결합 수용체에 결합하는 아고니스트 (노르아드레날린, 아세틸콜린, 엔도텔린 등) 는, 수축 기관의 사이토졸 Ca2 + 농도와 Ca2 + 감작성 모두를 증가시킴으로써 수축을 발생시킨다. 민무늬근 수축제의 Ca2 +-감작 효과는 마이오신 경쇄 포스파타아제 (MLCP) 의 조절 서브유닛인 MYPT-1 의 ROCK-매개 인산화로 인한 것으로, 이는 MLCP 의 활성을 저해하여 마이오신 경쇄의 인산화를 증강시키고 민무늬근을 수축시킨다 (WO 2005/003101A2, WO 2005/034866A2).
ROCK 저해제는 많은 질병의 치료에 이용된다. 한 예는 비제한적으로 하기와 같은 안질환의 치료이다: 녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종 및 변성, 및 안검염. 녹내장은 되돌릴 수 없는 시각 손상을 일으키는 안질환이다. 이는 미국에서 실명의 네 번째로 가장 흔한 원인이며 시력 저하의 두 번째로 가장 흔한 원인이고, 아프리카계 미국인에서 되돌릴 수 없는 시력 저하의 가장 흔한 원인이다. 대체적으로, 상기 질환은 안압 증가로 인한 유해 효과에 의해 적어도 일부 유발된 진행성 시신경증을 특징으로 한다. 정상적인 개체에서, 안압은 12 내지 20 mm Hg 범위이고, 평균적으로 대략 16 mm Hg 이다. 그러나 원발성 개방각 녹내장을 앓는 개체에서, 안압은 일반적으로 22 내지 30 mm Hg 를 넘는다. 폐쇄각 또는 급성 녹내장에서는 안압이 70 mm Hg 만큼 높이 도달하여 단지 며칠 안에 실명할 수 있다.
가장 흔한 알레르기성 안질환에서, 알레르기성 결막염 (AC) 은 급성, 계절성 및 지속성 (perennial) 으로 세분화될 수 있다. 세 유형 모두 고전적 유형 I IgE-매개 과민증으로 인한 것이다 (Abelson, MB., et. al. Surv Ophthalmol; 38(S):115, 1993). 알레르기성 결막염은 시력을 위태롭게 하지는 않으나 상당한 고통을 유발하며 보건의료 자원을 이용하게 하는 청소년 (평균 발병 연령 20 세) 의 상대적 양성 안질환이다. 안 알레르기는 연간 기준으로 인구 집단의 20% 에 영향을 주는 것으로 추정되며, 그 발생이 증가하고 있다 (Abelson, MB et . al., Surv Ophthalmol., 38(S):115, 1993). AC 는 생산성에 영향을 주며, AC 치료에 이용가능한 다양한 작용제가 존재하지만 수많은 환자가 여전히 증상이 양호하게 제어되지 않으며 일부는 원치 않는 부작용을 감내하고 있다. 조사에서는, AC 환자의 20% 가 그의 AC 약물에 대해 완전히 만족스러워하지 않으며 거의 50% 가 그의 담당 의사로부터 불충분한 처치를 받았다고 느끼는 것으로 나타나고 있다 (Mahr, et al ., Allergy Asthma Proc, 28(4):404-9, 2007).
황반 부종은 손상된 (또는 새로이 형성된) 혈관에서 황반 (시력에 대한 망막의 중요한 부분) 에 유체가 유출되는 경우 발생하여, 부기 및 흐릿한 시력을 유발하는 병상이다. 황반 부종은 당뇨성 망막병증에서 흔한 문제점인데, 이때 망막 혈관 상해가 부종을 일으킨다. 부종은 또한, 새로이 형성된 혈관에서 유체가 황반 및/또는 유리체 중 하나, 또는 둘 모두에 유출되는 경우 당뇨성 망막병증의 증식상에서 발생한다. 황반 부종은 또한 노인성 황반 변성 (습윤형) 에서 흔히 문제가 되는데, 이때 새로이 형성된 모세혈관 (혈관생성) 에서 유체가 황반 내로 유출된다. 노인성 황반 변성 (AMD) 은 1 억 명의 미국인에게 영향을 주는 진행성 안병상이다. AMD 는 미국에서 60 세가 넘는 성인에서의 시력 저하 및 법적 실명의 제 1 원인이다. 인구 집단 연령에 있어서, 60 대 및 70 대를 앞둔 "베이비 부머 (baby boomer)" 에서, AMD 의 사실상 유행이 만연할 것이다. 질환은 안구의 황반에 영향을 주는데, 가장 선명한 중심 시력이 발생한다. 완전한 실명을 일으키는 것이 드물지만, 이는 개인에게서 거의 가장 바깥쪽, 주변 시력을 박탈하여, 흐릿한 영상 또는 시력 중심에서의 블랙 홀만을 남긴다.
눈꺼풀 가장자리 병 (Lid Margin Disease) (LMD) 으로도 알려져 있는 안검염은 속눈썹 주변의 비늘화 (scaling) 및 각질화 (flaking), 과다한 피지 생성 및 기름기 많은 비늘성 분비물, 점액 농즙성 분비물, 및 속눈썹 주변의 엉겨 붙은, 경질의 껍질을 통해 그 자체로 드러나는 눈꺼풀의 비 (non)-전염성 염증이다. 속눈썹 및 눈꺼풀 상의 껍질, 분비물 또는 찌꺼기의 축적은 눈꺼풀 피부에서 자연적으로 발견되는 스타필로코쿠스 박테리아 (staphylococcal bacteria) 의 과도성장을 위한 이상적인 환경을 만들어내며 감염, 알레르기성 반응 및 눈물 기능 고장 (tear break down) 을 증가시킨다. 안검염은 전체 눈물이 증발되게 하는 눈물층 (tear film) 의 중요한, 외부 지질층의 생성을 방해하여, 안건조를 초래한다. 감소된 눈물량은 박테리아 및 자극물을 적절히 희석시키지 못하며 속눈썹 및 눈꺼풀로부터 염증성 산물을 씻어내지도 못하여, 이들이 축적되고, 서로 영속시키는 안검염, 마이봄선 (meibomian gland) 기능이상 및 안건조를 갖는 질환의 주기를 악화시키는 추가의 염증을 일으킨다.
미국 특허 제 6,586,425, 6,110,912 및 5,798,380 호는 안구의 액틴 섬유 무결성에 영향을 주어 안방수 (Aqueous Humor) 유출을 증강시키는 화합물을 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하고 있다. 이들 특허는 또한 섬유주 (trabecular meshwork) 에서의 액틴 세포골격 및 치밀 이음부 복합체의 작은 변화 또는 기저 멤브레인과의 이의 상호작용의 조절을 일으키는 라트룬쿨린 (latrunculin)-A, 라트룬쿨린-B, 스윈홀리드 (swinholide)-A 및 자스플라키놀리드 (jasplakinolide) 뿐 아니라 키나아제 저해제를 구체적으로 개시하고 있다. 세포골격의 작은 변화 및 연관된 접착은 섬유주를 통한 안방수 흐름의 저항성을 감소시키며, 따라서 안압을 감소시킨다.
미국 공개 번호 제 20080214614 호는 rho-연관 단백질 키나아제의 저해제인 합성 세포골격 활성 화합물을 대상에게 투여하여 안압을 낮추는 방법을 개시하고 있다.
에스테라아제는 안구의 모든 전안부 조직에 존재한다. 활성은 마이크로솜적, 사이토졸적 또는 세포외적일 수 있다. 2 개 이상 유형의 에스테라아제가 존재하는데, 주로 아세틸 콜린에스테라아제 및 부티릴 콜린에스테라아제이다. 추가적으로, 펩티다아제 및 탄산무수화효소와 같은 효소 (둘 모두 안구 표면 상 및 안구 표면 내에서 발견됨) 가 에스테라아제-유사 활성을 갖는다. Lee et. al. (Curr. Eye Res., 4:1117-1125, 1985) 에 의해 나타낸 바와 같이, 1-나프틸아세테이트는 토끼의 결막, 각막 상피, 각막 간질, 모양체 및 안방수 내에서 카르복실산 유도체로 가수분해되었다.
녹내장을 치료하고, 섬유주절제 후 상처 치유를 조정하고, 액틴 세포골격의 무결성에 의해 영향을 받는 다른 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 효과적이고 비용적으로 현실적인 세포골격 활성 화합물이 필요하다. 실용적인 합성 절차를 사용하여 수득할 수 있는 신규한 세포골격 활성 화합물이 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화합물은 rho 키나아제 (ROCK) 저해제의 전구약물이다. 이들 전구약물은 일반적으로 모화합물 (parent compound) 의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 눈에 점적시, 이들 전구약물의 에스테르 또는 아미드기는 알코올, 아민 또는 산으로 빠르게 가수분해되며, 전구약물은 활성 베이스 (base) 화합물로 전환된다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 ROCK 전구약물 화합물 유효량을 이를 필요로 하는 대상의 안구에 투여함으로써 녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 및 안검염과 같은 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1 은 전구약물 (화합물 14) 과 이의 모화합물 (화합물 49) 간의 안구 용인성 (tolerability) 점수 비교를 나타낸다.
도 2 는 전구약물 (화합물 17-20) 과 이의 모화합물 (화합물 48) 간의 안구 용인성 점수 비교를 나타낸다. 화합물 49 는 단지 도 1 에 대한 관련성을 보여주기 위해 도면에 포함되었다.
발명의 상세한 설명
정의
하기 용어는, 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 다음과 같이 정의되나 이에 제한되지는 않는다:
할로 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드에서 선택된다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 12 (양 끝수 포함) 이고, 직쇄 또는 분지형이고, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 (양 끝수 포함), 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 (양 끝수 포함) 인 기를 지칭한다.
"알케닐" 은 탄소수 2 내지 12 (양 끝수 포함) 이고, 직쇄 또는 분지형이고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하나, 임의로는 하나 초과의 이중 결합을 포함하는 기를 지칭한다.
"알키닐" 은 탄소수 2 내지 12 (양 끝수 포함) 이고, 직쇄 또는 분지형이고, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하나 임의로는 하나 초과의 삼중 결합을 포함하고, 추가로 임의로는 하나 이상의 이중 결합된 부분을 포함하는 기를 지칭한다.
"알콕시" 는 알킬-O-기를 지칭하고, 여기서, 알킬기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기 또한 포함).
"알케녹시" 는 알케닐-O-기를 지칭하고, 여기서, 알케닐기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐기 또한 포함).
"알키녹시" 는 알키닐-O- 기를 지칭하고, 여기서 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐기 또한 포함).
"아릴" 은, 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는, 탄소수 6 내지 14 (양 끝수 포함) 의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"아릴알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 아릴알킬기는, 예를 들어, 벤질, 페네틸 등이다.
"아릴알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알케닐-기를 지칭한다.
"아릴알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알키닐-기를 지칭한다.
"시클로알킬" 은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 시클릭 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 12 (양 끝수 포함) 의 시클릭 알킬기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만틸 등과 같은 다수의 고리 구조가 포함된다.
"시클로알케닐" 은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 시클릭 고리 또는 다수의 축합 고리를 가지며 하나 이상의 내부 불포화 지점을 갖는 탄소수 4 내지 12 (양 끝수 포함) 의 시클릭 알케닐기를 지칭한다. 적절한 시클로알케닐기의 예에는, 예를 들어, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 시클로알킬-알킬-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알킬기는, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸 등이다.
"시클로알킬알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 시클로알킬-알케닐-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알케닐기는, 예를 들어, 시클로헥실에테닐 등이다.
"시클로알킬알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 시클로알킬-알키닐-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알키닐기는, 예를 들어, 시클로프로필에티닐 등이다.
"헤테로아릴" 은, 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1 내지 4 개 (양 끝수 포함) 의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는, 탄소수 1 내지 10 (양 끝수 포함) 의 1 가 방향족 헤테로시클릭기를 지칭한다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다수의 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 헤테로아릴알킬기는, 예를 들어, 피리딜메틸 등이다.
"헤테로아릴알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로아릴-알케닐-기를 지칭한다.
"헤테로아릴알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로아릴-알키닐-기를 지칭한다.
"헤테로사이클" 은 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가지며 탄소수 1 내지 8 (양 끝수 포함) 이고 질소, 황 또는 산소에서 선택된 1 내지 4 개 (양 끝수 포함) 의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. 그러한 헤테로시클릭기는 단일 고리 (예를 들어, 피페리디닐, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐 또는 피페라지닐) 또는 다수의 축합 고리 (예를 들어, 인돌리닐, 디히드로벤조푸란 또는 퀴누클리디닐) 를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 피페리디닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로푸릴을 포함한다.
"헤테로사이클-알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알킬-기를 지칭한다. 그러한 헤테로사이클-알킬기는, 예를 들어, 모르폴리노-에틸, 피롤리디닐메틸 등이다.
"헤테로사이클-알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알케닐-기를 지칭한다.
"헤테로사이클-알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알키닐-기를 지칭한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 전술한 기에서 수소가 차지하고 있는 위치는 비제한적 예로서 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬인 치환기로 추가 치환될 수 있고; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 이러한 치환기 상에 불포화 원자가 (open valence) 가 존재하는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기로 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 탄소 상에 존재하는 경우, 이는 할로겐에 의해 및 산소-, 질소-, 또는 황-결합 치환기에 의해 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 다수로 존재하는 경우, 이들 기들은, 직접 결합을 형성함으로써 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황에 대한 결합을 형성함으로써, 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 치환기로 수소를 교체하는 것은 본 발명의 분자에 용인할 수 없는 불안정성을 도입시키지 않으며, 달리 말하여, 화학적으로 합당한 경우에 상기 치환이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로원자-함유 치환기" 는 하나 이상의 비-할로겐 헤테로원자를 함유하는 치환기를 지칭한다. 이러한 치환기의 예에는 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 아릴옥시, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시 및 (헤테로사이클)알킬이 비제한적으로 포함되고; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 이러한 치환기 상에 불포화 원자가가 존재하는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기로 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 탄소 상에 존재하는 경우, 이는 할로겐에 의해 및 산소-, 질소-, 또는 황-결합 치환기에 의해 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 다수로 존재하는 경우, 이들 기들은, 직접 결합을 형성함으로써 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황에 대한 결합을 형성함으로써, 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 치환기로 수소를 교체하는 것은 본 발명의 분자에 용인할 수 없는 불안정성을 도입시키지 않으며, 달리 말하여, 화학적으로 합당한 경우에 상기 치환이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 모화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원치 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태에는 각종 다형 (polymorph) 뿐만 아니라 산 또는 염기 부가물에서 유래된 상이한 염의 무정형이 포함된다. 산 부가염은 무기 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 상기 산의 비제한적인 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 나프토산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 아디프산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캠퍼술폰산 및 에탄술폰산이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 유기 반대이온을 사용하여 형성될 수 있고, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX4 + (식 중, X 는 C1-4 임) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"전구약물" 은 활성 약물의 전구체이다. 전구약물은 대상에 투여시 활성 약물로 전환된다.
"호변이성질체" 는, 인접 이중 결합 위치에서의 재배열에 수반되는 화합물에서의 하나 이상의 수소 원자의 이동을 통해 상호 전환될 수 있는, 호변이성질체 형태 (tautomeric form) 로 칭하는 하나 이상의 형태로 존재할 수 있는 화합물이다. 이러한 호변이성질체 형태는 서로 평형 상태이고, 상기 평형의 위치는 화합물의 물리적 상태의 정밀한 특성에 의존한다. 호변이성질체 형태가 가능한 경우 본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 형태에 관한 것으로 이해된다.
"용매화물" 은 본 발명의 화합물이 소정의 고정 비율로 약학적으로 허용가능한 공용매와 조합된 첨가 복합체이다. 공용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(류), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수화물은 공용매가 물인 용매화물이다. 본 발명의 화합물의 정의에는 언급한 활성을 갖는 임의 비율의 모든 가능한 수화물 및 용매화물이 포함되는 것으로 이해된다.
"유효량" 은 병리학적 상태를 개선시키거나 질환의 증상을 감소시켜 질환을 치료하기에 유효한 양이다. "유효량" 은 질환의 측정에 관련된 하나 이상의 매개변수를 향상시키기에 유효한 양이다.
본 발명자는 rho 키나아제 (ROCK) 저해제의 특정 전구약물이 국소 안약제로서 효과적이라는 것을 발견하였다. 이들 전구약물은 일반적으로 모화합물 (베이스 화합물) 의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 이들 전구약물은 대사적으로 불안정한, 에스테르 또는 아미드 결합의 공유 결합을 포함하는데, 이는 대상에게 투여시 가수분해된다. 이들 전구약물은 종종 ROCK 의 약한 저해제이지만, 그의 모화합물은 양호한 활성을 갖는다. 안구에 점적시, 이들 전구약물의 에스테르 또는 아미드기는 알코올, 아민 또는 산으로 빠르게 가수분해되며, 전구약물은 활성 베이스 화합물로 전환된다. 전구약물의 모화합물로의 생체내 (in vivo) 전환은 비교적 약한 ROCK 저해제가 투여될 수 있게 하며 안구에서 치료적으로 유용한 농도의 활성 ROCK 저해제를 얻을 수 있게 한다. ROCK 저해제의 전구약물은 여러 이점을 제공한다. 발명자는 약동학적 연구를 통해 이들 전구약물, 예를 들어 친유성 에스테르가, 상응하는 보다 극성인 알코올보다 안구에 더 잘 흡수된다는 것을 발견하였다. 이는 궁극적으로 더 높은 농도의 보다 활성인 종류가 표적 부위에 전달되게 한다. 본 발명자는 활성 형태 (알코올, 아민 또는 산) 보다는 전구약물 형태 (에스테르 또는 아미드 유도체) 의 화합물을 동물의 안구에 투여하는 경우, 더 높은 농도의 활성 모화합물이 안방수 내에 존재한다는 것을 발견하였다. 또한, 일부 경우 전구약물은 그의 보다 강력한 모화합물에 비해 원치 않는 효과의 수준을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 ROCK 저해제 화합물은 안구에 점적시 불편한 느낌을 생성시킨다. 이들 ROCK 저해제 화합물의 전구약물은 동물이 느끼는 안구 불편을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 전구약물 화합물을 하기 화학식 I 에서 나타낸다:
화학식 I
Figure pct00002
[식 중,
Q 는 C=O, SO2 또는 (CR4R5)n3 이고;
n1 은 1, 2 또는 3 이고;
n2 는 1 또는 2 이고;
n3 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
이때, 하기로 나타내는 고리:
Figure pct00003
는 알킬, 할로, 옥소, OR6, NR6R7 또는 SR6 에 의해 임의 치환되고;
R2 는 임의 치환된 하기의 헤테로아릴 시스템에서 선택되고:
Figure pct00004
R3-R7 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 또는 시클로알킬알키닐이고;
Ar 은 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸이고;
X1 은 -J1C(O)R10 또는 -J1(CR8R9)n4J2C(O)R10 이며 n4=1-6 이고, J1 및 J2 는 독립적으로 O, NR12 이거나 부재하고;
X2 및 X3 은 독립적으로 H, 할로겐, OR12, NR12R13, SR12, SOR12, SO2R12, SO2NR12R13, OCF3, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R8, R9 는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 (n=1-3), 알킬옥시, 알킬티오 또는 OR11 이고;
R10 은 각각 임의 치환된 알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬이거나; R10 은 OR12 또는 NR12R13 이고;
R11=H 또는 알킬 (n=1-3) 이고;
R12 및 R13 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐, (헤테로사이클)알키닐 또는 헤테로사이클임].
화학식 I 에서, 바람직한 Q 는 (CR4R5)n3 이고, 보다 바람직한 Q 는 CH2 이고; 바람직한 n1 은 1 또는 2 이고; 바람직한 n2 는 1 이고; 바람직한 n3 은 1 또는 2 이고; 바람직한 R3-R7 은 H 이고; 바람직한 R2 = R2-1 이고; 바람직한 R2 는 R2-2 이고; 바람직한 중심 고리는 비치환되고; 바람직한 J2 는 O 또는 NR12 이고; 바람직한 J1 은 부재하거나 O 이다. 바람직한 화학식 I 화합물은 상기 열거한 바람직한 기의 임의의 조합을 포함한다.
화학식 I 은 단, Q=CH2 이고; n1=n2=1 이고; R2 = R2-2 이고; R3 = H 이고; Ar = 페닐이고; X2 및 X3=H 이고; X1= OCH2CH2OC(O)R12 인 경우, R12 가 페닐이 아닌 신규한 화합물을 나타낸다.
화학식 I 의 화합물의 제조
화학식 I 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근 방식을 하기 모식도 1 및 모식도 2 에서 기재한다. 당업자는 출발 물질이 다양할 수 있으며 추가적인 단계를 이용하여 본 발명에 의해 포함되는 화합물을 제조할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 경우, 상기 변형 중 일부를 이루기 위해서 특정 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기에 대한 필요 뿐 아니라 이러한 기를 부착시키고 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
모식도 1
Figure pct00005
할로-치환된 출발 물질을 사용하는 화학식 I 의 물질은 일반적인 모식도 I 에 의해 제조된다. 설명을 위해, 5-브로모-이소퀴놀린 (1.2) 은 일반적으로 팔라듐 촉매 작용을 포함하는 커플링 방법을 통해, 보호된 피롤리딘- 또는 피페리딘-아민 (1.1, 이들 디아민은 문헌에 잘 알려져 있는 제조법을 사용하여 용이하게 제조됨) 과 반응하여 중간체 1.3 이 생성된다. 염기성 안정 보호기 PG 는 산 처리 (예를 들어, 트리플루오로아세트산) 에 의해 제거되고, 생성된 자유 아민은 환원 아미노화 (보로하이드라이드 시약 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용) 를 통해 적절한 알데히드 (1.4) 와 커플링되어 원하는 생성물 (1.5) 이 수득된다. 보호된 디아민이 문헌에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 광학적 활성 형태로 용이하게 이용가능하기 때문에, 모식도 1 의 방법은 광학적 활성 형태의 화학식 I 의 화합물을 제조하는 편리한 방법을 제공한다.
모식도 2
Figure pct00006
니트로-치환된 출발 물질을 사용하는 화학식 I 의 물질은 일반적 모식도 2 에 의해 제조된다. 설명을 위해, 5-니트로-인다졸 (2.1) 은 1-위치에서 염기 저항성 보호기로 보호된다. 이러한 보호된 인다졸은 촉매 수소화를 거쳐 5-아미노 화합물 (2.2) 이 생성된다. 환원 아미노화 (보로하이드라이드 시약 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용) 를 통한 상기 화합물의 적합하게 선택된 보호된 피롤리딘 또는 피페리딘 (2.3, 문헌에서 잘 알려져 있는 제조법을 사용하여 용이하게 제조됨) 과의 커플링으로, 중간체 2.4 가 생성된다. 이러한 이중 보호된 생성물은 트리플루오로아세트산으로 완전히 탈보호된 후, 보로하이드라이드 시약 (예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드) 을 사용하여 두 번째 환원 아미노화를 통해 적절한 알데히드 (2.5, 문헌에서 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 용이하게 제조됨) 와 커플링되어, 원하는 생성물 (2.6) 이 수득된다.
상기 두 합성 모식도는 잘 알려져 있는 절차를 사용하여 변형되어, 화학식 I 의 범주 내의 다른 멤버가 제조될 수 있다.
특정 전구약물 화합물 14-46 의 제조를 실시예 14-46 에서 설명한다.
약학 조성물
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 종래 기준을 사용하여 당업자가 선택할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체에는 수성- 및 비-수성 기재 용액, 현탁액, 유액, 미세유액, 미셀 용액, 겔 및 연고가 비제한적으로 포함된다. 약학적 활성 담체에는 또한 식염수 및 전해질 수용액; 이온성 및 비이온성 삼투제 (osmotic agent) 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤 및 덱스트로오스; pH 조정제 및 완충제 예컨대 히드록시드, 히드로늄, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트 및 트로메타민의 염; 산화방지제 예컨대 바이술피트, 술피트, 메타바이술피트, 티오술피트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기; 계면활성제 예컨대 인지질 (예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이노시티올), 폴록사머 및 플록사민, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20, 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 폴리비닐 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈; 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 염; 석유 유도체 예컨대 광물유 및 백색 바셀린; 지방 예컨대 라놀린, 땅콩유, 팜유, 대두유; 모노-, 디- 및 트리글리세리드; 아크릴산의 중합체 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 및 다당류 예컨대 덱스트란, 및 글리코사미노글리칸 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 비제한적으로 포함하는 성분이 포함될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 잘 알려져 있는 보존제 (벤즈알코늄 클로라이드, 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 및 이의 염, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올을 비제한적으로 포함함) 를 사용하여 박테리아 오염에 대비하여 보존될 수 있거나, 단일 또는 다수 사용을 위한 비-보존성 제형으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서는, 상기 조성물은 pH 가 약 3-9, 바람직하게는 4-8 인 국소 안과용 제제로서 제형화된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 제형에 0.001 중량% 이상, 예를 들어, 0.001 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 약 0.003 중량% 내지 약 2 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.02 중량% 내지 약 1 중량% 의 양으로 함유된다. 국소 투여를 위해, 숙련된 임상의의 일상적인 판단에 따라, 상기 제형의 한 방울 내지 두 방울을 안구 표면에 1 일 1 내지 4 회 투여한다.
본 발명의 한 구현예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 0.001-2 w/v% 의 양으로, 그리고 장성 (tonicity) 을 200-400 mOsm/kG 으로 유지하기 위한 등장화제 (tonicity agent) 를 포함하는 수성 약학 제형으로서 제형화되고, 이때 상기 제형의 pH 는 3-9 이다.
또 다른 구현예에서는, 수성 약학 제형은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 0.001-2 w/v% 의 양으로, 하나 이상의 착화제 및/또는 가용화제, 0.01-0.5% 보존제, 0.01-1% 킬레이트화제, 그리고 장성을 200-400 mOsm/kG 으로 유지하기 위한 등장화제를 포함하고, 이때 상기 제형의 pH 는 4-8 이다. 화합물의 바람직한 양은 0.01-1 w/v% 이다.
이러한 안과용 제제의 전달은 단일 단위 용량 바이알을 사용하여 수행될 수 있는데, 이때 보존제 포함이 방지될 수 있다. 대안적으로는, 안과용 제제가 다수회 사용을 위해 의도된 안약 점적기 용기에 함유될 수 있다. 이러한 경우, 다수회 사용 제품 용기는 보존제를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수도 있다 (특히, 상기 제형이 자기-보존적 (self-preserving) 일 경우). 또한, 점적기 용기는 특정한 고정 부피의 생성물 제제를 각각의 액적으로 전달하도록 디자인된다. 이러한 안과용 제제의 전형적 액적 부피는 20-60 μL, 바람직하게는 25-55 μL, 보다 바람직하게는 30-50 μL 의 범위일 것이고, 35-50 μL 가 가장 바람직하다.
화합물의 용도
녹내장은 되돌릴 수 없는 시력 손상을 일으키는 안질환이다. 원발성 개방각 녹내장은 눈으로부터의 유체 (안방수) 배액에 대한 비정상적으로 높은 저항성을 특징으로 한다. 섬유주에서의 세포-세포 및 세포-섬유주 유착에서의 변화 및 세포 수축성은 흐름에 대한 저항성의 주된 결정요소이다. 본 발명의 화합물은 주로 액토마이오신-연관 세포골격 구조를 분쇄하고/하거나 이들의 멤브레인과의 상호작용을 조정하여 세포 수축성 및 세포 유착 둘 모두의 일시적이고 약리학적인 교란을 일으킨다. 섬유주 세포의 수축성 변화는 배액-표면 확대를 초래한다. 세포-세포, 세포-섬유주 유착의 손실은 슐렘관 (Schlemm's canal) 을 가로지르는 세포주위 유체 흐름에 영향을 주거나 섬유주의 세관 주변 (juxtacanalicular) 조직을 통한 유체 흐름 경로를 변경시킬 수 있다. 두 메커니즘 모두는 섬유주의 유체 흐름에 대한 저항성을 감소시켜, 치료적으로 유용한 방식으로 안압을 감소시킬 것으로 예상된다.
액틴 세포골격의 조절은 유체 운반의 조정에 있어서 중요하다. 항유사분열 약물은 항이뇨 반응을 현저히 저해하고, 이는 세포골격 무결성이 이러한 기능에 필수적임을 강하게 암시한다. 상피 전달 제어에서의 세포골격의 이러한 역할은 입자 응집물을 함유하는 수분 채널의 자리이동 및 꼭지면 멤브레인 (apical membrane) 으로의 이의 전달에 필요한 단계이다. 세포골격의 삼투압-의존적 재구성 및 특정 스트레스 단백질의 발현은 삼투압 스트레스에 대한 수질 세포 (medullary cell) 의 적응에 관여하는 조절 시스템의 중요한 구성 요소이다. 본 발명의 화합물은 상피 기능을 지배 (directing) 하고 유체 전달을 조정 (특히, 안구 표면상에서의 유체 운반의 조정) 하는데 유용하다.
Rho-연관 단백질 키나아제 저해제는, 이들의 민무늬근 수축성의 조절로 인해, 혈관경련수축, 구체적으로는 망막 혈관경련수축의 치료에 유용하다. 망막 혈관구조의 이완은 관류 속도를 증가시킴으로써 망막 질환 및 망막병증 예컨대 녹내장, 고안압증, 노인성 황반 변성 또는 색소성 망막염에서의 신경보호 메커니즘 (감소된 세포자멸사 및 괴사) 을 제공한다. 추가적으로, 이들 키나아제 저해제는 혈관 내피 투과성을 조절하여, 다양한 죽종형성제에 대해 그 자체로서 혈관보호 역할을 수행할 수 있다.
본 발명은 원발성 개방각 녹내장과 같은 녹내장의 치료를 포함하는 안압 감소 방법; 시야 협착 치료 방법; 안구 표면 상에서의 유체 운반 조정 방법; 혈관경련 제어 방법; 조직 관류 증가 방법; 및 죽종형성제에 대한 혈관보호 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 단계, 그리고 예를 들어, 액토마이오신 상호작용을 저해하여 액틴 세포골격을 변형시키는데 효과적인 양의 화학식 I 의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 과다 염증, 증식, 재형성 (remodeling), 신경돌기 수축, 각막 신경변성, 혈관-투과성 (vaso-permeability) 및 부종과 연관되는 안질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 및 안검염과 같은 안질환 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상을 식별하고, 상기 대상에게 유효량의 화학식 I 의 화합물을 투여하여 질환을 치료하는 것을 포함한다.
상기 방법은 포유류, 특히 인간을 치료하는데 있어서 유용하다.
한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 안과용 제형 형태로 눈에 국소적으로 (예를 들어, 국소, 전방내, 유리체내, 망막하, 결막하, 안구후 또는 임플란트를 통해) 투여된다. 본 발명의 화합물은 안과학적으로 허용가능한 보존제, 계면활성제, 점도 증강제, 침투 증진제, 생물접착제, 산화방지제, 완충제, 염화나트륨 및 물과 조합되어, 본 발명의 조성물을 형성하는 수성 또는 비-수성인 멸균 점안 현탁액, 유액, 미세유액, 겔 또는 용액을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해 환자의 안구에 투여될 수 있으나, 바람직하게는 점적약, 스프레이 또는 겔의 형태로 활성 화합물의 액체 또는 겔 현탁액을 투여함으로써 투여된다. 대안적으로는, 활성 화합물은 리포좀을 통해 안구에 적용될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 펌프-카테터 시스템을 통해 눈물층 내로 주입될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예는 연속 또는 선택적-방출 장치, 예를 들어, 멤브레인 예컨대 OCUSERT™ System (약물 투여용 중합체 안구 삽입물) 에서 사용되는 것들 (이에 제한되지 않음) 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 추가 구현예로서, 활성 화합물은 눈에 넣는 콘택트 렌즈 내에 함유되거나, 그에 의해 전달되거나 그에 부착될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예는 안구 표면에 적용될 수 있는 면봉 또는 스폰지 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 안구 표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이 내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 누선 조직 내로 또는 안구 표면 위로 활성 화합물을 직접 주입하는 것을 포함한다.
본 발명을 하기의 실시예를 통해 추가적으로 설명하며, 상기 실시예는 그에 기재된 특정 절차로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
Figure pct00007
2,2-디메틸-1-(5-니트로-1 H - 인다졸 -1-일)프로판-1-온
질소 주입구 및 기계적 교반기가 구비된 3 구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 중 5-니트로인다졸의 용액을 충전하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 1.2 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물에 1.05 당량의 피발로일 클로라이드를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2 시간에 걸쳐 20℃ 로 가온하였다. 반응물을 여과하고 암적색 오일로 농축하였다. 상기 오일에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 생성된 슬러리를 격렬하게 교반하여, 백색 침전물을 수득하고 이를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃ 에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
Figure pct00008
1-(5-아미노-1 H - 인다졸 -1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 말레에이트
0.5 L 스테인레스 스틸 반응 용기에 2,2-디메틸-1-(5-니트로-1H-인다졸-1-일)프로판-1-온 (실시예 1, 1 당량), 에탄올 및 10% 팔라듐/숯 (2 mol%) 을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 진공화시키고 (evacuated), 질소를 3 회 재보충하고, 진공화시키고, 수소를 75 psi 까지 재보충하였다. 수소가 소모되기 때문에, 75 psi 의 압력이 유지될 때까지 상기 용기를 재보충하였다. 용기를 탈기하고, 반응 혼합물을 제거하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 에탄올에 용해하고, 에탄올 중 말레산 (1 당량) 의 용액을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 침전물이 형성되기 시작하면, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고 진공 오븐에서 30℃ 에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 제공하였다.
실시예 3
Figure pct00009
tert -부틸 3-(1- 피발로일 -1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1- 카르복실레이트
질소 주입구 및 기계적 교반기가 구비된 3 구 둥근 바닥 플라스크에 1,2-디클로로에탄 중 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 등몰량의 1-(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 말레에이트 염 (실시예 2) 을 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고 20℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.3 당량) 를 첨가하고, 반응을 완료시까지 분석용 TLC 에 의해 모니터링하였다. 반응을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 유기상을 단리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
Figure pct00010
2,2-디메틸-1-(5-(피페리딘-3- 일아미노 )-1 H - 인다졸 -1-일)프로판-1-온
추가적인 깔때기 및 자석 교반 막대가 구비된 3 구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(1-피발로일-1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 3) 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고 과량의 트리플루오로아세트산을 적가하였다. 출발 물질의 사라짐에 대해 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 완료시 반응물을 농축시켜 원하는 생성물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 잔류 트리플루오로아세트산을 진공 하 제거하였다. 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켜, 염을 이의 유리 염기로 전환시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 비정질 고체로서 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00011
2,2-디메틸-1-(5-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )-1 H - 인다졸 -1-일)프로판-1-온
실시예 3 의 방법을 사용한 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 및 1-(5-아미노-1H-인다졸-1-일)-2,2-디메틸프로판-1-온 말레에이트 염의 반응, 이후 실시예 4 의 방법을 사용한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
Figure pct00012
N -(피페리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
실시예 3 의 방법을 사용한 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 이소퀴놀린-5-아민의 반응, 이후 실시예 4 의 방법을 사용한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
Figure pct00013
5- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-1 H - 인다졸
THF 중 1.1 당량의 KOtBu 의 현탁액에 THF 중 1 당량 5-브로모-1H-인다졸을 첨가하였다. 30 분 후, 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.05 당량) 를 첨가하고 (순수 (neat)), 생성된 옅은 황색 용액을 48 시간 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 증발시킨 후 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (1/9 - EtOAc/헵탄으로 용리) 하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 톨루엔/헵탄 (1/5) 으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 큐브 (cube) 로서 수득하였다. N-2 위치이성질체를 동등한 수율로 단리하였다.
실시예 8
Figure pct00014
( S )- tert -부틸 3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1- 카르복실레이트
톨루엔 중 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 (실시예 7) 의 용액에, 연이어, 1.2 당량의 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트, 나트륨 tert-부톡시드 (1.8 당량) 및 rac-(±)-BINAP (0.105 당량) 을 첨가하였다. 플라스크를 진공화하고 질소로 3 회 재보충하고, 이후, Pd2dba3 (1.5 mol%) 를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 3 회 다시 퍼징한 후, 80℃ 로 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 톨루엔으로 세척하였다. 톨루엔 용액을 이후 헵탄으로 패킹 (packing) 된 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 컬럼을 2 컬럼 부피의 헵탄으로 플러싱 (flushing) 한 후, 40/60 - EtOAc/헵탄으로 용리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
Figure pct00015
( S )- N -(피페리딘-3-일)-1 H - 인다졸 -5-아민
과량의 TFA 중 (S)-tert-부틸 3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이후 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 (먼저 디클로로메탄으로 용리한 후 90:9:1 디클로로메탄:MeOH:NH4OH 로 용리) 하여, BOC 보호기가 제거된 물질을 수득하였다.
이에 따라 수득한 잔류물을 이후 과량의 TFA (1,3-디메톡시벤젠 (2 당량) 과 함께) 에 다시 용해하고, 밤새 가열 환류하였다. TFA 를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 상기 기재한 바와 같이 다시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
Figure pct00016
( R )- N -(피페리딘-3-일)-1 H - 인다졸 -5-아민
실시예 8 의 방법을 사용한 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-인다졸 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트의 반응, 이후 실시예 9 의 방법을 사용한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
Figure pct00017
( R )- tert -부틸 3-(이소퀴놀린-5- 일아미노)피롤리딘 -1- 카르복실레이트
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 중 등몰량의 5-브로모이소퀴놀린 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트, 팔라듐 아세테이트 (0.15 당량), rac-(±)-BINAP (0.15 당량) 및 탄산세슘 (1.6 당량) 을 첨가하였다. 용기를 진공화시키고, 질소로 재보충하고 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12
Figure pct00018
( R )- N -( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민
실시예 9 의 방법에 따른 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
Figure pct00019
( S )- N -( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민
실시예 11 의 방법을 사용한 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 5-브로모이소퀴놀린의 반응, 이후 실시예 9 의 방법을 사용한 탈보호에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14-46 은 각각 전구약물 화합물 14-46 의 제조를 나타낸다.
실시예 14
Figure pct00020
2-(5-((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2- 메틸페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(5-포르밀-2-메틸페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 15
Figure pct00022
( R )- tert -부틸 2-(5-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 )-2- 메틸페녹시 )아세테이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 tert-부틸 2-(5-포르밀-2-메틸페녹시)아세테이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 16
Figure pct00024
2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
Figure pct00025
2-(3-((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 ) 에틸 에틸 카르보네이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 에틸 2-(3-포르밀페녹시)에틸 카르보네이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 18
Figure pct00027
2-(3-(((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 3-메틸부타노에이트)
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 에틸 2-(3-포르밀페녹시)에틸 3-메틸부타노에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 19
Figure pct00029
2-(3-((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 1- 메틸시클로프로판카르복실레이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸-1-메틸시클로프로판 카르복실레이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00030
실시예 20
Figure pct00031
2-(3-((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 피발레이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 피발레이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 21
Figure pct00033
2-(3-((( R) -3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 니코티네이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 니코티네이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 22
Figure pct00035
2-(3-((( R )-3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
Figure pct00036
2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트
DMSO 중 N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 아세토니트릴로 켄칭하였다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 24
Figure pct00038
N -(4-((3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페닐 ) 아세트아미드
DCE 중 2,2-디메틸-1-(5-(피롤리딘-3-일아미노)-1H-인다졸-1-일)프로판-1-온 및 등몰량의 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드의 용액을 등몰량의 빙초산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득하고, 이를 MeOH 에 용해하고, 출발 물질이 HPLC 에 의해 모니터링한 바와 같이 소비될 때까지 3 당량의 나트륨 메톡시드로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 25
Figure pct00040
N -(4-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페닐 ) 아세트아미드
THF 중 N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 4-아세트아미도벤즈알데히드의 용액을 등몰량의 빙초산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00041
실시예 26
Figure pct00042
2-(5-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 )-2- 메틸페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 2-(5-포르밀-2-메틸페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00043
실시예 27
Figure pct00044
tert -부틸 2-(3-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 ) 아세테이트
3 당량의 빙초산을 함유하는 THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 1.5 몰 과량의 tert-부틸 2-(3-포르밀페녹시)아세테이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 28
Figure pct00046
에틸 2-(3-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트
3 당량의 빙초산을 함유하는 THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 1.5 몰 과량의 에틸 2-(3-포르밀페녹시)아세테이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 29
Figure pct00048
N -(2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸) 아세트아미드
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 N-(2-(3-포르밀페녹시)에틸)아세트아미드의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 30
Figure pct00050
N -(2-(3-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸) 아세트아미드
THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 N-(2-(3-포르밀페녹시)에틸)아세트아미드의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 31
Figure pct00052
2-(3-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 32
Figure pct00054
2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트
THF 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 33
Figure pct00056
2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )- N -(피리딘-3-일) 아세트아미드
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 2-(3-포르밀페녹시)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 34
Figure pct00058
2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )-1- 모르폴리노에타논
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 3-(2-(모르폴린-1-일)-2-옥소에톡시)벤즈알데히드의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 35
Figure pct00060
2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )-1-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에타논
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)벤즈알데히드의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
Figure pct00061
에틸 2-(3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -4- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )아세테이트
THF 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 에틸 2-(3-포르밀페녹시)아세테이트의 용액을 2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 37
Figure pct00063
N -(2-(3-((3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸) 아세트아미드
THF 중 2,2-디메틸-1-(5-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인다졸-1-일)프로판-1-온 및 등몰량의 N-(2-(3-포르밀페녹시)에틸)아세트아미드의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH 에 용해하고 과량의 K2CO3 으로 18 시간 동안 처리하였다. MeOH 를 디켄팅 (decanting) 하고 증발시켜 잔류물을 수득하여, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
Figure pct00064
N -(4-((3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 ) 아세트아미드
DCE 중 2,2-디메틸-1-(5-(피페리딘-3-일아미노)-1H-인다졸-1-일)프로판-1-온 및 등몰량의 N-(4-포르밀페닐)아세트아미드의 용액을 등몰량의 빙초산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득하고, MeOH 에 용해하고, HPLC 에 의해 모니터링한 바와 같이 출발 물질이 소비될 때까지 3 당량의 나트륨 메톡시드로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 39
Figure pct00066
N -(4-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 ) 아세트아미드
THF 중 N-(피페리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 N-(3-포르밀페닐)아세트아미드의 용액을 등몰량의 빙초산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 40
Figure pct00068
tert -부틸 (3-((3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 ) 메틸 카르바메이트
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 tert-부틸 3-포르밀벤질카르바메이트의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 41
Figure pct00070
에틸 2-(3-((3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페녹시 ) 아세테이 트
등몰량의 빙초산을 함유하는 1:1 MeOH/디클로로에탄 중 N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 에틸 2-(3-포르밀페녹시)아세테이트의 등몰 용액을 1.3 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 42
Figure pct00071
N -((3-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 ) 메틸 ) 아세트아미드
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 N-(3-포르밀벤질)아세트아미드의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 43
Figure pct00073
tert -부틸 (4-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 페닐 ) 메틸카르바메이트
THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 (4-포르밀벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 등몰량의 빙초산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 동일 부피의 수성 중탄산나트륨 및 아세토니트릴로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 희석 수성 HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 44
Figure pct00075
에틸 4-((( R )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트
2 배 몰 과량의 나트륨 아세테이트를 함유하는 MeOH 중 (R)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 에틸 4-포르밀벤조에이트의 등몰 용액을 1.5 몰 과량의 나트륨 시아노보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 45
Figure pct00077
에틸 4-((( S )-3-(1 H - 인다졸 -5- 일아미노 )피페리딘-1-일) 메틸 ) 벤조에이트
THF 중 (S)-N-(피페리딘-3-일)-1H-인다졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 등몰량의 에틸 4-포르밀벤조에이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 수성 NaOH 로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 희석 HCl 및 염수로 세척한 후 MgSO4 로 건조시켰다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 46
Figure pct00079
2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 아세테이트
DMSO 중 N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 등몰량의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 아세테이트의 용액을 2 배 과량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 18 시간 동안 처리하였다. 출발 물질의 생성물로의 완전 전환에 대해 HPLC 로 반응을 모니터링하고, 완료시, 아세토니트릴로 켄칭하였다. 증발에 의해 잔류물을 수득하고, 이를 C18 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 47. Rho 키나아제 저해 검정
ROCK2 및 ROCK1 활성의 저해를 IMAPTM Screening Express 키트 (Molecular Devices 제품 번호 #8073) 를 사용하여 측정하였다. ROCK2 효소 (Upstate/Chemicon #14-451), ROCK1 (Upstate/Chemicon #14-601) 및 플루오레세인 (Fluorescein)-표지된 기질 펩티드 Fl-AKRRRLSSLRA (Molecular Devices 제품 번호 R7184) 를, 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, 및 0.1% BSA 를 함유하는 완충제 중 5 분 동안 시험 화합물과 함께 예비인큐베이션하였다. 예비인큐베이션 후, 10 μM ATP 를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분 후, Molecular Devices IMAPTM 결합 용액을 첨가하여 인산화된 기질을 결합시켰다. IMAPTM 비드의 존재 하 인큐베이션 30 분 후, 형광 편광을 판독하고, 비율을 mP 로서 보고하였다. 화합물에 대한 IC50 값 및 ATP 에 대한 EC50 값은 Graphpad 사의 Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였고, 결과를 표 1 에 요약하였다.
이 검정은 단리된 효소를 사용하는 시험관내 환경에서 ROCK2 를 저해하는 화합물의 능력을 입증한다. 연구된 화합물 대부분이 10 μM 미만의 IC50 으로 ROCK2 를 저해하였으며, 이들 저해의 많은 수가 1 μM 미만이었다. 이 검정에서 가장 강력한 (potent) 화합물은 250 nM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 대략 2 μM 이하의 ROCK2 IC50 값을 갖는 화합물은 본 출원에 기재된 질환 진행과정의 생체내 모델, 구체적으로는 상승된 IOP 및 녹내장의 모델을 사용하는 수많은 연구에서 효능을 갖는다는 것을 나타내었다. 문헌 [Tian et al., Arch . Ophthalmol . 116: 633-643, 1998; Tian et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 40: 239-242, 1999; Tian, et al., Exp . Eye Res . 68: 649-655; 1999; Sabanay, et al., Arch . Ophthalmol. 118: 955-962, 2000; Volberg, et al., Cell Motil. Cytoskel. 29: 321-338, 1994; Tian, et al., Exp. Eye Res. 71: 551-566, 2000; Tokushige, et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci .. 48: 3216-3222, 2007; Honjo, et al., Invest. Ophthalmol . Vis . Sci . 42: 137-144, 2001] 를 참조한다.
화합물 14-46 을 실시예 14-46 에 따라 제조하였다. 모화합물 48, [2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올] 및 화합물 49, [2-(5-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)] 에탄올의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure pct00081
[표 1. ROCK1 및 ROCK2 IC50 결과]
Figure pct00082
실시예 48. 안구 편안성
10 mM 포스페이트, 1% 폴리소르베이트 80, 0.85% NaCl, 0.02% BAC, 0.2% EDTA pH 7.0 의 제형 중 4 mM 농도의 원하는 화합물을 투여군 내의 각 토끼의 우측 안구에 30 μl 두 점적으로서 투여하였다. 점안 후 15 분 동안 토끼를 평가하고, 그의 거동에 있어서의 변화를 기록하였다. 각각의 치료군 내의 각 토끼의 종합 점수를, 한쪽 눈 깜빡임, 양쪽 눈 깜빡임, 앞발로 얼굴 닦음, 긁음 및 머리 젓기를 나타내는 횟수를 기준으로 생성시켰다. 점수가 높을수록 동물이 불편함을 더 느끼는 것이다. 평균±SE 를 각각의 군에 대해 생성하고, 도 1 및 2 에서 나타내었다.
도 1 은 상응하는 에스테르 전구약물 (화합물 14) 이 모화합물 [2-(5-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)] 에탄올 (화합물 49) 에 비해 감소된 수준의 불편함을 이끌어낸다는 것을 보여준다.
도 2 는 상응하는 에스테르 전구약물 (화합물 17-20) 이 모화합물 [2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올] (화합물 48) 에 비해 감소된 수준의 불편함을 이끌어낸다는 것을 보여준다. 화합물 49 는 단지 도 1 에 대한 관련성을 보여주기 위해 도면에 포함되었다.
실시예 49. 안구 약동학적 검정
뉴질랜드 화이트 (New Zealand White) 토끼로부터 안구내 유체 (안방수) 를 수집하여, 화합물 17, 18, 19, 20, 21 및 48 을 함유하는 제형의 각막 및 전방 약동학을 측정하였다. 화합물 17, 18, 19, 20, 21 은 화합물 48 의 전구약물이다. 각 동물의 양쪽 눈에, 1 mM 의 각 시험 화합물 (10 mM 포스페이트, 0.8% 폴리소르베이트 80, 0.85% NaCl, 0.01% BAC, 0.1% EDTA (pH 7.3) 중) 1 X 30 μl 를 투여하였다. 점적주입 동안, 위 및 아래 눈꺼풀을 움직이지 못하게 하였고, 화합물을 안구의 윗면에 투여하고 이것이 안구 표면에 걸쳐 흐르도록 하였다. 점적주입 후, 30 초 동안 눈을 깜빡이지 못하게 하였다. 각막 공막 가장자리에 근접 삽입되는 30-게이지 니들을 사용하여 국소 점적주입하고 1 시간 후에 안방수를 수집하였다. 그 이후, 300 μl 주사기를 사용하여 30 μl 의 안방수를 흡인하였다. LC/MS/MS 검정 시스템을 사용하여 시험 화합물의 농도에 대해 안방수 샘플을 검정하였다. 모든 실험은 [ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research] 및 [National Institutes of Health] 에 따라 수행하였다. 동물 안구에서의 점적 주입 후 1 시간에서 관찰된 안방수의 시험 화합물 농도 결과를 표 2 에 기재하였다.
[표 2. 5 개 전구약물 (및 베이스 화합물) 을 1 mM (pH=7.3) 의 농도에서 1 x 30 μl 투여로 안구 표면에 투여한 후 안방수 내의 모화합물 (화합물 48) 의 농도 (1 시간의 시점)
Figure pct00083
상기 결과는, 국소 투여되는 경우, 전구약물 화합물 17-21 이 안구에 침투할 수 있었고 베이스 화합물 48 에 의해 제공된 것보다 더 높은 안방수 내 농도를 수득할 수 있었음을 보여준다.
실시예 50. 안구 표면 및 안방수 생체이용도 ( bioavailability )
용량 제형 및 투여. 화합물 14 (전구약물) 및 49 (베이스 화합물) 를 10 mM 포스페이트, 0.8% 폴리소르베이트 80, 0.85% NaCl, 0.01% BAC, 0.1% EDTA (pH 7.30) 중에서 0.04% w/v (등가 밀리몰 농도는 1 mM 임) 로 제형화하였다. 각각의 화합물을 30 μl 점적으로서 투여군 내의 각 동물의 양쪽 눈에 투여하였고, 안구 및 전신 노출을 실시예 49 에서 기재한 바와 같이 검사하였다.
연구 샘플링. 40 μL 의 식염수를 각각의 화합물 투여 0.083, 1, 2 및 4 시간 후 안구에 가하고, 세척액 (lavage fluid) 을 샘플로서 수집하였다. 실시예 49 에서 기재한 방법에 의해, 투여 0.083, 1, 2 및 4 시간 후에 투여군 당 2 마리 동물 (4 개 안구) 로부터 안방수 및 안구 표면 샘플을 수득하였다. 안구 표면은 각막 및 결막의 표면과 관련된다. 안구 표면 체류 시간은 화합물이 안구 표면 상 존재하는 평균 시간이다.
표 3 은 화합물 14 의 투여 후 시간에 걸친 화합물 14 및 49 의 안구 표면 및 안방수 농도를 보여준다. 표 4 는 화합물 49 의 투여 후 시간에 걸친 화합물 49 의 안구 표면 및 안방수 농도를 보여준다.
[표 3. 전구약물 및 이의 베이스 화합물의 안방수 및 안구 표면 농도]
Figure pct00084
[표 4. 화합물 49 의 안방수 및 안구 표면 농도]
Figure pct00085

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 호변이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00086

    [식 중,
    Q 는 C=O, SO2 또는 (CR4R5)n3 이고;
    n1 은 1, 2 또는 3 이고;
    n2 는 1 또는 2 이고;
    n3 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
    이때, 하기로 나타내는 고리:
    Figure pct00087

    는 알킬, 할로, 옥소, OR6, NR6R7 또는 SR6 에 의해 임의 치환되고;
    R2 는 임의 치환된 하기의 헤테로아릴 시스템에서 선택되고:
    Figure pct00088

    R3-R7 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐 또는 시클로알킬알키닐이고;
    Ar 은 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    X1 은 -J1C(O)R10 또는 -J1(CR8R9)n4J2C(O)R10 이며 n4=1-6 이고, J1 및 J2 는 독립적으로 O, NR12 이거나 부재하고;
    X2 및 X3 은 독립적으로 H, 할로겐, OR12, NR12R13, SR12, SOR12, SO2R12, SO2NR12R13, OCF3, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R8, R9 는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 (n=1-3), 알킬옥시, 알킬티오 또는 OR11 이고;
    R10 은 각각 임의 치환된 알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 시클로알킬이거나; R10 은 OR12 또는 NR12R13 이고;
    R11=H 또는 알킬 (n=1-3) 이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로, H, 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, (헤테로사이클)알킬, (헤테로사이클)알케닐, (헤테로사이클)알키닐 또는 헤테로사이클이고;
    단, Q=CH2 이고; n1=n2=1 이고; R2 = R2-2 이고; R3 = H 이고; Ar = 페닐이고; X2 및 X3=H 이고; X1= OCH2CH2OC(O)R12 인 경우, R12 는 페닐이 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 R2-1 또는 R2-2 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Q 가 (CR4R5)n3 이고, n1 이 1 또는 2 이고; n2 가 1 이고; n3 이 1 또는 2 이고; R3-R7 이 H 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, J2 가 O 또는 NR12 이고, J1 이 부재하거나 O 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화합물 14, 2-(5-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)에틸 벤조에이트; 화합물 15, (R)-tert-부틸 2-(5-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)아세테이트; 화합물 16, 2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트; 화합물 17, 2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 에틸 카르보네이트; 화합물 18, 2-(3-((((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 3-메틸부타노에이트); 화합물 19, 2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 1-메틸시클로프로판카르복실레이트; 화합물 20, 2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 피발레이트; 또는 화합물 21, 2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 니코티네이트인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화합물 22, 2-(3-(((R)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트; 화합물 24, N-(4-((3-(1H-인다졸-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드; 화합물 25, N-(4-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드; 화합물 26, 2-(5-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸페녹시)에틸 벤조에이트; 화합물 27, tert-부틸 2-(3-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시) 아세테이트; 화합물 28; 에틸 2-(3-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세테이트; 또는 화합물 29, N-(2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸) 아세트아미드인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화합물 30, N-(2-(3-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸) 아세트아미드; 화합물 31, 2-(3-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트, 화합물 32, 2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트; 화합물 33, 2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드; 화합물 34, 2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)-1-모르폴리노에타논; 화합물 35, 2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논; 화합물 36, 에틸 2-(3-(((R)-3-(1H-인다졸-4-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세테이트; 또는 화합물 37, N-(2-(3-((3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸)아세트아미드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화합물 38, N-(4-((3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드; 화합물 39, N-(4-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아미드; 화합물 40, tert-부틸 (3-((3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)메틸 카르바메이트; 화합물 41, 에틸 2-(3-((3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세테이트; 화합물 42, N-((3-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐)메틸) 아세트아미드; 화합물 43, tert-부틸 (4-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)페닐) 메틸카르바메이트; 화합물 44, 에틸 4-(((R)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트; 화합물 45, 에틸 4-(((S)-3-(1H-인다졸-5-일아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤조에이트; 또는 화합물 46, 2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 아세테이트인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 하기 단계를 포함하는, 녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 및 안검염으로 이루어지는 군에서 선택되는 안질환 치료 방법:
    녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 또는 안검염을 앓는 대상을 식별하는 단계; 및
    제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 대상에게 투여하는 단계.
  11. 제 9 항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
  12. 하기 단계를 포함하는, 안압 치료 방법:
    녹내장, 알레르기성 결막염, 황반 부종, 황반 변성 또는 안검염을 앓는 대상을 식별하는 단계; 및
    제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 대상에게 투여하는 단계.
  13. 제 9 항에 있어서, 투여가 국소 투여인 방법.
KR1020137004479A 2010-07-27 2011-07-25 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법 KR20130095263A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36818310P 2010-07-27 2010-07-27
US61/368,183 2010-07-27
PCT/US2011/045244 WO2012015760A1 (en) 2010-07-27 2011-07-25 Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130095263A true KR20130095263A (ko) 2013-08-27

Family

ID=45530465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004479A KR20130095263A (ko) 2010-07-27 2011-07-25 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20130131059A1 (ko)
EP (1) EP2597953A4 (ko)
JP (1) JP2013532689A (ko)
KR (1) KR20130095263A (ko)
CN (1) CN103249305A (ko)
AU (1) AU2011282887A1 (ko)
BR (1) BR112013001015A2 (ko)
CA (1) CA2803689A1 (ko)
MX (1) MX2013001003A (ko)
RU (1) RU2013108641A (ko)
WO (1) WO2012015760A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201107223D0 (en) * 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
EA026629B1 (ru) 2012-10-31 2017-04-28 пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД. Ингибиторы rock
EP2961405A4 (en) * 2012-12-14 2017-03-29 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods and assays relating to macrophage differentiation
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
EP3626245B1 (en) * 2013-04-24 2021-05-05 Kyushu University, National University Corporation Therapeutic agent for eyeground disease
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US9884831B2 (en) 2015-03-19 2018-02-06 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
MX2022013196A (es) 2020-04-22 2022-11-14 Atriva Therapeutics Gmbh Inhibidores de rock para usarse en el tratamiento o prevencion del edema pulmonar.
EP4387609A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl (hydroxy) piperidines as ccr6 inhibitors
EP4387965A2 (en) 2021-08-18 2024-06-26 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonyl compounds as ccr6 inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3720264B2 (ja) * 1998-08-17 2005-11-24 千寿製薬株式会社 緑内障予防・治療剤
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
CN101160315A (zh) * 2005-03-25 2008-04-09 印斯拜尔药品股份有限公司 细胞骨架的活性化合物，组合物及用途
US8071779B2 (en) * 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
JP2011524909A (ja) * 2008-06-18 2011-09-08 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド Ｒｈｏ−キナーゼ阻害化合物の調製のためのプロセス
WO2009155209A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US20090325959A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2597953A4 (en) 2013-12-25
MX2013001003A (es) 2013-03-07
WO2012015760A1 (en) 2012-02-02
CN103249305A (zh) 2013-08-14
EP2597953A1 (en) 2013-06-05
CA2803689A1 (en) 2012-02-02
RU2013108641A (ru) 2014-09-10
US20130131059A1 (en) 2013-05-23
BR112013001015A2 (pt) 2016-05-24
JP2013532689A (ja) 2013-08-19
AU2011282887A1 (en) 2013-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130095263A (ko) 전구약물 형태의 키나아제 저해제 화합물을 사용하여 안질환을 치료하는 방법
RU2470928C2 (ru) Цитоскелетно-активные ингибирующие rho-киназу соединения, их композиции и применение
US20130131106A1 (en) Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
RU2376300C1 (ru) Сульфонамидное соединение
US8735432B2 (en) N-(Heteroaryl)-1-heteroarylalky1-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP3344618A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
US10047096B2 (en) Substituted pyridobenzodiazepinone-derivatives and use thereof
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
EP2299820A1 (en) Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
WO2012024419A2 (en) Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
WO2004091662A1 (ja) 角膜知覚回復剤
MX2012006739A (es) Profarmacos de [4 [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il] -(1h-pirrolo-piridin-il)-metanonas y sintesis de estos.

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid