CN113454077A - 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN113454077A
CN113454077A CN202080015964.7A CN202080015964A CN113454077A CN 113454077 A CN113454077 A CN 113454077A CN 202080015964 A CN202080015964 A CN 202080015964A CN 113454077 A CN113454077 A CN 113454077A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
independently selected
hbv
substituents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080015964.7A
Other languages
English (en)
Inventor
S·J·拉斯特
B·R·R·凯斯特林
S·C·格罗斯
T·H·M·乔克斯
J·M·伯克
G·Y·P·哈奇
E·雅各比
M·C·R·勒孔特
C·马丁内斯拉门卡
A·塔哈瑞
K·M·索维尔
S·维高文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland ULC filed Critical Janssen Sciences Ireland ULC
Publication of CN113454077A publication Critical patent/CN113454077A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及酰胺衍生物，用于其制备的方法，药物组合物及其用途，更具体的是其在治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中的用途。

Description

用于治疗HBV感染或HBV诱发的疾病的酰胺衍生物
技术领域
本申请涉及酰胺衍生物，用于其制备的方法，药物组合物及其用途，更具体的是其在治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染或HBV诱发的疾病中的用途。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。
尽管有预防性HBV疫苗可供使用，但慢性HBV感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。
目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。HBV的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制HBV DNA减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前HBV感染患者的治疗目标是将血清HBV DNA降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
HBV衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。HBV衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。
衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。
一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。
WO 2015011281(Janssen R&D Ireland(爱尔兰杨森研发公司))披露了经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物，WO 2017156255(Emory University(埃默里大学))披露了酰胺衍生物，以及WO 2018039531(Gilead Sciences,Inc.(吉利德科学公司))披露了经取代的吡咯嗪衍生物作为抗HBV活性化合物。
本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗组合施用至HBV感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。
具体地，希望发现能够调节衣壳组装的化合物。
发明内容
本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。具体地，它们可以显示不同的谱、显示改善的溶解度和/或与剂量成比例的暴露。因此，本文提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003222544360000021
包括其立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure BDA0003222544360000022
表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基，所述杂原子或每个杂原子是氮；
R1、R2和R3各自独立地选自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R4选自由H和F组成的组；
R5选自由H、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
Q选自由以下组成的组：
C2-5烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自由卤代和SO2Me组成的组的取代基取代，
C2-3烯基，其被卤素且更具体地一个或多个氟取代，
3-6元单环饱和环，
3-9元多环饱和环，
其中所述(3-6元单环或3-9元多环)饱和环：
-任选地并且独立地含有一个或多个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，和/或
-任选地并且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组；
R6是H；
R7选自由以下组成的组：
苯基，
被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡啶基，
被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
嘧啶基，
被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡嗪基，
被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
哒嗪基，
被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，以及
含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组；
X是CR8；并且
R8各自独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基和任选地被一个或多个F和OCH3取代的C1-4烷基，或其药学上可接受的盐。
本申请提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本申请提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种披露的化合物以及药学上可接受的载体。在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本申请提供了包含第一化合物和第二化合物的产品，所述产品作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或在前一段落中描述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是HBV抑制剂。
本申请提供了一种抑制或减少有需要的个体的含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供的任何方法可进一步包括向所述个体施用至少一种另外的治疗剂，更具体地至少一种其他的HBV抑制剂。
具体实施方式
本文提供了化合物，例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可显著用于治疗或预防有需要的受试者的HBV感染或HBV相关的(或HBV诱发的)病症或疾病。
不受限于任何特定的作用机制，认为这些化合物调节或破坏HBV复制或感染性颗粒产生所必需的HBV衣壳组装和其他HBV核心蛋白(HBc)功能和/或可以破坏HBV衣壳组装，产生具有大大降低的感染性或复制能力的空衣壳。换言之，本文提供的化合物可以充当衣壳组装调节剂或核心蛋白变构调节剂(CpAM)。
本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，并且被认为表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节HBV cccDNA的活性或特性、或HBV RNA颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。
本申请的化合物可以加速HBV衣壳组装的动力学，从而防止Pol-pgRNA复合物的衣壳化或与Pol-pgRNA复合物的衣壳化相竞争，并因此阻断所述pgRNA的逆转录。
可以例如通过评价所述化合物诱导或不诱导乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)斑点的能力来评估本申请的化合物。
HBc是约21kDa的小蛋白，所述蛋白形成了二十面体衣壳。已经例如在Diab等人,2018(Antiviral Research[抗病毒研究]149(2018)211-220)中描述了HBc。
衣壳组装调节剂可以诱导形态学上完整的衣壳的形成或多形非衣壳结构的形成。通过对HBV核心蛋白进行免疫荧光染色可以在稳定的HBV复制细胞系中观察到多形非衣壳结构，并且所述多形非衣壳结构在细胞核和细胞质中表现为“核心斑点”。
因此，术语“HBc斑点”是指诱导此类多形非衣壳结构的形成的能力。
在一方面，本申请更具体地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物不诱导HBc斑点。
在另一个方面，本申请更具体地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物诱导HBc斑点。
诱导或不诱导HBc斑点的能力可以通过本领域普通技术人员找到的适当的任何方法来评估，例如通过：
-使本申请的化合物与HBV感染的细胞(例如，来自(稳定的)HBV感染的细胞系的细胞或之前已从HBV患者收集到的HBV感染的细胞)接触；
-任选地固定并透化所述细胞，或任选地裂解所述细胞；以及
-确定这些细胞与本申请的化合物的接触诱导或不诱导这些细胞中的HBc斑点。
确定这些细胞与本申请的化合物的接触诱导或不诱导HBc斑点可以例如涉及针对HBc的免疫荧光染色，更具体地，涉及使用抗HBc抗体针对HBc的免疫荧光染色。
确定本申请的化合物具有或不具有诱导HBc斑点的能力的方法的实例包含在以下实例中描述的方法和在Corcuera等人,2018中描述的免疫荧光测定(Antiviral Research[抗病毒研究](2018),doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011,“Novel non-heteroarylpyrimidine(HAP)capsid assembly modifiers have a different mode ofaction from HAPs in vitro[新型非杂芳基嘧啶(HAP)衣壳组装改性剂在体外的作用方式与HAP不同]”；参见Corcuera等人,2018的§2.8)。Corcuera等人,2018的图5说明了当测试化合物诱导HBc斑点(参见图5中经HAP处理的细胞)和当测试化合物不诱导HBc斑点(参见图5中那些用CAM(而非HAP)处理的细胞)时的HBV核心形态。
互补地，可以通过使用重组HBV核心二聚体(即不使用HBV感染的细胞，而使用重组HBV核心二聚体)并使用分析型尺寸排阻色谱法和电子显微镜分析实施无细胞测定，来确认化合物是否诱导多形非衣壳结构的形成：参见例如Corcuera等人,2018的§2.4-2.5和图2-3；参见例如Berke等人,2017的材料和方法以及图2(Antimicrobial Agents andChemotherapy[抗菌剂与化疗]2017年8月,第61卷第8期e00560-17“Capsid AssemblyModulators have a dual mechanism of action in primary human hepatocytesinfected with Hepatitis B virus[衣壳组装调节剂在感染乙型肝炎病毒的原代人肝细胞中具有双重作用机制]”)；参见例如Huber等人,2018的实验部分和图4(ACS Infect Dis[ACS传染病]2018年12月24日.doi:10.1021/acsinfecdis.8b00235；“Novel Hepatitis BVirus Capsid-Targeting Antiviral that Aggregates Core Particles and InhibitsNuclear Entry of Viral Cores[新型靶向乙型肝炎病毒衣壳的抗病毒物质，其聚集核心颗粒并抑制病毒核心的核进入]”)。
在一个实施例中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并针对自然或天然HBV株和对当前已知药物具有抗性的HBV株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。
以下列出了用于描述本申请主题的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。
如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在涵盖相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。
如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起CA的结构或功能(例如，CA组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者患有HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响HBV感染、HBV感染的症状或患上HBV感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以具体定制或修改。
如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了所述障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻，或任何其他期望的生物学系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即所述材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本申请的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本申请的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第17版,Mack Publishing Company(马克出版公司),伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66,第1期,第1-19页(1977)中，将其各自通过引用以其全部内容并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本申请的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将本申请的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥其预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本申请的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本申请的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。可以包括在本申请的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,Mack Publishing Co.(马克出版公司),1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-C3烷基或C1-3烷基意指具有一至三个碳原子的烷基，C1-C4烷基或C1-4烷基意指具有一至四个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例通常包括但不限于C1-C10烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指包含至少一个碳碳双键、具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C2-C3烯基或C2-3烯基意指具有二至三个碳原子的烯基，C2-C4烯基或C2-4烯基意指具有二至四个碳原子的烯基)。C4-C8烯基或C4-8烯基意指具有四至八个碳原子的烯基。
如本文所用，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“饱和环”是指任选地含有一个或多个杂原子的饱和环，所述杂原子独立地选自N、O和S。
在不存在此类杂原子的情况下，所述饱和环是环烷基。术语“环烷基”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。C3-6环烷基包括具有3至6个环原子的基团。此类3元至6元饱和环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在饱和环含有一个或多个杂原子的情况下，这些杂原子独立地选自N、O和S。技术人员应当理解，所述一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子将不会被例如选择以提供化学上不存在的结构。通常，应当理解，这是指技术人员不认为是异常的化学。例如，技术人员将意识到，通常在单个6元饱和环中，可以存在至多三个氮、氧或硫原子。技术人员也将意识到，通常在单个五元或六元饱和环中，可以存在两个杂原子的若干组合，如氮/氮、氮/氧、硫/氮、氧/氧和硫/硫。通常，不存在选自由O-O、S-N、S-S和O-S组成的组的相邻键。
饱和环的实例包括但不限于包含一个、两个或三个杂原子，甚至更具体地一个或两个，并且最具体地一个杂原子的杂环基基团。所述环杂原子各自选自O、S和N。在一个实施例中，每个杂环基基团在其环体系中具有从3至6个原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。除非另有说明，杂环基基团可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。
3元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环基基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。
杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。
如本文所用，术语“5元不饱和杂环”是指含有1个至4个杂原子的不饱和环，即在环状结构中含有至少一个双键，所述杂原子独立地选自N、O和S。因此，此类5元不饱和杂环是指不饱和的且可以具有非芳族或芳族特征的杂环，优选具有芳族特征的5元不饱和杂环(也称为杂芳基)。5元不饱和杂环的实例包括但不限于咪唑、四唑和三唑。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并具有芳族特征的碳环或杂环，即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。
如本文所用，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，C6-芳基或6元芳基)和联苯基(例如，C12-芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六(也称为6元芳基)至十二个碳原子(例如，C6-C12-芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六个碳原子(例如，C6-芳基)。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。通过参考芳族特征，技术人员意识到对环原子数的惯常限制。通常，杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如，C1-12杂芳基，如C3-9指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，C1-C9-杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环(如二环)、杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。
如本文所用，术语“取代”意指原子或原子基团替换氢作为附接至另一个基团的取代基。
如本文所用，术语“选自…”(例如，“R4选自A、B和C”)应理解为等同于术语“选自由以下组成的组：…”(例如，“R4选自由以下组成的组：A、B和C”)。
本申请提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003222544360000141
包括其立体异构体或互变异构形式或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003222544360000142
表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基，所述杂原子或每个杂原子是氮；
R1、R2和R3各自独立地选自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R4选自由H和F组成的组；
R5选自由H、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
Q选自由以下组成的组：
C2-5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素和SO2Me组成的组的取代基取代，
C2-3烯基，其被卤素且更具体地一个或多个氟取代，
3-6元单环饱和环，
3-9元多环饱和环，
其中所述(3-6元单环或3-9元多环)饱和环：
-任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，和/或
-任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组；
R6是H；
R7选自由以下组成的组：
苯基，
被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡啶基，
被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
嘧啶基，
被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡嗪基，
被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
哒嗪基，
被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，以及
含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，所述取代基选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组；
X是CR8；并且
R8选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基和任选地被一个或多个F和OCH3取代的C1-4烷基。
在式(I)的化合物的实施例中，Q是3-6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子(所述杂原子各自独立地选自N、O和S)并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3、C1-4烷基和被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，Q是3-6元单环饱和环，更具体地3-5元单环饱和环，其任选地含有O或S杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH和被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
在式(I)的化合物的又进一步的实施例中，Q选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基，更具体地选自环丙基和环丁基，其各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH和被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，R7是苯基，或者是5元不饱和杂环，其含有1个至4个杂原子(所述杂原子各自独立地选自N、O和S)并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组。如上文所讨论，在此，杂原子的数目和组合将被理解为不包括异常的化学。具体地，所述取代基可以选自卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基，更具体地，C1-4烷基。
在式(I)的化合物的实施例中，R7是5元不饱和杂环，其含有1个至4个杂原子(所述杂原子各自独立地选自N、O和S)并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组。如上文所讨论，在此，杂原子的数目和组合将被理解为不包括异常的化学。
在式(I)的化合物的进一步的实施例中，R7是5元不饱和杂环，其含有1个至4个氮原子(具体地为咪唑基、三唑基或四唑基)并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组。更具体地，R7选自由咪唑基、三唑基和四唑基组成的组，其各自可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-4烷基。
在式(I)的化合物的实施例中，R1和R2中的每一个是H，R3是甲基、氯或氰基，且R4是氟。
在式(I)的化合物的实施例中，
Figure BDA0003222544360000171
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组；或者
Figure BDA0003222544360000172
表示被CHF2取代的吡啶基。
在式(I)的化合物的实施例中，
Figure BDA0003222544360000173
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000181
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组；Q是3-6元环，具体地3-5元环，更具体地环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或环戊基，其各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH和CHF2组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000182
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组；在Q中，所述3-6元环是环丁基，具体地被一个或多个氟取代的环丁基，更具体地3,3-二氟环丁基。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000183
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组；Q是任选地被一个或多个卤代取代基，具体是氟取代的C2-5烷基。更具体地，Q选自由以下组成的组：
Figure BDA0003222544360000184
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000185
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组，Q是C2-5烷基，具体地乙基或异丙基。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000191
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组，Q是：
-C2-5烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自由卤素和SO2Me组成的组的取代基取代，或
-3-6元单环饱和环，其中所述3-6元单环饱和环：
-任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，和/或
-任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000192
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组，Q是：
-C2-5烷基，其任选地被一个或多个卤代取代基，具体是氟取代，或
-3-6元环，具体地3-5元环，更具体地环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或环戊基，其各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH和CHF2组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000193
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组，Q是：
-C2-5烷基，其任选地被一个或多个卤代取代基，具体是氟取代，或
-3-6元环，具体地3-5元环，更具体地环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基或环戊基，其各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH和CHF2组成的组。
在式(I)的化合物的实施例中，具体地其中
Figure BDA0003222544360000201
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组，Q是：
-C2-5烷基，其任选地被一个或多个氟取代基取代，所述氟取代基选自由以下组成的组：
Figure BDA0003222544360000202
-3,3-二氟环丁基。
明确地包括上文或下文所讨论的实施例的所有组合。
根据本申请的化合物包括但不限于具有下式的化合物：
表1：
Figure BDA0003222544360000203
Figure BDA0003222544360000211
更具体地，根据本申请的化合物包括但不限于具有式1或2的化合物(参见上表1)。
更具体地，根据本申请的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式1-8和12-16(参见上表1)，更具体地式2-8和12-16。
更具体地，根据本申请的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式1和9-11(参见上表1)。
披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以R或S构型存在。绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。无论何时在本文表明符号“RS”，它都是指所述化合物是外消旋混合物，除非另外指明。无论何时在本文表明符号“*RS”，它都是指所述化合物是顺式或反式相对构型的两种对映异构体的外消旋混合物(如通过实/虚楔形键进一步详细说明的，其中所述实/虚楔形键已被随机分配以指示反式非对映异构体的顺式)，例如I37对应于两个反式对映异构体的外消旋混合物。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体化学构型指定为(*R)、(*S)、(R*)或(S*)。本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。当不能确定化合物的绝对R或S立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的具体色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。
化合物的立体异构形式是指由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。
光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。一种或多种异构体的混合物可以被用作本文所述的披露的化合物。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映异构体选择性合成、或者对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括作为非限制性实例、化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。
披露的化合物可以作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。用较重的同位素如氘取代可以提供较高的代谢稳定性(这可导致例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。
用发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层成像(PET)研究以检查底物受体占用。同位素标记的化合物可以通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。
本文所述的化合物可以通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
可以使用本文所述的技术和材料以及本领域普通技术人员已知的技术来合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备如本文所述的化合物的通用方法可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。
由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，可以使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。
本申请的化合物可用于减少有需要的个体的与HBV感染相关的病毒载量，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于减少有需要的个体的HBV感染复发，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于抑制或减少有需要的个体的含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒的形成或存在，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于减少有需要的个体的HBV感染的不良生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于减少、减缓或抑制有需要的个体的HBV感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于在有需要的个体中诱导来自HBV感染的肝损伤逆转，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于减少有需要的个体的HBV感染的长期抗病毒治疗的生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于预防性地治疗有需要的个体的HBV感染，其中所述个体患有潜伏性HBV感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。
本申请的化合物可用于增加或正常化或恢复正常健康，或引起正常健康的完全恢复，或恢复预期寿命，或解决有需要的个体的病毒感染。
当提到本发明涉及根据本发明的化合物或组合物用作药物，或或用于预防或治疗哺乳动物(具体是人)的HBV感染或HBV诱发的疾病时，应当理解的是供使用的此类化合物或组合物在某些司法管辖权内应被解释为根据本发明的化合物或组合物用于制造药物的用途，所述药物用于例如在受试者(如哺乳动物，具体是人)中进行治疗或预防。
本申请涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的至少一种化合物或药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用作药物。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于慢性乙型肝炎的预防、预防恶化、改善或治疗。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于HBV诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物用于制造药物的用途。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物用于制造如下药物的用途，所述药物用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物用于制造如下药物的用途，所述药物用于慢性乙型肝炎的预防、预防恶化、改善或治疗。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物用于制造如下药物的用途，所述药物用于HBV诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。
HBV诱发的疾病或病症包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。此外，HBV是丁型肝炎病毒(HDV)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是HBV/HDV共同感染的，与仅患有HBV的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(Hughes,S.A.等人,Lancet[柳叶刀]2011,378,73-85)。因此，HDV感染患有HBV感染的受试者。在一个具体的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防HBV/HDV共感染，或与HBV/HDV共感染相关的疾病。因此，在一个具体的实施例中，所述HBV感染具体地是HBV/HDV共感染，并且所述哺乳动物(具体是人)可以是HBV/HDV共感染的，或处于HBV/HDV共感染风险下的。
本申请涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于上述用途的任一者，更具体地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗：
-预防慢性肝炎感染，更具体地慢性乙型肝炎感染(即，预防(乙型)肝炎感染变为慢性)；
-改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症；
-预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化，更具体地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化；
-由(慢性)肝炎感染，更具体地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展)；
-改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率，更具体地在患有(慢性)肝炎感染(更具体地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如，预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。
本申请的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文使用术语“溶剂化物”来描述如下分子复合物，所述分子复合物包含本申请的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)。
术语“多晶型物”是指本申请的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。
本申请的化合物可作为晶体或无定形产品进行施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本申请的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。本文使用术语“赋形剂”来描述除本申请的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素：具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
本申请还涉及包含第一化合物和第二化合物的产品，所述产品作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如本文所述的化合物或药学上可接受的盐或本申请的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。
例如，第二化合物是选自下组的另一种HBV抑制剂，该组由以下组成：HBV复方药物、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样(TLR)受体调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HbsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mRNA、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)抑制剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他HBV药物。
出于施用目的，本申请的化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本申请的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，所述载体可采用众多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物呈适合于例如口服、经直肠或经皮施用的单位剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其容易施用而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用了固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂不会在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot-on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法，借助于在本领域中采用的用于经由此方式施用的方法和配制品来施用本申请的化合物。因此，大体上，本申请的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉末的形式而被施用至肺部。
为了易于施用和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算会与所需药物载体相结合而产生所需治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregated multiple)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。所述分剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，施用的精确剂量和频率取决于所使用的式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本申请的化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本申请的范围或使用。
在化合物的制备中，可以使用若干种中间体化合物。在这方面，本披露的一个方面涉及具有下式II的化合物：
Figure BDA0003222544360000291
其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有上述含义。
在制备化合物时，可以使式(II)的中间体与例如式(III)的中间体反应：
Figure BDA0003222544360000292
其中R6、R7和Q具有上述含义。
根据本披露的中间体包括但不限于具有在下面给出的合成实例中显示的式的中间体化合物。
术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由...组成(consisting of)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。
术语“基本上由...组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个要素、步骤或成分，只要这些额外的要素、步骤或成分不对本申请的主题的基本特性和新颖特性产生实质性影响。
术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由...组成(consisting of)”(“由...组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由...组成(essentially consisting of)”(“基本上由...组成(essentially consist(s)of)”)。因此，本申请中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更具体地涵盖术语“由...组成(consisting of)”(“由...组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由...组成(essentially consisting of)”(“基本上由...组成(essentially consist(s)of)”)。
为了帮助本申请书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。
本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。
实例
现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本申请方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，所述合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如上文参考式(I)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。
1.一般信息
1.1.用于LCMS方法的通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“BPR”意指背压调节器，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
LCMS/SFC方法
(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示)。
表2a：
Figure BDA0003222544360000321
表2b
Figure BDA0003222544360000331
1.2.NMR分析
将1H NMR谱记录在1)Bruker DPX 400MHz光谱仪上、或2)Bruker Avance 400MHz光谱仪上、或c)Bruker Avance III 400MHz光谱仪上、或d)Bruker Avance 600MHz光谱仪上。
除非另有说明，否则在环境温度下记录NMR谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)为单位。
2.缩写
表3：
Figure BDA0003222544360000341
Figure BDA0003222544360000351
3.程序
中间体的合成
中间体I4c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000352
将乙基3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(5g，29.21mmol)溶于THF(在分子筛上干燥)(80mL)中。将该混合物在冰浴中冷却并添加3-氯-4-氟苯胺(4.7g，32.1mmol)。经10分钟时间逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M于甲苯中，58.4mL，58.4mmol)。除去冰浴，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和氯化铵(150mL)淬灭并且使用EtOAc(3X150mL)萃取所得混合物。将合并的萃取物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈米色固体的N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(7.3g，产率83％)，将其照原样用于下一个步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000353
将N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶于DCM(在分子筛上)(37mL)中并在温和氮流下在水/冰浴上冷却。逐滴添加草酰氯乙酯(2.07mL，18.5mmol)在DCM(在分子筛上)(18.7mL)中的溶液并将混合物搅拌10min。经10分钟分部分地添加三氯化铝(2.95g，22.2mmol)，并将混合物在0℃下搅拌90分钟。将所得混合物倾倒入100mL冰水中，用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并蒸发至干燥，得到中间体I4b。将残余物吸收于20mL EtOH中，并添加NaOH(1M在H2O中)(11.87mL，11.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌40min。将混合物在冰上冷却，添加40ml水然后添加浓HCl直至完全沉淀(pH＝1)。
将沉淀物过滤出，用水洗涤并在真空中干燥过夜，产生呈固体的2-(5-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸中间体I4c(2.5g，产率85％)，将其照原样使用。
除非另有说明，否则按照针对中间体I4a-c报道的程序合成以下中间体。
Figure BDA0003222544360000361
Figure BDA0003222544360000362
Figure BDA0003222544360000371
Figure BDA0003222544360000381
*步骤1：使用MeTHF和LiHMDS(1.0M在THF中)
**步骤1：使用另一种方法：在室温下向5-氨基-2-氟苯腈(997mg，7.32mmol)在甲苯(5.2mL)中的溶液中逐滴添加三甲基铝溶液(2M在甲苯中)(3.66mL，7.32mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。添加甲基3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(826mg，4.88mmol)在甲苯(19mL)中的溶液，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，添加Na2SO4十水合物(500mg)并将反应混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc从85/15至75/25)纯化，以得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺中间体12a(1.11g，83％产率)。
中间体I16c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000391
向3颈圆底烧瓶中填装中间体I11a(700mg，2.17mmol)、环丙基硼酸(279mg，3.26mmol)、三环己基膦(182.81mg，0.65mmol)、乙酸钯(73.18mg，0.326mmol)和磷酸三钾(1.62g，7.61mmol)。将烧瓶在真空下抽空并用N2回填。添加甲苯(43mL)和水(1.5mL)，并在5min内进行温和N2流(鼓泡)。搅拌反应，然后搅拌混合物悬浮液并在100℃下加热。24h后，TLC和LCMS显示存在所需产物以及一些SM。将反应在100℃下放置过夜(总共48h)。
将反应混合物用水淬灭，然后用EtOAc(3x)萃取。将有机相合并，经MgSO4干燥并浓缩。然后将残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc 70/30)纯化，以得到呈白色固体的所需产物N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(208mg，34％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000392
将N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶于DCM(4mL)中并在温和氮流下在水/冰浴上冷却。逐滴添加草酰氯乙酯(0.18mL，1.59mmol)在DCM(2mL)中的溶液并将混合物搅拌10min。经10分钟分部分地添加氯化铝(254mg，1.91mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2h。4h后，LCMS显示出所需产物的形成，但仍剩余一些起始材料。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倾倒入100mL冰水中，用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并蒸发至干燥。将残余物吸收于4ml EtOH中，并添加NaOH(1M在H2O中，3.8mL，3.81mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加冰，然后是水(14mL)，然后是浓HCl直至完全沉淀(pH＝1)。将沉淀物过滤出，用水(20mL)和二乙醚(2mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥过夜，产生呈浅米色固体的中间体I16c(154mg，产率：68％)。
中间体I17c的合成
Figure BDA0003222544360000401
将中间体I10c(1g，2.89mmol)溶于CH3CN(20mL)和DMF(10mL)中。在0℃下添加NBS(772mg，4.34mmol)。室温下一夜后，剩余一些起始材料。
在0℃下，添加额外的NBS(50mg)，然后将反应混合物在室温下再搅拌过夜。将混合物用Na2S2O3饱和水溶液和NaHCO3饱和水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将所希望的级分分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法(DCM/2％HCOOH在MeOH中100/0至90/10)纯化，以得到中间体I17c(2g，混合物66/23，所希望的产物/起始材料)。
中间体I18b的合成
Figure BDA0003222544360000402
向中间体I6c(1.10g，3.05mmol)在CH3CN(60mL)和DMF(18mL)的混合物中的溶液中添加NBS(1.08g，6.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发乙腈并添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc 100/0至56/44)纯化，以得到呈白色固体的中间体I18b(805mg，60％产率)。
中间体I19c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000411
将氰化铜(94.3mg，1.05mmol)添加至中间体I18b(309mg，0.702mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在160℃下在微波条件下加热30分钟，然后冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物吸收于EtOAc(40mL)和水(40mL)中，然后添加33％的氨水(约10滴)。将各层分离并且将水层用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc：90/10至60/40)纯化，以得到呈米色固体的乙基2-(2-氰基-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(121mg，37％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000412
向乙基2-(2-氰基-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(110mg，0.285mmol)在水(0.8mL)和甲醇(0.8mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(0.85mL，1M在水中，0.85mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。除去甲醇，并将残余物在水(15mL)中稀释。将水层用EtOAc(15mL)洗涤。然后将水层用1M HCl水溶液酸化直至pH为约1，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的中间体I19c(51mg，43％产率)。
中间体I20c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000421
向中间体I18b(400mg，0.909mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(156mg，1.82mmol)、碳酸铯(296mg，0.909mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(74.2mg，0.091mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16h。添加水(30mL)并用EtOAc(3x20mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至60/40)纯化，以得到乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(342mg，70％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000422
在0℃下，向乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(342mg，0.852mmol)在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(2.56mL，1M在EtOH中，2.56mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。丢弃有机层，并将1M HCl(5mL)添加至水层直至pH＝1，然后添加EtOAc(10mL)。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过反相快速色谱法(C18_IR_50_F0025，水/ACN从98/2至75/25，1h)纯化，以得到不纯的黄色固体。通过反相快速色谱法(C18_IR_50_F0025，水+0.1％的HCOOH/ACN，从98/2至75/25，40min)进行第二次纯化，得到呈白色固体的中间体I20c(39mg，12％产率)。
中间体I21c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000431
向中间体I18b(235mg，0.534mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加三甲基环硼氧烷(0.448mL，50％w/w溶液在THF中，1.60mmol)、碳酸钾(221mg，1.60mmol)和Pd(dppf)Cl2(43.6mg，0.053mmol)。将所得混合物脱气并用氮气回填，然后然后在100℃下搅拌16h。添加水(20mL)并用EtOAc(3x15mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至60/40)纯化，以得到呈白色固体的乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(143mg，71％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000441
在0℃下，向乙基2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(141mg，0.376mmol)在乙醇(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加NaOH(1.13mL，1M在EtOH中，1.13mmol)。将混合物在室温搅拌1h。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。丢弃有机层。将1M HCl(5mL)添加至水层直至pH＝1，然后添加EtOAc(10mL)。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的中间体I21c(114mg，88％产率)。
中间体I22c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000442
将中间体I10b(550mg，1.5mmol)溶于CH3CN(10mL)和DMF(5mL)中。在0℃下添加NBS(534mg，2.99mmol)，并在1h后允许将反应混合物加温至rt。在rt下2h后，LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc、Na2S2O3饱和水溶液和NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(4x)萃取。将所希望的级分分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化，以得到乙基2-(2-溴-5-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(410mg，61％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000451
将DME(5.2mL)和水(1.7mL)添加至乙基2-(2-溴-5-((3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基)-4-氟-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(200mg，0.449mmol)、环丙基硼酸(77mg，0.898mmol)和磷酸钾(352mg，1.66mmol)在MW烧瓶中的混合物中。将混合物用氮气冲洗10min，并且然后添加Pd(dppf)Cl2(65.7mg，0.09mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，但仅含有少量所希望的产物和若干种杂质。
浓缩水相，并将所得固体用MeOH洗涤若干次，浓缩收集到的有机溶剂。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化，以得到中间体I22c(170mg，100％产率)。
中间体I23c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000452
将中间体I13b(300mg，0.62mmol)溶于乙腈(4mL)和DMF(2mL)中。添加三氟甲磺酸(82μL，0.93mmol)。在0℃下添加NCS(82.8mg，0.62mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌30min并且然后在RT下过夜。
将混合物用水淬灭并用DCM(3x)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将该粗品通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH从100/0至95/5)纯化，以得到乙基2-(5-((3-溴-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(180mg，82％纯度，53％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000461
将乙基2-(5-((3-溴-4-氟苯基)氨甲酰基)-2-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(180mg，0.331mmol)和LiOH一水合物(28mg，0.662mmol)在水/THF/MeOH(0.6/18/0.6mL)中的溶液在RT下搅拌2h。将混合物溶液浓缩并用水稀释。然后添加DCM和1N HCl，并用DCM萃取水相。将合并的有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到中间体I23c(140mg)，并将该粗品照原样使用。
中间体I24的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000462
在4℃下向叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环戊烷甲酸(1g，3.77mmol)和4-甲基吗啉(421mg，4.15mmol)在DME(4mL)中的溶液中缓慢添加氯甲酸异丁酯(0.54mL，4.15mmol)，并将反应混合物搅拌5min，然后过滤到预冷的(4℃)烧瓶中。添加在水(1.76mL)中的NaBH4(213mg，5.65mmol)，随后立即添加水(125mL)。然后将反应加温至20℃并搅拌30min。将反应混合物用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将粗品照原样用于下一个步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000471
将2-碘酰基苯甲酸(1.05g，3.75mmol)添加至叔丁基(3,3-二氟-1-(羟甲基)环戊基)氨基甲酸酯(0.75g，3mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，并在80℃下加热过夜。将反应混合物用冰浴冷却，过滤并且将滤液蒸发至干燥。将残余物照原样用于下一个步骤中。
步骤3
Figure BDA0003222544360000472
在0℃下将二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(0.45mL，3mmol)添加至叔丁基(3,3-二氟-1-甲酰基环戊基)氨基甲酸酯(748mg，3mmol)和K2CO3(829mg，6mmol)在MeOH中的悬浮液中。30分钟后，允许反应混合物达到室温并且继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物在二乙醚(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物照原样用于下一个步骤中。
步骤4
Figure BDA0003222544360000473
将叔丁基(1-乙炔基-3,3-二氟环戊基)氨基甲酸酯(0.5g，2.04mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.8mL，5.71mmol)和碘化铜(19.4mg，0.1mmol)分散在DMF(5mL)和MeOH(0.5mL)中，并在100℃下加热5小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物通过二氧化硅柱色谱法使用庚烷至EtOAc梯度纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环戊基)氨基甲酸酯(330mg，56％产率)。
步骤5
Figure BDA0003222544360000481
将叔丁基(3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环戊基)氨基甲酸酯(330mg，1.09mmol)溶于HCl(1.81mL，6M在iPrOH中，10.87mmol)中，并在室温下搅拌18小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在DIPE中研磨，过滤并在烘箱中干燥过夜，产生中间体24(200mg，66％产率)。
中间体I25的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000482
在0℃下将二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(0.62mL，4.15mmol)添加至叔丁基(4,4,4-三氟-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯(1g，4.15mmol)和K2CO3(145mg，8.29mmol)在MeOH中的悬浮液中。30分钟后，允许反应混合物达到室温并且继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物在二乙醚(5mL)和水(5mL)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物照原样用于下一个步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000491
将叔丁基(5,5,5-三氟戊-1-炔-3-基)氨基甲酸酯(0.75g，3.16mmol)、叠氮基三甲基硅烷(1.23mL，8.85mmol)和碘化铜(30.11mg，0.16mmol)分散在DMF(5mL)和MeOH(0.5mL)中，并在100℃下加热5小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在二氧化硅上使用庚烷至EtOAc梯度纯化，产生呈白色粉末的叔丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)氨基甲酸酯(490mg，55％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000492
将叔丁基(3,3,3-三氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)氨基甲酸酯(500mg，1.78mmol)溶于HCl(2.97mL，6M在iPrOH中，17.84mmol)中并在rt下搅拌18小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在DIPE中研磨，过滤并在烘箱中干燥过夜，产生呈黄色粉末的中间体I25(230mg，62％产率)。
中间体I26的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000493
在冰冷却下，向甲基3-氨基硫杂环丁烷-3-甲酸酯(200mg，1.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(412mg，4.08mmol)和二碳酸二叔丁酯(593mg，2.72mmol)。将溶液在RT下搅拌5h。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩并将粗品照原样用于下一个步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000501
在0℃下，向甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)硫杂环丁烷-3-甲酸酯(1.5g，6.06mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(2.62g，15.16mmol)。将溶液在室温下搅拌8h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过重结晶(EtOAc/己烷)纯化，以得到呈白色固体的所希望的甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)硫杂环丁烷-3-甲酸酯1,1-二氧化物(1.36g，80％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000502
将硼氢化锂(4.87mL，19.48mmol)缓慢添加至甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)硫杂环丁烷-3-甲酸酯1,1-二氧化物(1.3g，4.87mmol)在干燥2-MeTHF(25mL)中的冰冷溶液中。经15分钟，允许反应混合物达到室温并进一步搅拌1小时。TLC显示起始材料完全转化。缓慢添加柠檬酸(9.74mL，1M，9.74mmol)，保持温度低于20℃(发泡)。添加后，将反应混合物用水(75mL)和DCM(100mL)稀释。将各层分离并且将水层用DCM(2X 50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生呈白色粉末的叔丁基(3-(羟甲基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯，将其照原样用于下一个步骤中。
步骤4
Figure BDA0003222544360000511
将2-碘酰基苯甲酸(1.7g，6.07mmol)添加至叔丁基(3-(羟甲基)-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(1.22g，4.85mmol)在EtOAc(75mL)中的溶液中，并在80℃下加热过夜。将反应混合物用冰浴冷却，过滤并且将滤液蒸发至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法使用庚烷至EtOAc梯度纯化，产生呈白色粉末的叔丁基(3-甲酰基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯。
以类似于中间体I24或中间体I25的方式
-中间体I26
Figure BDA0003222544360000512
是从叔丁基(3-甲酰基-1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯开始经3个步骤获得的。
-中间体I27
Figure BDA0003222544360000513
是从甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)氧杂环丁烷-3-甲酸酯开始经5个步骤合成的。
-中间体
Figure BDA0003222544360000514
是从N-Boc-(S)-(+)-叔亮氨醇开始经4个步骤合成的。
-中间体I29
Figure BDA0003222544360000521
是从商购的叔丁基N-(4,4-二氟-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸酯开始产生的。
中间体I30的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000522
在0℃下向2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二氟-2-甲基丙酸(800mg，3.34mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加DIPEA(699μL，4.01mmol)并逐滴添加氯甲酸乙酯(352μL，3.68mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时。将形成的沉淀物过滤并用无水四氢呋喃(5mL)洗涤。将滤液冷却至0℃，随后逐滴添加硼氢化锂溶液(1.67mL，4N在THF中，6.69mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至7/3)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(1,1-二氟-3-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸酯(473mg，63％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000523
在0℃下向叔丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(473mg，2.10mmol)在DCM(16.8mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(1.25g，2.94mmol)。将反应搅拌6小时，允许冰浴回到室温。将反应混合物用1M的Na2S2O3溶液(150mL)淬灭。将水层用EtAOc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3的饱和水溶液(2x100mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至8/2)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(451mg，96％)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000531
在0℃下向叔丁基(1,1-二氟-2-甲基-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(450mg，2.02mmol)在甲醇(7.9mL)中的溶液中添加碳酸钾(557mg，4.03mmol)和二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(318μL，2.12mmol)。将反应搅拌18小时，允许冰浴回到室温。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物在H2O(100mL)中稀释并用Et2O(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将获得的残余物溶于DCM(10mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到叔丁基(1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基甲酸酯(326mg，74％)。
步骤4
Figure BDA0003222544360000532
向叔丁基(1,1-二氟-2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基甲酸酯(415mg，1.89mmol)在DMF(3mL)和甲醇(0.3mL)在MW小瓶中的混合物中的溶液中添加碘化铜(18.0mg，0.095mmol)和叠氮基三甲基硅烷(702μL，5.30mmol)。将反应容器密封，然后在100℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(3x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH从100/0至95/5)纯化，以得到呈淡黄色油状物的叔丁基(1,1-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(629mg，86％)，将其照原样用于下一个步骤中。
步骤5：
Figure BDA0003222544360000541
在室温下，将叔丁基(1,1-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(625mg，1.63mmol)在HCl(4.33mL，6N在iPrOH中，26.0mmol)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，与DCM(5x10mL)共蒸发，在50℃下真空干燥过夜，以得到呈淡绿色固体的中间体I30(312mg，97％产率)，将其照原样用于下一个步骤中。
以类似的方式从叔丁基N-(3,3-二氟-1-羟基丁-2-基)氨基甲酸酯经4个步骤合成中间体I31
Figure BDA0003222544360000542
以类似的方式从2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸经5个步骤合成中间体I32
Figure BDA0003222544360000543
以类似的方式从1-(Boc-氨基)-3-氟环丁烷甲酸(以混合物反式/顺式：7/3或3/7提供)经5个步骤合成中间体I33
Figure BDA0003222544360000551
中间体I34的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000552
在0℃下，向甲基1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-羟基环丁烷-1-甲酸酯(900mg，3.67mmol，混合物反式/顺式7/3或3/7)在DCM(36mL)的溶液中添加咪唑(824mg，12.1mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(996mg，6.61mmol)。将反应搅拌16小时，允许冰浴回到室温。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用1N HCl水溶液(2x150mL)、NaHCO3饱和水溶液(150mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到甲基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲酸酯，将其照原样用于下一个步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000553
在0℃下，向甲基1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁烷-1-甲酸酯(1.63g，3.67mmol)在THF(36mL)中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(2.75mL，4N在THF中，11.0mmol)。将反应搅拌3小时，允许冰浴回到室温。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至8/2)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯(1.15g，94％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000561
在0℃下向叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯(1.15g，3.45mmol)在DCM(28mL)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(2.05g，4.84mmol)。将反应搅拌6小时，允许冰浴回到室温。将反应混合物用1M的Na2S2O3溶液(150mL)淬灭。将水层用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3的饱和水溶液(2x100mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc从100/0至8/2)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲酰基环丁基)氨基甲酸酯(1.07g，94％)。
步骤4
Figure BDA0003222544360000562
在0℃下向叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲酰基环丁基)氨基甲酸酯(1.07g，3.25mmol)在甲醇(12.7mL)中的溶液中添加碳酸钾(899mg，6.51mmol)和二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(513μL，3.42mmol)。将反应搅拌18小时，允许冰浴回到室温。将反应浓缩。将获得的残余物在水(100mL)中稀释并用Et2O(3x150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，以得到呈白色固体的叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-乙炔基环丁基)氨基甲酸酯(950mg，82％产率)。
步骤5
Figure BDA0003222544360000571
向叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-乙炔基环丁基)氨基甲酸酯(900mg，2.52mmol)在THF(5.8mL)中的溶液中添加3-甲基水杨酸铜(I)(595mg，2.77mmol)和叠氮基三甲基硅烷(401μL，3.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)稀释，并添加
Figure BDA0003222544360000572
TAAcONa L＝0.41mmol/g(2.5当量，15g)。将悬浮液搅拌1小时并过滤。将固相用MeOH洗涤并浓缩滤液。将获得的残余物溶于EtOAc(100mL)中，用NaHCO3饱和水溶液(3x150mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(DCM/MeOH从100/0至95/5)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸酯(898mg，90％产率)。
步骤6
Figure BDA0003222544360000581
将叔丁基(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基甲酸酯(890mg，2.39mmol)在DCM(9.5mL)和HCl(9.55mL，4N在二噁烷中，38.2mmol)的混合物中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥，与DCM(5x10mL)共蒸发，以得到呈白色固体的556mg的中间体I34(产率被认为是定量的)，将其照原样用于下一个步骤中。
中间体I35的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000582
将甲基1-([(叔丁氧基)羰基]氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸酯(5g，18.85mmol)和水合肼溶于MeOH(20mL)中并在60℃下加热过夜。将沉淀物过滤出并干燥，产生呈白色粉末的叔丁基(3,3-二氟-1-(肼羰基)环丁基)氨基甲酸酯(4.02g，产率80％)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000591
将叔丁基(3,3-二氟-1-(肼羰基)环丁基)氨基甲酸酯(1g，3.77mmol)、乙亚胺酸乙酯盐酸盐(489mg，3.96mmol)和NaOH(165.8mg，4.15mmol)分散在MeOH(10mL)中，并在70℃下搅拌2小时。LCMS显示产物形成。在85℃下继续搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在DCM中研磨并过滤，产生呈白色的叔丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)氨基甲酸酯粉末(848mg，78％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000592
将叔丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(848mg，2.94mmol)分散在HCl(40mL，6M在iPrOH中，240mmol)中，并在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物再溶于MeOH中并蒸发至干燥，产生呈白色粉末的中间体I35(754mg，98％产率)。
中间体I36的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000601
将叔丁基(3,3-二氟-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)氨基甲酸酯(1g，3.77mmol)、甲亚胺乙酯盐酸盐(474mg，4.34mmol)和NaOH(165mg，4.15mmol)悬浮于MeOH(10mL)中，并在70℃下搅拌过夜。除去挥发性物质，并且将残余物分散在EtOH(10mL)中并在微波中于140℃下加热1小时。冷却反应混合物，并将沉淀物过滤出，产生呈白色粉末的叔丁基(3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)氨基甲酸酯，将其照原样使用。
步骤2
Figure BDA0003222544360000602
将HCl(6.28mL，6M在iPrOH中，37.7mmol)添加至叔丁基(3,3-二氟-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)(1.03mg，3.77mmol)在iPrOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质，产生呈白色粉末的中间体I36(508mg，54％产率)。
中间体I37的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000603
在-78℃在N2下，向叔丁醇钾(2.98g，26.56mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中添加N-Cbz-2-膦酰基甘氨酸三甲酯(8g，24.15mmol)。在此温度下搅拌30min，然后缓慢添加二氟乙醛缩半乙醇(6.09g，48.30mmol)。将所得混合物加温至室温并搅拌18h。然后将反应混合物用水淬灭，通过添加几滴1N HCl调节至pH＝5。将混合物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(EtOAc/PE 70/30)纯化，以得到呈淡色油状物的甲基(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(6g，87％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000611
在0℃下向甲基(E)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(6g，21.03mmol，1当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加4-二甲氨基吡啶(0.26g，2.10mmol，0.1当量)、二碳酸二叔丁酯(6.89g，31.55mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EA/PE 1/3)纯化，以得到呈淡色油状物的(E)-甲基2-((苄氧基羰基)(叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(7g，86％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000612
向氢化钠(0.61g，25.30mmol)在DMSO(60ml)中的混合物中添加三甲基氧化锍碘化物(5.78mg，26.27mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。然后添加(E)-甲基2-((苄氧基羰基)(叔丁氧基羰基)氨基)-4,4-二氟丁-2-烯酸酯(7.5g，19.46mmol，1当量)，并将混合物在80℃下加热2h。然后将反应冷却至RT并搅拌18h。添加水(5mL)，随后添加1N HCl以将pH调节至5。将该混合物用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法EtOAc/PE(85/15)纯化，以得到呈油状物的甲基1-((苄氧基羰基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二氟甲基)环丙烷甲酸酯(2g，25％产率)和甲基1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(二氟甲基)环丙烷甲酸酯(1.5g，29％产率)。
步骤4
Figure BDA0003222544360000621
向甲基1-(((苄氧基)羰基)(叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸酯(3g，7.5mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中添加氢氧化钯(105.5mg，0.751mmol)。将溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物浓缩。将粗品通过反相C18柱(0-60％H2O(0.5％TFA)/ACN)纯化，以得到呈白色固体的1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(二氟甲基)环丙烷甲酸(1.27g，61％产率)。
步骤5
Figure BDA0003222544360000622
将硼氢化锂(7.5mL，4M在THF中，30mmol)缓慢添加至1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(二氟甲基)环丙烷甲酸(1.9g，7.17mmol)在干燥Me-THF(50mL)中的冰冷溶液中。经15分钟，允许反应混合物达到室温并进一步搅拌1小时。TLC显示起始材料完全转化。添加EtOAc(11.7mL，120mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)和DCM(100mL)稀释。将各层分离并且将水层用DCM(2X 50mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，产生呈白色粉末的叔丁基(2-(二氟甲基)-1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯，将其照原样用于下一个步骤中。
步骤6-9：以类似于获得中间体I24的方式经3个步骤获得中间体I37
Figure BDA0003222544360000631
中间体I38的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000632
向甲基1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸酯(10g，37.70mmol)和氢氧化锂(1.81g，75.40mmol)的混合物中添加THF/MeOH/H2O(v/v/v＝3/1/1)(70ml)的混合物。将混合物保持在氮气下并在RT下搅拌2h。反应后，在减压下除去有机溶剂。将剩余水相通过1N HCl酸化，直至出现白色固体(pH＝2)。将固体通过过滤收集并在减压下干燥，以得到呈白色固体的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(8.8g，92％产率)。
步骤2
Figure BDA0003222544360000641
向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(8.8g，35.03mmol)在DMF(50ml)中的溶液中依次添加氯化铵(9.37g，175mmol)和HATU(19.98g，52.54mmol)。然后在0℃下，向所得混合物中逐滴添加DIPEA(22.64g，175.14mmol)。将反应混合物保持在氮气下并在RT下搅拌过夜。在压力下除去挥发性物质，并且将残余物通过使用EtOAc/己烷通过重结晶纯化，以得到叔丁基(1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸酯(8.7g，99％产率)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000642
在0℃下向叔丁基(1-氨甲酰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸酯(8.7g，34.77mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加吡啶(11g，139.06mmol)。然后，在相同温度下将三氟乙酸酐(14.60g，39.53mmol)逐滴添加至反应混合物中。将所得混合物加温至RT并搅拌2h。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物通过使用EA/己烷通过重结晶纯化，得到叔丁基(1-氰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸酯(6.52g，81％产率)。
步骤4
Figure BDA0003222544360000651
向叔丁基(1-氰基-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸酯(500mg，2.15mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加铵(575mg，10.77mmol)和叠氮化钠(699mg，10.77mmol)，并将反应混合物在100℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温并经
Figure BDA0003222544360000652
过滤，用DMF(2mL)洗涤并浓缩至干燥。将残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯在庚烷中从0至100％)纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(3,3-二氟-1-(2H-四唑-5-基)环丁基)氨基甲酸酯(400mg，产率67％)。
步骤5
Figure BDA0003222544360000653
将叔丁基(3,3-二氟-1-(2H-四唑-5-基)环丁基)氨基甲酸酯溶于DCM/乙酸乙酯(10mL/5mL)中，并添加HCl(1.82mL，4M在二噁烷中，7.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将所得悬浮液过滤，并且将固体用DCM洗涤，以得到呈白色固体的中间体I38(132mg，85％)。
中间体I40c的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000654
将中间体I39b(1.8g，4.765mmol)悬浮于乙腈(32mL)和DMF(16mL)中。添加NBS(1.3g，7.15mmol)，并将混合物在RT下搅拌2h。将乙腈蒸馏出。将残余物逐滴添加至冰水中。将沉淀物过滤出并用水洗涤。将产物在真空下干燥得到呈浅黄色固体的乙基2-(2-溴-4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(1.8g，产率83％)，将其照原样用于步骤中。
步骤2
Figure BDA0003222544360000661
将乙基2-(2-溴-4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(250mg，0.55mmol)、四甲基锡(159μL，1.09mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。添加四(三苯基膦)钯(63mg，0.055mmol)，并且将反应混合物在微波中于140℃照射30min。将rm浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EtOAc/庚烷0/100至100/0)纯化。将产物级分浓缩，并将所得产物在DIPE中研磨，过滤出并在真空下干燥，以得到呈灰白色固体的乙基2-(4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(156mg，产率72％)。
步骤3
Figure BDA0003222544360000662
将在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的乙基2-(4-氯-5-((3-氰基-4-氟苯基)氨甲酰基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸酯(156mg，0.4mmol)用LiOH(1.19mL，1M在水中，1.19mmol)处理，并且将反应混合物在RT下搅拌24小时。添加HCl(1.19mL，1M在H2O中，1.19mmol)，并将所得混合物蒸发直至仅剩余水。使用EtOAc(3X 50mL)萃取水层。将合并的有机物在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，产生中间体I40c，将其照原样用于下一个步骤中。
最终化合物的合成
化合物1的合成
N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-(氧代{[1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]氨基}乙酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003222544360000671
将中间体I1(150mg，0.47mmol，96％纯度)、中间体I2(186mg，1.66mmol)、DIPEA(0.41mL，2.37mmol)和HATU(234mg，0.62mmol)溶于DMF(5mL)中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物装载到二氧化硅柱体上，并且以从庚烷到(EtOAc:EtOH)(3:1)的梯度洗脱产物。将获得的残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化。第三次纯化通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：NH4HCO3(0.25％在H2O中)/CH3CN)进行以得到化合物1(49.9mg，26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.51-15.11(m,1H),10.05(s,1H),8.99-9.12(m,1H),8.15(br d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.80(m,3H),7.48-7.57(m,1H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),5.17-5.29(m,1H),3.95(s,3H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝0.85min；C19H19FN6O3的计算质量398.2，m/z发现值399.2[M+H]+
化合物2的合成
4-[{[3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure BDA0003222544360000681
根据针对化合物1的合成报道的程序合成化合物2(143mg，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.43-15.42(m,1H),10.05(s,1H),9.74(s,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.72-7.92(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.33-3.44(m,2H),3.19-3.29(m,2H),2.23(d,J＝1.8Hz,3H)；LCMS(方法A)：Rt＝0.94min；C21H19F3N6O3的计算质量460.2，m/z发现值461.2[M+H]+
除非另有说明，否则下表中的化合物是根据针对化合物1报道的程序合成的。
Figure BDA0003222544360000682
Figure BDA0003222544360000691
Figure BDA0003222544360000701
Figure BDA0003222544360000711
Figure BDA0003222544360000721
Figure BDA0003222544360000731
Figure BDA0003222544360000741
￥使用1-丙烷膦酸环酐代替HATU
化合物14-16的合成
Figure BDA0003222544360000742
向化合物3(120mg，0.23mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加在DMF(100μl)中的Cs2CO3(56.91mg，0.17mmol)和MeI(14.5μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(10mL)中。将白色固体过滤并用水(2x1mL)洗涤。将固体干燥并使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0/100至100/0)纯化，以得到
-第一化合物，将其悬浮于甲醇中，浓缩至干燥以得到呈白色粉末的化合物16(81mg，产率65％)。
-第二化合物14(37mg，产率30％)。
-第三残余物，将其通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进一步纯化，产生化合物15(7mg，产率7％)
化合物33的合成
Figure BDA0003222544360000751
在氮气气氛下在微波管中，添加化合物31(150mg，0.273mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(63mg，0.055mmol)、氰化锌(51.21mg，0.436mmol)和DMF(3mL)。将反应混合物在微波照射下于180℃加热40分钟。LCMS显示起始材料的完全转化和所希望的产物的形成。将反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc 30/70)纯化，以得到呈白色固体(产率63％)的化合物33(85mg，63％产率)。
化合物35的合成
Figure BDA0003222544360000752
将化合物13(30mg，0.059mmol)溶于乙腈(0.4mL)和DMF(0.2mL)中。添加三氟甲磺酸(8μL，0.0882mmol)。在0℃下添加N-氯代琥珀酰亚胺(7.8mg，0.059mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在RT下搅拌2小时。添加另外的N-氯代琥珀酰亚胺(4mg)，并将反应混合物再搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水淬灭并用DCM(3x)萃取，并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型SFC(固定相：ChiralpakDiacel AD 20x250mm，流动相：CO2，iPrOH+0.4iPrNH2)纯化，以得到呈白色固体的化合物35(9mg，28％)。
化合物37的合成
Figure BDA0003222544360000761
向带隔膜盖和搅拌棒的烘箱干燥试管中填装化合物31(100mg，0.182mmol)、氟化钾(31.67mg，0.545mmol)、碘化铜(6.92mg，0.036mmol)和1,10-菲咯啉(6.55mg，0.036mmol)。将反应容器关闭，然后抽真空并用氮气重新填充(鼓泡)。通过注射器添加DMSO(1.0mL)、硼酸三甲酯(60.8μL，0.545mmol和(三氟甲基)三甲基硅烷(80.5μL，0.545mmol)。将所得悬浮液在60℃下搅拌18h。将反应混合物用NH3(25％)/NH4Cl饱和水溶液为1:1的混合物淬灭，并用EtOAc萃取。然后将有机层用水洗涤，并且将合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。然后将粗残余物通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm，50x250mm，流动相：0.25％NH4CO3水溶液，CH3CN)纯化，以得到化合物37(9mg，9％产率)。
化合物46和化合物53的合成
步骤1
Figure BDA0003222544360000762
将2-(5-(乙氧基羰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(3.0g，12.54mmol)、3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁-1-胺(2.77g，13.17mmol)和HATU(5.72g，15.05mmol)溶于DMF(30mL)中。逐滴添加DIPEA(8.64mL，16mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将粗品倾倒入二氧化硅塞上并通过二氧化硅柱色谱法(庚烷至EtOAc从100/0至0/100)纯化。将所希望的级分在真空中浓缩并在真空烘箱中于55℃下干燥24小时，产生乙基4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(4.5g，产率91％)，将其照原样使用。
步骤2
Figure BDA0003222544360000771
将LiOH水溶液(62mL，1M，61.72mmol)添加至乙基4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯(2.44g，6.17mmol)在THF(20mL，246.86mmol)中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌16小时。将溶剂蒸发直至仅剩余水，并将所得水性残余物冷却至0℃并用HCl(1M在H2O中)处理直至pH为约3。将水层用Me-THF(3x25mL)萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到呈白色粉末的4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1.65g，产率73％)，将其照原样使用。
步骤3
Figure BDA0003222544360000772
将4-(2-((3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-4-基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(100mg，0.27mmol)溶于1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)(2mL)中。添加3-氨基-2,6-二氟苯腈(83.92mg，0.54mmol)、DIPEA(238μL，1.36mmol)和HATU(155mg，0.41mmol)。将混合物在50℃搅拌114小时。LCMS显示60％所希望的产物的形成。将反应混合物在90℃下加热3小时，(观察到完全转化)并倾倒入HCl(1M在H2O中)(15mL，15mmol)中。将所得固体过滤并使用二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯在庚烷中从0/100至100/0)纯化，产生呈灰白色粉末的第一级分。将滤液用2-MeTHF(3x10mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，在减压下浓缩以得到第二级分。将两个级分通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进一步纯化，以得到呈白色固体的化合物46(13mg，产率9％)。
Figure BDA0003222544360000781
以类似于化合物46的方式使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺合成化合物53(5.3mg，产率2％)。
化合物55的合成
Figure BDA0003222544360000782
向化合物41(110mg，0.192mmol)在干燥DMF(1mL)中的溶液中添加氰化锌(45mg，0.38mmol)。将所得溶液用氮气脱气5min并添加四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.015mmol)。将反应混合物密封并在微波中于120℃加热60min。LCMS表明起始材料:所希望的化合物的比例为1:1。一旦冷却至室温，将反应在减压下浓缩。将所得残余物溶于DCM中并添加NH4Cl饱和水溶液。将这两层分离并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗品通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel ID 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)，随后通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-5μm,50x250mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生呈黄色蓬松固体的化合物55(4.5mg，5％)。
下面的手性化合物是通过对相应混合物进行SPC分离而获得的。
制备型SFC(固定相：Chiralpak Daicel IG 20x250mm，流动相：CO2，MeOH-iPrOH或iPrOH或MeOH(50-50)+0.4％iPrNH2)
Figure BDA0003222544360000791
Figure BDA0003222544360000801
表1.LCMS数据
Figure BDA0003222544360000811
Figure BDA0003222544360000821
表2.化合物的SFC数据
Figure BDA0003222544360000822
Figure BDA0003222544360000831
表3. 1H NMR结果
Figure BDA0003222544360000832
Figure BDA0003222544360000841
Figure BDA0003222544360000851
Figure BDA0003222544360000861
Figure BDA0003222544360000871
Figure BDA0003222544360000881
Figure BDA0003222544360000891
Figure BDA0003222544360000901
生物学实例-式(I)的化合物的抗HBV活性
程序
使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，所述细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)系统)下复制HBV。HepG2细胞系可从
Figure BDA0003222544360000902
获得，编号HB-8065。HepG2细胞系的转染可以是如Sun和Nassal在2006,Journalof Hepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636-645“Stable HepG2-and Huh7-based humanhepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectioushepatitis B virus[稳定的基于HepG2-和Huh7的人肝癌细胞系用于有效调节传染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。
对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确定抗病毒活性。
所述化合物的细胞毒性是使用HepG2或HepG2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。使用珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)的ATPlite发光测定系统(ATPlite Luminescence Assay System)”评估细胞的活力。
结果
表4：
Figure BDA0003222544360000911
Figure BDA0003222544360000921
Figure BDA0003222544360000931
如表4中所示的抗HBV活性数据，化合物1和2显示出与参照化合物59相比，分别提高约10倍和18倍的提高的抗HBV活性。
药代动力学评估
在饲喂的雄性C57BL小鼠(n＝3只/组)中评价了药代动力学谱。将测试化合物配制成在PEG400/水(70/30)中的溶液以2.5mg/kg静脉注射小鼠，并且于0.05、0.117、0.333、1、2、4、7和24小时从跖背静脉收集血样，放入含EDTA的微量离心管中。将测试化合物配制成在PEG400中的溶液以10mg/kg和50mg/kg口服施用，并且于0.5、1、2、4、7、12和24小时从跖背静脉收集血样，放入含EDTA的微量离心管中。将血样立即于4℃下离心并将血浆储存在-80℃下。使用LC-MS/MS(LCMS-8050仪器)分析来自血浆样品的化合物浓度。使用PhoenixTMWinNonlin版本6.1(Certara公司，新泽西州，美国)对个体血浆浓度-时间谱进行非房室药代动力学分析(NCA)。
HT EQ溶解度测定
所述测定一式三份进行，并使用Tecan Fluent对所有液体进行半自动化处理。将20μL的10mM储备溶液分散在500μL 96孔板中。蒸发DMSO(Genevac公司)。添加搅拌棒和400μL的缓冲液/生物相关介质。将溶液搅拌72h(pH 2和pH 7)或者24h(FaSSIF和FeSSIF)。过滤溶液，并使用三点校准曲线通过UPLC/UV对滤液进行定量。
热力学溶解度测定
向x mg的化合物中添加500μL溶剂(最大浓度y mg/mL)。摇动/搅拌24h/72h后，将溶液过滤(0.45μm膜)并记录pH。将滤液稀释至最大浓度100μg/mL(CH3CN/0.1N HCl 1/1)，并通过LC/UV对样品进行定量。校准标准为100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL。
表5.PEG400和HTeqsol中的热力学溶解度(pH＝2、7，fassif和fessif)。
Figure BDA0003222544360000941
诱导或不诱导HBc斑点
将HepG2.117细胞在DMSO或测试化合物的存在下、在强力霉素缺乏下培养。
在甲醛固定和Triton-X-100透化后，用抗HBc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(HBc)。将ALEXA 488缀合的二抗用于荧光检测原发性HBV核心信号。将CELLMASK DeepRed和HOECHST33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。
将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中HBV核心的水平(高含量成像分析)。
当在该测定中测试时，本发明的化合物已显示出斑点。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003222544350000011
包括其立体异构体或互变异构形式，其中：
Figure FDA0003222544350000012
表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基，所述杂原子或每个杂原子是氮；
R1、R2和R3各自独立地选自由H、F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、CN、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
R4选自由H和F组成的组；
R5选自由H、C1-4烷基和C3-6环烷基组成的组；
Q选自由以下组成的组：
C2-5烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自由卤素和SO2Me组成的组的取代基取代，
C2-3烯基，其被卤素且更具体地一个或多个氟取代，
3元至6元单环饱和环，其中所述3元至6元单环饱和环任选地含有一个或多个杂原子且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组，
3元至9元多环饱和环，其中所述3元至9元多环饱和环任选地含有一个或多个杂原子且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组；
R6是H；
R7选自由以下组成的组：
苯基，
被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡啶基，
被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
嘧啶基，
被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
吡嗪基，
被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
哒嗪基，
被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组，
含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，
含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，所述取代基各自独立地选自由卤素、CN、CF3、CF2H、CH2F、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组；并且
X是CR8；并且
R8选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CN、OC1-4烷基、C3-6环烷基、C2-3烯基和任选地被一个或多个F和OCH3取代的C1-4烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Q是含有一个或多个杂原子的3-6元单环饱和环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且其中Q任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Q是任选地含有一个或多个杂原子的3-6元单环饱和环，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，并且其中Q被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由F、氧代、OH、C(＝O)NHCH3和任选地被一个或多个氟取代的C1-4烷基组成的组。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R7是5元不饱和杂环，其含有一个至四个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，所述取代基各自独立地选自由卤代、CN、CF3、CF2H、CHF2、C1-4烷基、C3-6环烷基、OH和OC1-4烷基组成的组。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1和R2中的每一个是H，R3是甲基、氯或氰基，且R4是F。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003222544350000031
表示携带处于间位和对位的取代基的苯基，由此一个取代基是氟且另一个取代基选自由氟、氯、氰基和甲基组成的组。
7.如权利要求7所述的化合物，其中所述环丁基被一个或多个氟取代，更具体地3,3-二氟环丁基。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q是环丁基。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中Q是C2-5烷基，具体是乙基或异丙基。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的药物组合物，用作药物。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的药物组合物，用于预防或治疗慢性乙型肝炎。
14.一种治疗有需要的个体的HBV感染或HBV诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求10所述的药物组合物。
15.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，所述产品作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的HBV感染或HBV诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或如权利要求10所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种HBV抑制剂。
16.一种用于制备如权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物和式(III)的化合物之间的反应，其中式(II)是
Figure FDA0003222544350000051
其中式(III)是
Figure FDA0003222544350000052
所述反应在碱，更具体地DIPEA，和偶联试剂，更具体地HATU的存在下进行，
以形成式(I)的化合物，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Q是在权利要求1-9任一项中定义。
17.一种用于制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合成紧密混合物。
CN202080015964.7A 2019-02-22 2020-02-21 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 Pending CN113454077A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19158758 2019-02-22
EP19158758.3 2019-02-22
EP19159717.8 2019-02-27
EP19159717 2019-02-27
PCT/EP2020/054582 WO2020169784A1 (en) 2019-02-22 2020-02-21 Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113454077A true CN113454077A (zh) 2021-09-28

Family

ID=69740328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080015964.7A Pending CN113454077A (zh) 2019-02-22 2020-02-21 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11096931B2 (zh)
EP (1) EP3927698A1 (zh)
JP (1) JP2022521081A (zh)
KR (1) KR20210130753A (zh)
CN (1) CN113454077A (zh)
AU (1) AU2020223865A1 (zh)
BR (1) BR112021015618A2 (zh)
CA (1) CA3127152A1 (zh)
MA (1) MA55020A (zh)
MX (1) MX2021010145A (zh)
TW (1) TW202045499A (zh)
WO (1) WO2020169784A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114258391A (zh) * 2019-04-03 2022-03-29 阿里戈斯治疗公司 吡咯化合物
WO2022143610A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用
CN116768776A (zh) * 2022-03-17 2023-09-19 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022156758A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的用途
WO2023055205A1 (ko) 2021-10-01 2023-04-06 주식회사 엘지화학 다중블록 공중합체 및 이의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431413A (zh) * 2013-07-25 2016-03-23 爱尔兰詹森科学公司 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2018039531A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
CN109153640A (zh) * 2016-03-09 2019-01-04 埃默里大学 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒

Family Cites Families (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
EP0135545A1 (en) 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (zh) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
EP0763026B1 (en) 1994-05-27 2003-03-26 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997049695A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Smithkline Beecham P.L.C. Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
AU5127098A (en) 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999038845A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
BR9909666A (pt) 1998-03-26 2001-09-11 Japan Tobacco Inc Derivados de amida e antagonistas de nociceptina
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
CA2359440C (en) 1999-01-15 2009-04-14 Beate Gutterer Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
PL352835A1 (en) 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
AU1840101A (en) 1999-08-10 2001-03-05 Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof
EP1216228B1 (en) 1999-09-17 2008-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
SK8692002A3 (en) 1999-12-28 2003-06-03 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
EP1535924A1 (en) 2000-12-27 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel carbapenem compounds
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
DE60204718T2 (de) 2001-11-20 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2003103647A1 (ja) 2002-06-05 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
AU2003256923A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP4399862B2 (ja) 2002-08-09 2010-01-20 味の素株式会社 腸疾患および内臓痛の治療薬
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
UA79309C2 (en) 2002-09-06 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1590327A1 (en) 2002-12-23 2005-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
ES2378620T3 (es) 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
AU2004236249A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
EP1620094A4 (en) 2003-05-06 2010-04-28 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
CA2525124A1 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
WO2005105785A2 (en) 2004-05-04 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for treatment of obesity
WO2005115374A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
BRPI0513677B8 (pt) 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
RU2007114080A (ru) 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
US7608723B2 (en) 2004-10-19 2009-10-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2589773A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
ATE478044T1 (de) 2005-09-16 2010-09-15 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivate und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitis c
RU2008128452A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
AU2006331770A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
EP2019830A4 (en) 2006-05-04 2011-01-19 Inst Hepatitis & Virus Res INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2076492A4 (en) 2006-10-06 2010-12-22 Merck Sharp & Dohme NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
WO2008076270A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
UA100684C2 (uk) 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
CN101328169B (zh) 2007-06-18 2011-05-25 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
US8597949B2 (en) 2007-07-28 2013-12-03 The University Of Chicago Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
WO2009131065A1 (ja) 2008-04-24 2009-10-29 萬有製薬株式会社 アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2009158587A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2735392A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
AR074199A1 (es) 2008-11-20 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer.
WO2010065782A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
BRPI1010909A2 (pt) 2009-05-19 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag "inseticida arilpirrolinas"
EP3718405A1 (en) 2009-05-27 2020-10-07 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
AU2010266570A1 (en) 2009-06-30 2012-01-19 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of Dengue virus infections
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
ES2627085T3 (es) 2010-05-07 2017-07-26 Glaxosmithkline Llc Indoles
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
AU2011279909A1 (en) 2010-07-19 2013-01-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2012018635A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
AU2011282887A1 (en) 2010-07-27 2013-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
WO2012047856A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (zh) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
BR122017025423B1 (pt) 2011-04-08 2021-05-11 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN103889953B (zh) 2011-07-01 2016-06-08 巴鲁﹒S﹒布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
US9233933B2 (en) 2012-01-06 2016-01-12 Janssen Sciences Ireland Uc 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6134338B2 (ja) 2012-02-29 2017-05-24 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
MX2014011749A (es) 2012-03-31 2015-01-22 Hoffmann La Roche 4-metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la prolifaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis b.
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
CN104507488A (zh) 2012-06-01 2015-04-08 德雷塞尔大学 乙型肝炎病毒cccDNA转录的调控
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
SG11201501360TA (en) 2012-08-28 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CR20200276A (es) 2012-08-28 2021-01-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059)
BR112015004113A2 (pt) 2012-09-10 2017-07-04 Hoffmann La Roche 6-aminoácido heteroarila diidropirimidinas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
EP2938338A4 (en) 2012-12-27 2016-11-23 Univ Drexel NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
KR102190597B1 (ko) 2013-02-28 2020-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CA2922302C (en) 2013-04-03 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
BR112015028873A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
UY35590A (es) 2013-05-28 2014-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer
MX2015016029A (es) 2013-05-28 2016-03-21 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas.
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015073774A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015210852B2 (en) 2014-01-31 2019-01-24 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
PL3114128T3 (pl) 2014-03-07 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
PL3116316T3 (pl) 2014-03-13 2020-03-31 Indiana University Research And Technology Corporation Allosteryczne modulatory białka rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160133563A (ko) 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
US9938301B2 (en) 2014-05-30 2018-04-10 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor
AU2015358561A1 (en) 2014-12-02 2017-06-08 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment
US9550779B2 (en) 2014-12-30 2017-01-24 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
CN107922377A (zh) 2015-04-17 2018-04-17 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙肝病毒组装效应子
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105431413A (zh) * 2013-07-25 2016-03-23 爱尔兰詹森科学公司 经乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
CN109153640A (zh) * 2016-03-09 2019-01-04 埃默里大学 用抗病毒剂消除乙型肝炎病毒
WO2018039531A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114258391A (zh) * 2019-04-03 2022-03-29 阿里戈斯治疗公司 吡咯化合物
WO2022143610A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用
CN116768776A (zh) * 2022-03-17 2023-09-19 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途
WO2023174351A1 (zh) * 2022-03-17 2023-09-21 成都微芯药业有限公司 吡咯酰胺类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3927698A1 (en) 2021-12-29
AU2020223865A1 (en) 2021-07-15
MA55020A (fr) 2021-12-29
KR20210130753A (ko) 2021-11-01
US11096931B2 (en) 2021-08-24
BR112021015618A2 (pt) 2021-10-05
TW202045499A (zh) 2020-12-16
US20200268730A1 (en) 2020-08-27
MX2021010145A (es) 2021-09-14
CA3127152A1 (en) 2020-08-27
WO2020169784A1 (en) 2020-08-27
JP2022521081A (ja) 2022-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113454077A (zh) 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
JP6553748B2 (ja) 縮合環化合物、医薬組成物およびその使用
CN109843873B (zh) 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP5927201B2 (ja) Ａｓｋ１阻害ピロロピリミジン誘導体
WO2019185016A1 (zh) 含有n杂五元环的衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
EP3024819B1 (en) Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6419990B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP2014525932A (ja) リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
US20110313167A1 (en) Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer
WO2007020936A1 (ja) 抗真菌作用二環性複素環化合物
AU2006263111A1 (en) Benzenoid ansamycin derivative
WO2021161105A1 (en) P2x3 modulators
KR20210039417A (ko) 치환된 테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤, 치환된 디하이드로피롤리진, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
TW201730188A (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治療癌症中之用途
CN113795486A (zh) 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
TWI727152B (zh) 炔代雜環化合物、其製備方法及其在醫藥學上的應用
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑
JP2023521237A (ja) 抗ウイルス１，３－ジ－オキソ－インデン化合物
CN113748111A (zh) 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新型草酰哌嗪类化合物
KR20120109667A (ko) 열쇼크 단백질의 활성을 저해하는 신규 화합물
EA043039B1 (ru) Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
CN101952289A (zh) 用于治疗黄病毒感染的稠合五环衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination