CN101005838A - 大麻素受体配体 - Google Patents
大麻素受体配体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101005838A CN101005838A CNA2005800284680A CN200580028468A CN101005838A CN 101005838 A CN101005838 A CN 101005838A CN A2005800284680 A CNA2005800284680 A CN A2005800284680A CN 200580028468 A CN200580028468 A CN 200580028468A CN 101005838 A CN101005838 A CN 101005838A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- alkyl
- cycloalkyl
- heteroaryl
- heterocyclylalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
式I化合物和/或所述化合物的药学可接受盐、溶剂合物或前药,或含有这种化合物的药用组合物具有抗炎和免疫调节活性,并可有效用作CB2受体配体以治疗癌症和炎性、免疫调节或呼吸系统疾病。
Description
本申请要求保护2004年6月22日提交的美国临时申请No.60/581,837的权益。
背景
本发明涉及用做大麻素受体配体的化合物,更特别地,涉及与大麻素(CB2)受体结合的化合物。本发明的化合物可展现出抗炎和免疫调节活性,可有效用于治疗以炎症和免疫调节异常为特征的病症。可被治疗的病症的实例包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、银屑病、节段性回肠炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、癌症、青光眼、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血和肾炎。本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物的药用组合物以及用这样的化合物治疗癌症、炎症、免疫调节病症和呼吸系统疾病的方法。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。它们被分类为主要在神经元的CB1受体和主要在外周的CB2受体。CB1受体的效应主要与中枢神经系统有关,而CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周效应。因此,选择性CB2受体结合剂预计在控制与炎症、免疫调节和支气管收缩的疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血、肾炎、肺和胃肠道炎性疾病和呼吸道病症如可逆性气道梗阻、慢性哮喘和支气管炎(参见,如R.G.Pertwee,Curr.Med.Chem.6(8),(1999),635)中具有治疗用途。
据报道已经发现了与CB2受体相互作用的和/或尤其是具有与大麻素受体相关的抗炎活性的各种化合物。参见,如美国专利Nos.5,338,753、5,462,960、5,532,237、5,925,768、5,948,777、5,990,170、6,013,648和6,017,919。
发明简述
本发明提供了由式I表示的化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物:
其中:
A选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并呋喃基和苯并噻吩基;
B选自式B1-B7:
每个Y独立选自-(C(R7)2)p-、-O-(C(R7)2)q-、-(C(R7)2)q-O-、-S-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)rS-、-S(O)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O)-、-S(O2)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O2)-、-N(R7)-(C(R7)2)r和-(C(R7)2)r-N(R7)-;
每个Z独立选自-(C(R7)2)p-、-O-(C(R7)2)q-、-(C(R7)2)q-O-、-S-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S-、-S(O)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O)-、-S(O2)-(C(R7)2)r、-(C(R7)2)r-S(O2)-、-N(R7)-(C(R7)2)r-和-(C(R7)2)r-N(R7)-;
p为1-3的整数;
q为1或2;
r为0-2的整数;
s为0或1,其中当s为0时,Z为共价键且B具有二环结构;
L1选自共价键、-(C(R7)2)p-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
L2选自-(C(R7)2)p-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、N(R7)C(O)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
L3选自共价键、-C(R7)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、N(R7)C(O)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
R1选自H、烷基、-CF3、-Si(烷基)t(芳基)3-t、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,
其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
t为0-3的整数;
R2选自H、-OH、卤素、-N(R7)2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基,
其中每个所述烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
n为0-4的整数;
R3和R4相同或不同,且独立为H或烷基,
其中所述烷基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NR7C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;或
如果B为式B4-B7之一,则R3和R4与式B4-B7中所示的连接它们的碳原子一起形成羰基;或
R3和R4与式B4-B7中所示的连接它们的碳原子一起形成非芳香性环系,
其中所述环烷基或杂环烷基环可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NR7C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
R5和R6相同或不同,各自独立选自:H、烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,
其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
每个R7独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基;
X独立选自H、卤素、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OH、OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7-、-N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NO2和-CN,
其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;或
当A选自吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基和苯并噻吩基时,X可为氧化物;
-N(R5)-L3-R6可任选形成环系;和
m为0-4的整数。
本发明的化合物可用做大麻素受体配体。所述化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性,可有效用于治疗各种医学病症,包括,如皮肤T淋巴细胞瘤;类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、脓毒症、休克、肉样瘤病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎(cryptogenic fibrosing aveolitis)、银屑病、移植排斥、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、节段性回肠炎、炎性肠病、可逆性气道梗阻、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支气管炎。应了解本发明的化合物可有效用于治疗上面所列的一种或多种疾病。
本发明还提供了包含一种或多种式I化合物的药用组合物。本发明的药用组合物还可任选包含一种或多种式I化合物和一种或多种药学可接受载体,和/或一种或多种第二药物(second agents),所述第二药物可相同或相互不同,独立选自缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDS)、非甾体类抗炎药(NSAIDS)、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物效应调节剂(BRMs)、干扰素β1a、干扰素β1b、乙酸格拉默和其它抗炎药物。
除了在操作实施例中或其它标明的情况以外,用于说明书和权利要求中的所有表示成分、反应条件等的量的数字在任何情况下都应被理解为被术语“约”修饰。
发明详述
在一个实施方案中,本发明提供了式I的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物,其中式I中的多个部分如上所述。在式I化合物的另一实施方案中,A由下面的式A1-A5之一表示:
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A1表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A2表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A3表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A4表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A5表示。
在式I化合物的另一实施方案中,B由式B1-B3之一表示。
在式I化合物的另一实施方案中,B由式B1表示。
在式I化合物的另一实施方案中,B由式B4-B7之一表示。
在式I化合物的另一实施方案中,B由式B4表示。
在式I化合物的另一实施方案中,B由式B5表示。
在式I化合物的另一实施方案中,L1为-C(R7)2、-C(O)-、-S(O)-、-C(O)O-或-S(O2)-。
在式I化合物的另一实施方案中,L2为-C(R7)2-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O2)-。
在式I化合物的另一实施方案中,L3为-C(O)-、-C(R7)2或-S(O2)-。
在式I化合物的另一实施方案中,R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂芳基、-N(R7)2、-CN、(C1-C6)烷氧基和-OH。
在式I化合物的另一实施方案中,R2为H、-OH、卤素、-N(R7)2、CF3、烷氧基、烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C5)环烷基或-CH2-(C3-C5)环烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,R3和R4相同或不同,且独立为H或(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,R5为H或(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,R6为H、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基或卤代烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,R7为H或(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,R8为H或(C1-C6)烷基。
在式I化合物的另一实施方案中,X独立选自H、卤素、烷基、卤代烷基、(C3-C5)环烷基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基和-CN。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,B由式B1表示,Y为-(C(R7)2)p-且p为1-3的整数。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,B由式B1表示,且Y为-CH2-。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,B由式B4表示,且s=0。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,B由式B5表示,s=2且Z为-CH2-。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A1-A5之一表示,且B由式B1-B3表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,A由式A1-A5之一表示,且B由式B4-B7之一表示。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,L1、L2和L3各自独立为-S(O2)-或-CH2-。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R1选自氟苯基、吡啶基、三氟甲氧基苯基和甲氧基苯基。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R2为H。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R3和R4为H。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R3和R4与连接它们的碳一起形成羰基。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R5为H。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,R6选自-CH3、-CF3和环丙基。
在式I化合物的一个另外的实施方案中,m=1,且X选自H、-CH3、2-丙基、F、Cl、Br、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式I化合物的又一实施方案中,本发明的化合物由II-XIX表示:
其中在式II-XIX中,X选自H、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-OH和-CN;
R1选自2-氟苯基、2-吡啶基、4-甲氧基苯基和4-三氟甲氧基苯基;
R2为H或乙基;和
R6选自甲基、三氟甲基和环丙基。
在再另外的实施方案中,本发明提供了包含一种或多种式I化合物与一种或多种药学可接受载体的药用组合物。
在再另外的实施方案中,本发明提供了本发明提供了包含一种或多种式I化合物与一种或多种第二药物及一种或多种药学可接受载体的药用组合物。
在再另外的实施方案中,本发明提供了用一种或多种式I的化合物治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病和/或呼吸系统疾病的方法。
下面的定义用于本文中,或为熟练技术人员已知。除非另有说明,下面的定义适用于整篇说明书和权利要求。化学名、通用名和化学结构可交换使用以描述相同的结构。除非另有说明,不管这些术语是单独使用还是与其它术语联用,这些定义都适用。因此,例如定义″烷基″适用于″烷基″,同样也适用于″羟基烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″等的″烷基″部分。
除非另外得知、声明或显示出为相反的情况,否则与主体结构连接的多术语取代基(合在一起表示单个部分的多术语)的连接点为通过多术语的最后命名的术语相连。例如,环烷基烷基取代基为通过取代基后面的″烷基″部分与母体结构相连(如,环烷基-烷基-母体结构)。
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″是指人和其它哺乳动类动物。
″烷基″是指单价脂肪族烃基团或基,其可被认为是由烷烃失去一个氢形成。烷基可为直链或支链的,链中可包含约1-约20个碳原子。优选的烷基链中包含约1-约12个碳原子。更优选的烷基链中包含约1-约6个碳原子。
提到烷基时术语″支链的″是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基相连。
″低级烷基″是指链中具有约1-约6个碳原子的烷基。″低级烷基″可为直链或支链的。
术语″取代的烷基″是指可被一个或多个取代基取代的烷基,每个取代基可相同或不同,且每个取代基可独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、-OH、卤代烷氧基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7,其中″R7″如上述定义。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
″烯基″是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族不饱和烃基团或基,其可被认为是由烯烃失去一个氢形成。烯基可为直链或支链的,链中可包含2-约15个碳原子。优选的烯基链中具有2-约12个碳原子,更优选链中具有2-约6个碳原子。
提到烯基时的术语″支链的″是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基相连。
″炔基″是指具有至少一个碳-碳三键的非芳香性烃基团或基,其可被认为是由炔烃失去一个氢形成。炔基可为直链的或支链的,链中具有2-约15个碳原子。优选的炔基链中具有2-约12个碳原子,更优选链中具有2-约4个碳原子。
提到炔基时的术语″支链的″是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基相连。
″芳基″是指芳香性单环或多环基团,其可被认为是由芳香性单环或多环烃失去一个氢形成。芳基可在环中包含约6-约14个碳原子,优选约6-约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个″环系取代基″取代,其可相同或不同,如下定义。合适的芳基的非限制性示例包括苯基和萘基。
″环系″是指芳香性的、部分不饱和或完全饱和的环,其中所有的环原子为碳,或一个或多个环原子为不为碳的元素,如氮、氧和硫。环系可包含3-约14个环原子,优选约5-约10个环原子,更优选约5-6个环原子。环系可任选被一个或多个相同或不同的″环系取代基″取代。环系可包括本文所定义的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环,以及部分不饱和的环烷基或杂环烷基环(如,环己烯基、噻唑啉基等)。
″非芳香环系″是指任何上面定义的环系,但不包括芳基或杂芳基环。
″杂芳基″是指芳香性单环或多环环系,其可被认为是用一个或多个不为碳的元素如氮、氧和硫除去和/或置换芳香性烃环上的碳原子而形成的。杂芳基可包含约5-约14个环原子,优选约5-约10个环原子,更优选约5-约6个环原子。杂芳基可任选被一个或多个可相同或不同的如下定义的″环系取代基″取代。杂芳基根名称前的前缀″氮杂″、″氧杂″或″硫杂″分别是指至少一个环原子为氮、氧或硫。杂芳基上的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、噌啉基等。
应注意互变异构形式,如下面的部分:
在本发明的某些实施方案中被认为是同等的。
″环烷基″是指非芳香性(即脂肪族的)单-或多环环系,环上包含约3-约10个碳原子,优选约5-约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5-约7个碳原子。环烷基可任选被可相同或不同的如下定义的一个或多个″环系取代基″取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基(decalinyl)、降冰片基(norbomyl)、金刚烷基(adamantyl)等。
″杂环烷基″是指非芳香性单环或多环环系,包含3-约10个环原子,优选约5-约10个环原子,其中环系上的一个或多个原子为不为碳的元素,例如氮、氧或硫。如果多于一个的环原子为不为碳的元素,则非碳环原子可相同或不同。但是,杂环烷基不包括环系中具有相邻氧和/或硫原子的环系。优选的杂环烷基环系包含约5-约6个环原子。杂环烷基根名称前的前缀″氮杂″、″氧杂″或″硫杂″是指至少一个环原子分别为氮、氧或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH-可为被保护形式,如-N(Boc)-、-N(CBz)-、-N(Tos)-基团等;这种被保护的-NH--基团也被认为是本发明的部分。杂环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的如上定义的″环系取代基″取代。杂环烷基上的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
应注意在本发明的包含杂原子的环系中,在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基。此外,在与另外的杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。因此,例如,在下面的环中:
没有-OH直接连在标记为2和5的碳上,且在2和5位的环原子不能为杂原子。
″卤素″或″卤代″是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟、氯或溴,更优选为氟和氯。
″环系取代基″是指与芳香性或非芳香性环系相连的可被认为是如置换环系上的有效氢的取代基。环系可被一个或多个环系取代基取代。如果环系被两个或更多环系取代基取代,则所述环系取代基可相同或不同,各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基硫基(alkylthio)、芳基硫基(arylthio)、杂芳基硫基(heteroarylthio)、芳烷基硫基(aralkylthio)、杂芳烷基硫基(heteroaralkylthio)、环烷基、杂环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、L1L2N-、L1L2N-烷基-、L1L2NC(O)-、L1L2NSO2-和-SO2NL1L2,其中L1和L2可相同或不同,独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系取代基″还可包括可被认为是同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个氢(每个碳上一个氢)的单个部分。这样的部分的实例包括二氧甲叉基、乙二氧基、-C(CH3)2-等,其与环相连形成如下的结构:
″芳烷基″或″芳基烷基″是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选的芳基烷基包含被至少一个芳基取代的低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基(naphthalenylmethyl)。通过烷基与母体部分相连。
″烷基芳基″是指其中烷基和芳基如前所述的烷基-芳基-基团。优选的烷基芳基包含被至少一个低级烷基取代的芳基。合适的烷基芳基的非限制性实例包括甲苯基。通过芳基与母体部分相连。
″杂芳烷基″或″杂芳基烷基″是指其中杂芳基和烷基如前所述的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳基烷基包含低级烷基。合适的杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。杂芳基烷基通过其烷基部分与母体部分相连。
″杂芳基烯基″是指其中杂芳基和烯基如上所述的杂芳基-烯基-基团。杂芳基通过杂芳基烯基中的烯基部分与母体部分相连。
″杂芳基炔基″是指其中杂芳基和炔基如上所述的杂芳基-炔基-基团。杂芳基通过杂芳基炔基中的炔基部分与母体部分相连。
″烷基杂芳基″是指其中烷基和杂芳基如上所述的烷基-杂芳基-基团。烷基杂芳基的非限制性实例为甲基吡啶基。烷基部分通过烷基杂芳基的杂芳基部分与母体部分相连。
″羟基烷基″是指其中烷基如上所定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
″酰基″是指其中烷基和环烷基如前所述的H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团。酰基通过羰基与母体部分相连。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基(propanoyl)。
″芳酰基″是指其中芳基如前所述的芳基-C(O)-基团。芳酰基通过羰基与母体部分相连。合适的芳酰基的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
″烷氧基″是指其中烷基如前所述的烷基-O-基团。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。烷氧基通过醚氧与母体部分相连。
″芳基氧基″是指其中芳基如前所述的芳基-O-基团。合适的芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。芳基氧基通过醚氧与母体部分相连。
″芳烷基氧基″是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-O-基团。合适的芳烷基氧基的非限制性实例包括苄基氧基和1-或2-萘甲氧基。芳烷基氧基通过醚氧与母体部分相连。
″烷基硫基″是指其中烷基如前所述的烷基-S-基团。合适的烷基硫基的非限制性实例包括甲基硫基和乙基硫基。烷基硫基通过硫与母体部分相连。
″芳基硫基″是指其中芳基如前所述的芳基-S-基团。合适的芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。芳基硫基通过硫与母体部分相连。
″芳烷基硫基″是指其中芳烷基如前所述的芳烷基-S-基团。合适的芳烷基硫基的非限制性实例为苄基硫基。芳烷基硫基通过硫与母体部分相连。
″烷氧基羰基″是指烷基-O-C(O)-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。烷氧基羰基通过羰基与母体部分相连。
″芳基氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。芳基氧基羰基通过羰基与母体部分相连。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄基氧基羰基。芳烷氧基羰基通过羰基与母体部分相连。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选的烷基磺酰基为其中烷基包含低级烷基的基团。烷基磺酰基通过磺酰基与母体部分相连。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。芳基磺酰基通过磺酰基与母体部分相连。
″卤素化烷基″或″卤代烷基″是指其中至少一个氢被卤素置换的烷基。
″杂烷基″是指包含1-12个碳原子的其中链中的至少一个碳原子被杂原子置换的直链或支链烷基链,其中所述杂原子独立选自氮、氧或硫。
术语氮杂吲哚基是指其中苯环上的一个碳被氮置换的吲哚基如下面的非限制性实例所显示:
术语氮杂吲哚基还包括互变异构形式,如下面的非限制性实例所示:
当结构中未明确指出立体化学时,所述结构包括具有标明连接的所有立体化学构型(如,所有可能的对映异构体)以及这些立体异构体的混合物(如,外消旋混合物)。例如,
术语″取代的″是指指定原子或基团上连接的一个或多个氢被选自指定基团的基团置换,条件是不超过目前情况下指定原子或基团的正常效价,并且所述取代产生稳定的化合物。仅在所述联合产生稳定化合物的情况下,取代基和/或变量的联合才是允许的。″稳定化合物″或″稳定结构″是指化合物足够结实,以便能从反应混合物中分离出至有效纯度,并制成有效治疗药物。
术语″任选取代的″是指可以被特定基团、基或部分的取代,但不是必需的。
应注意在本文正文、实施方案、实施例和表格中的未满足效价的任何杂原子被假定具有足够的氢原子满足其效价。
当化合物中的官能团被称为″受保护的″时,这是指该基团以修饰的形式存在以防止该化合物在特定反应条件下在受保护的位点发生不必要的副反应。本领域普通技术人员会了解合适的保护基团,也可参考标准教科书如T.W.Greene et al,Protective Groups in OrganicSynthesis(1991),Wiley,New York,在此通过引用将其全部结合到本文中。
除非另有说明,当任何变量(如,芳基、杂环、R7等)在任何结构或结构式中出现多于一次时,在每次出现时其定义独立于其在另外的每次出现时的定义。
本文所有的术语″组合物″包括包含任何特定量的任何特定成分的组合的产物,以及从任何特定量的任何特定成分的组合直接、间接形成的任何产物。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包含在本文中。本文所用术语″前药″是指为药物前体的化合物,当给予患者时通过代谢或化学过程经历化学转化产生本发明的式I化合物或其盐和/或溶剂合物。在T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in DrugDesign,(1987)Edward B.Roche,ed.,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中提供了有关前药的讨论,两者都通过引用结合到本文中。
″溶剂合物″是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理结合涉及各种程度的离子和共价结合,包括氢键。在某些例子中溶剂合物可被分离,如当一个或多个溶剂分子结合在晶状固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相和可被分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
除非另有说明,本文提到的本发明的式I化合物应理解为包括其前药和溶剂合物。
″有效量″或″治疗有效量″是指本发明的化合物和组合物的可有效调节(如抑制、激活或结合)CB2受体并因此产生所需治疗、改善、抑制或预防效果的量。
本发明的化合物(如,下面的表1中示例的式M-XIX的化合物)可形成盐,这也包括在本发明的范围内。本文所用术语″盐″是指与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外,当本发明的式I化合物同时包含碱性部分如但不限于吡啶基、吲哚基或咪唑基,和酸性部分如但不限于羧酸时,可形成两性离子(″内盐″),其也包括在本文所用术语″盐″内。尽管其它盐同样有效,但优选药学可接受(即无毒的、生理学可接受)盐。
可通过如将式I化合物与适当量如等当量的酸或碱在合适的介质如其中所述盐可沉淀出的介质中或在水性介质中反应,然后进行冻干来形成本发明式I化合物。
除非另有说明,本文提到本发明的式I化合物时,应被理解为包括其盐。
酸加成盐(即通过将本发明的式I化合物加入适当的酸而形成的盐)的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)等。此外,如在S.Berge et al,Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217;Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),AcademicPress,New York;以及在橙皮书(Food&Drug Administration,Washington,D.C.on their website)中都讨论了通常被认为适合从碱性药用化合物形成药学有效盐的酸,这些文献在此全部通过引用结合到本文中。
碱性盐(即通过相本发明的式I化合物加入适当的碱而形成的盐)的实例包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐,碱土金属盐如钙和镁盐,有机碱(如有机胺)的盐如二环己基胺、叔丁基胺,以及氨基酸的盐如精氨酸、赖氨酸等。碱性盐还可包括用烷基化试剂如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)及其它将本发明的含碱性氮基团的式I化合物进行季胺化而形成的盐。
所有为药学可接受盐的这些酸盐和碱盐都包含在本发明的范围内,且为了本发明的目的,所有酸和碱盐都被认为与相应的化合物的游离形式为等同的。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构形式(如酰胺或偕亚氨醚)存在。所有这些互变异构形式都是本发明的一部分。
式I化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物和前药以及本发明化合物的前药的盐和溶剂合物)所有的异构体(如立体异构体、几何异构体、旋光异构体等),如在不同取代基上存在不对称碳原子而存在的异构体,包括对映异构形式(其甚至在没有不对称碳原子的情况下也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式都在本发明的范围内,还包括位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)。
式I化合物及式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型也包括在本发明内。
式I化合物的单个立体异构体可如,基本上没有其它异构体,或可包含两种或多种异构体的混合物。例如,本发明的化合物可为外消旋混合物或所选立体异构体的混合物形式。
本发明化合物的手性中心可具有如IUPAC 1974推荐定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″″前药″等的使用也同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋化合物或前药的盐、溶剂合物和前药。
表I中列出了本发明的示例性化合物(和/或其药学可接受盐、溶剂合物或前药),对于式I,表I列出了R1、R6、-A-X、-B-N(R5)-和X。R5为H,n=1,m=1,L2为-S(O2)-。为了清楚,表I也列出了A和B部分的结构中的X-N(R5)-、L1、L2和L3
表I
(下表中enantiomer指对映体,recemic mixture指外消旋混合物)
本发明包括上面列出的化合物的所有异构体(如对映异构体)和异构体的混合物(如,外消旋混合物)。如可从起始原料的异构体混合物或通过制备异构体产物的反应条件来制备异构体混合物。可从异构体纯的起始原料或采用已知方法(如采用手性固定相的色谱法)通过从异构体混合物中分离出特定的异构体来制备特定的异构体。
本发明的一个方面涉及包含在药学可接受载体中的一种或多种本发明化合物(和/或其药学可接受盐、溶剂合物或前药)的药用组合物。本发明的药用组合物还可任选包含一种或多种其它治疗药物。
本发明的化合物可用做大麻素受体配体。因此,本发明的另一方面涉及调节(抑制或激活)患者大麻素CB2受体的方法,所述方法包括给予患者CB2受体-调节量的一种或多种本发明化合物。
本发明化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性,可有效用于治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病或呼吸系统疾病。例如,式I的一种或多种化合物可有效用于治疗各种医学病症,包括皮肤T淋巴细胞瘤、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、脓毒症、休克、肉样瘤病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、节段性回肠炎、炎性肠病、可逆性气道梗阻、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支气管炎。应了解本发明的化合物可有效用于治疗所列的一种或多种疾病。
此外,本发明的化合物可与第二药物共给药或联合使用,所述第二药物如缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDS)如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺(pencillinamine)、金盐、霉酚酸酯、环磷酰胺及其它类似药物。它们还可与一种或多种下列药物共给药或联合使用:非甾体类抗炎药(NSAIDS)如吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等;COX-2选择性抑制剂如罗非考昔(其商品名为Vioxx_(来自Merck&Company,Whitehouse Station,NJ))和塞来考昔(其商品名为Celebrex_(来自Pfizer Inc.,New York,New York));COX-1抑制剂如吡罗昔康(其商品名为Feldene_(from Pfizer Inc.,New York,NewYork));免疫抑制剂如类固醇类,环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、甲氨蝶呤等;生物效应调节剂(BRMs)如依那西普(其商品名为Enbrel_(来自Wyeth-Ayerst,Philadelphia,PA))、英夫单抗(其商品名为Remicade_(来自Centocor,Inc.,Malvern,PA))、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗-黏附分子等;及其它抗炎药物如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙利度胺(其商品名为Thalomid_(Celgene Corporation,Warren,NJ))和其它小分子致炎细胞因子产物抑制剂。本发明化合物可共给药或联合使用的其它药物包括Anaprox_(即萘普生钠)、Arava_(即来氟米特)、Arthrotec_(即双氯芬酸和米索前列醇的组合)、Azulfidine_(即柳氮磺吡啶)、Aspirin_(即乙酰水杨酸)、Cataflam_(即双氯芬酸)、Celestone_Soluspan_(即醋酸倍他米松和倍他米松磷酸酯钠)、Clinoril_(即舒林酸)、Cortone Acetate_(即醋酸可的松)、Cuprimine_(即青霉胺)、Daypro_(即奥沙普秦)、Decadron_(即地塞米松)、Depen_(即青霉胺)、Depo-Medrol_(即醋酸甲泼尼龙)、Disalcid_(即双水杨酯)、Dolobid_(即二氟尼柳)、Naprosyn_(即萘普生)、Gengraf_(即环孢霉素)、Hydrocortone_(即氢化可的松)、Imuran_(即硫唑嘌呤)、Indocin_(即吲哚美辛)、Lodine_(即依托度酸)、Motrin_(即布洛芬)、Myochrysine_(即硫代苹果酸金钠)、Nalfon_(即苯氧苯丙酸钙)、Naprelan_(即萘普生钠)、Neoral_(即环孢霉素)、Orudis_(即酮洛芬)、Oruvail_(即酮洛芬)、Pediapred_(即泼尼松龙)、Plaquenil_(即羟氯喹)、Prelone_(即泼尼松龙)、Relafen_(即萘丁美酮)、Solu-Medrol_(即甲泼尼龙琥珀酸钠)、Tolectin_(即托美丁钠)、Trilisate_(即三水杨酸胆碱镁)和Volataren_(即双氯芬酸)。这些包括上面命名药物的任何制剂。
再另外,本发明化合物可与H1拮抗剂共给药或联合使用治疗季节性变应性鼻炎和/或哮喘合适的H1拮抗剂可为,如Claritin_(即氯雷他定)、Clarinex_(即地氯雷他定)、Allegra_(即盐酸非索那定)或Zyrtec_(即盐酸西替立嗪)。
在另一方面,本发明提供了治疗类风湿性关节炎的方法。所述方法包括联合给予本发明化合物与选自下面种类的化合物:COX-2抑制剂如Celebrex_或Vioxx_;COX-1抑制剂如Feldene_(即吡罗昔康);免疫抑制剂如甲氨蝶呤或环孢霉素;甾体类化合物如β-倍他米松;抗-TNF-α化合物,如Enbrel_或Remicade_;PDE IV抑制剂及其它种类的用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
此外,本发明提供了治疗类风湿性关节炎的药用组合物,所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物与选自下面种类的化合物:COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾体类化合物、抗-TNF-α化合物及其它种类的用于治疗类风湿性关节炎的化合物,以及药学可接受载体。
在另外的方面,本发明提供了治疗多发性硬化症的方法,所述方法包括联合给予本发明的化合物与选自下列的化合物:Avonex_(即干扰素β-1a)、Betaseron_(即干扰素β-1b)、Copaxone_(即乙酸格拉默)或其它用于治疗多发性硬化症的化合物。
此外,本发明还提供了治疗多发性硬化症的组合物,所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物与选自vonex_、Betaseron_、Copaxone_的化合物,或其它用于治疗多发性硬化症的化合物,以及药学可接受载体。
在又另一方面,本发明提供了治疗银屑病的方法,所述方法包括联合给予本发明的化合物与选自免疫抑制剂、甾体类化合物和抗-TNF-α化合物的化合物。在一个方面,所述免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或环孢霉素,所述甾体类化合物为β-倍他米松,所述抗-TNF-α化合物为Enbrel_或Remicade_。
另外,本发明涉及治疗银屑病的药用组合物,所述组合物包括有效量的本发明化合物与选自免疫抑制剂(如,甲氨蝶呤、来氟米特或环孢霉素)、甾体类化合物(如,β-methasone)和抗-TNF-α化合物(如,Enbrel_或Remicade_)的化合物,以及药学可接受载体。
如上所述,本发明提供了包含本一种或多种本发明化合物和药学可接受载体的药用组合物。本发明的化合物可以本领域症熟练技术人员已知的任何常规剂型给药。可通过采用常规药学可接受赋形剂和添加剂和常规技术来制备包含本发明化合物的组合物(如,式M-XIX的一种或多种化合物和/或其药学可接受盐、溶剂合物或前药,任选与一种或多种药学可接受载体、赋形剂、添加剂等混合)。所述药学可接受赋形剂和添加剂包括无毒的可配伍充填剂、粘合剂、崩解剂缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
所有给药途径包括但不限于胃肠外、经皮、皮下、肌内、舌下、吸入、直肠和局部给药。因此,合适的给药单位形式包括口服形式如片剂、胶囊、散剂、扁囊剂、颗粒剂和溶液剂或混悬剂,舌下和口腔含化形式给药,烟雾剂、埋植剂、皮下、肌内、静脉、鼻内、眼内、皮下或直肠给药形式。
当固体组合物被制备为片剂时,可向微粒化或非微粒化的本发明化合物中加入湿润剂如月桂基硫酸钠,与药用载体如二氧化硅、明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等混合。可用蔗糖、各种聚合物或其它合适的物质对片剂进行包衣。可对片剂进行处理以使其具有延长的或延迟的活性,以便连续释放预定的量的有效成分或以预定的时间间隔释放,如通过采用离子树脂等。
可通过将本发明的一种或多种化合物与稀释剂如甘油或甘油酯混合,再将所得混合物装入软或硬胶囊来获得胶囊形式的制剂。
糖浆剂或酏剂形式的制剂可包含一种或多种本发明的化合物和其它成分如甜味剂、如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为防腐剂、调味剂和适当的颜色。
水可分散散剂和颗粒剂可包含一种或多种本发明的化合物与如分散剂、湿润剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮,以及甜味剂和/或其它调味剂。
用于直肠给药的栓剂可包含一种或多种本发明的化合物与如,在直肠温度可熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇
可用包含一种或多种本发明化合物和药理学可配伍分散剂和/或增溶剂如丙二醇和聚乙二醇的水制混悬液、等渗盐水溶液或无菌和注射液进行胃肠外、鼻内或眼内给药
因此,为了制备一种或多种本发明化合物的用于静脉注射的水溶液剂,可采用共溶剂如醇类如乙醇或乙二醇或聚乙二醇或丙二醇和亲水性表面活性剂如Tween_80。可通过将一种或多种本发明化合物用甘油三酸酯或甘油酯增溶来制备肌肉注射的油性溶液剂。
可通过将一种或多种本发明的化合物掺入乳膏、软膏或凝胶来制备局部给药制剂。
可通过采用包含一种或多种本发明化合物和适当溶剂的多层贴剂或带有贮器的贴剂进行经皮给药。
可通过包含一种或多种本发明化合物和去水山梨醇三油酸酯或油酸与三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它生物学可配伍推进剂的烟雾剂来进行吸入给药。或者,吸入系统还可包含任选与粉末形式的赋形剂结合的一种或多种本发明的化合物。
本发明的化合物还可任选与一种或多种载体或添加剂被制成微囊或微球,如脂质体。
为了治疗慢性病,本发明的一种或多种化合物可从埋植剂给药,其可提供本发明化合物的延长释放。包含本发明化合物的组合物还可被制成油性混悬液或在等渗介质质的微球混悬液形式。
本发明化合物调节患者大麻素CB2受体和/或治疗上述疾病或病症的日剂量为约0.001-约100mg/kg体重每天,优选为约0.001-约10mg/kg。因此,对于70kg的平均体重,剂量水平为约0.1-约700mg药物每天,单次剂量或2-4分份剂量。多年生,确切的剂量由主治临床医生根据所有化合物的药效、患者的年龄、体重、病症和反应来确定。
本发明化合物可与如上所述的缓解疾病的抗风湿药物、H1拮抗剂、有效治疗多发性硬化症的化合物和/或有效治疗银屑病的化合物联合使用。这些药物的给药方法和剂量可参照Physicians DeskReference(PDR)中的已批准药物的产品信息表中所列的方案与本领域中众所周知的治疗方案。
本领域中熟练技术人员应了解和本发明化合物联合应用的其它活性药物的给药可根据所治疗的疾病和所述药物对该疾病的药效而不同。同样,按照熟练临床医生的知识,考虑到所给药物对患者的疗效以及考虑到疾病对所给药物的反应,可采用不同的治疗方案(如给药剂量和时间)。
实施例
下面的实施例示例了本发明一些化合物的制备,但不应被解释为对本发明公开的限制。本领域中熟练技术人员会明白可替代的机制途径和类似结构。
在程序和方案中使用了下面的缩写:水的(aq.)、无水的(anhyd)、正丁基(n-Bu)、正丁基锂(n-BuLi)、浓缩的(conc.)、天(d)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、小时(h)、离去基团(LG)、羟基苯并三唑(HOBT)、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、二异丙基胺锂(LDA)、甲磺酰氯(MsCl)、甲醇(MeOH)、分钟(min)、甲基(Me)、甲基锂(MeLi)、摩尔(摩尔/L,M)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、当量(N)、磅/平方英寸(psi)、制备薄层色谱(PTLC)、室温(rt)、饱和氯化钠溶液(盐水)、硅胶色谱法(sgc)、2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(BOC-ON)、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸酐(TF2O)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)和四氢呋喃(THF)。在典型的后处理程序中,反应混合物用合适的溶剂如EtOAc、Et2O或CH2Cl2稀释,用适当的酸性、碱性或中性水溶液洗涤。分离有机溶液,用适当的干燥剂如MgSO4或Na2SO4干燥,过滤,蒸发除去溶剂。
通用方案1
可通过下面通用方案1中所示的通用方法制备其中A部分具有A1结构,L2部分为-S(O2)-,L1部分为-S(O2)-、-C(O)-或-CH2-,且B部分具有B1、B2或B3结构的式I化合物。
通用方案1
A=A1;L2=SO2;L1=SO2、CO、CH2;B=B1、B2、B3
通用方案1的描述
在步骤1A、1B和1C中,式ii、iii和iv的环状胺分别与合适的碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中反应。然后加入式I的芳基磺酰氯得到相应的磺酰胺v、vi和vii。该反应可在低温下进行,如-150℃-0℃。
在步骤2A、2B和2C中,将式v、vi和vii的化合物溶于合适的溶剂如THF或DME中,然后将其与合适的碱如n-BuLi在低温如-110℃-78℃下反应。所得阴离子可用合适的亲电子试剂如烷基氯(如提供其中L1为-CH2-的产物)、酰氯(如提供其中L1为-C(O)-的产物)、醛(如提供其中L1为-CH2-的产物)、磺酰氟(如提供其中L1为-S(O2)-的产物)或二硫化物(如提供其中L1为-S(O2)-的产物)处理,得到产物viii、ix和x。
可通过选择适当的在L3具有所需官能度的式ii、iii或iv的环状胺将所需官能团L3导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这些环状胺的方法。或者可采用众所周知的脱保护程序通过用不同的、所需的-L3R6部分置换viii、ix或x中的-L3R6部分来获得所需的-L3R6部分。
通用方案1A
或者,可用其它方法如下面的通用方案1A中的方法来制备化合物viii、ix和x:
通用方案1A
A=A1;L2=-S(O2)-;L1=-S(O2)-、-C(O)-、-CH2-;B=B1、B2、
B3的式I化合物
通用方案1A的描述
在步骤1中,将硝基化合物xi用还原剂如SnCl2或Zn,在包含酸(如HCl)的醇类溶剂中还原,形成氨基化合物xii。在步骤2中,可将所述氨基化合物xii溶于酸混合物(如乙酸和HCl的1∶1混合物)中,然后冷却(如至0℃)。然后可向冷却的溶液中缓慢加入NaNO2水溶液。将所得溶液搅拌0-5-1h,然后倒入冷却的在CuCl存在下用SO2气体饱和的乙酸溶液中,得到磺酰氯xiii。
在步骤3A、3B和3C中,将式ii、iii和iv的胺分别与碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中反应。然后加入式xiii的芳基磺酰氯(如,在-15℃-0℃的温度下),得到相应的磺酰胺viii、ix和x。
可通过在L1具有所需官能度的适当的硝基化合物xi的制备将所需官能团L1导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这种硝基化合物的方法。
可通过选择在L3具有所需官能度的适当的式ii、iii或iv的环状胺将所需的官能团L3导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这种环状胺的方法。或者,可采用众所周知的脱保护程序通过用不同的、所需的-L3R6部分置换viii、ix或x中的-L3R6部分来获得所需的-L3R6部分。
通用方案2
其中A具有A2或A4(其中Q为=CH-或=N-)结构,L1部分为-S(O2)-、-C(O)-或-CH2-,L2部分为-SO2-,且B具有B1、B2或B3结构的式I化合物,可通过下面的通用方案2中所示的通用方法制制备。
通用方案2
对于A=A2、A4;Q为=CH-或=N-;L2=-S(O2)-;L1=-S(O2)-、-C(O)-、-CH2-;B=B1、B2、B3的式I化合物
通用方案2的描述
在步骤1中,将(Boc)2O溶于合适的惰性溶剂如THF、二氯甲烷或二氯甲烷(dichloromethane)中,与式xiv的化合物反应得到化合物xv。
在步骤2中,将化合物xv溶于溶剂如THF或DME中,然后与碱如n-BuLi(如,在-110℃--78℃的反应温度下)反应。将所得阴离子用SO2气体处理1-2h,然后升至室温。除去溶剂,将残留物再溶于溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中,然后用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到磺酰氯xvi。
在步骤3A、3B和3C中,将式ii、iii和iv的胺分别与碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中反应。然后加入磺酰氯xvi(如,在-15℃-0℃的反应温度下),得到相应的N-Boc保护的磺酰胺xvii、xviii和xix。
在步骤4A、4B和4C中,将N-Boc保护的磺酰胺xvii、xviii和xix溶于溶剂如二氧六环或THF中,然后用碱如LiOH处理,分别得到相应的脱保护衍生物xx、xxi和xxii。
在步骤5A、5B和5C,化合物xx、xxi和xxii溶于溶剂如DMF或DMSO中,然后连续用碱如CsCO3处理,然后与合适的亲电子试剂如烷基或芳基磺酰氯(如,提供其中L1为-S(O2)-的产物)、烷基或芳基酰氯(如,提供其中L1为-C(O)-的产物)或烷基卤化物(如,提供其中L1为-CH2-的产物)反应,得到产物xxiii、xxiv和XXV。
可通过选择在L3具有所需官能度的适当的式ii、iii或iv的环状胺将所需的官能团L3导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这种环状胺的方法。或者,可采用众所周知的脱保护程序通过用不同的、所需的-L3R6部分置换viii、ix或x中的-L3R6部分来获得所需的-L3R6部分。
通用方案2A
或者,化合物xxiii、xxiv和xxv可由其它方法制备,如按照下面的通用方案2A制备。
通用方案2A
对于A=A2、A4;Q为=CH-或=N-;L2=-S(O2)-;L1=-S(O2)-、-C(O)-、-CH2-;B=B1、B2、B3(备择路线)的式I化合物
通用方案2A的描述
在步骤1中,将吲哚(或氮杂吲哚)衍生物xiv溶于溶剂如甲苯、苯或二甲苯中,然后用碱如NaOH或KOH水溶液和催化量的相转移催化剂如Aliquat_(即甲基三辛酰基氯化铵)或苄基三乙基溴化铵处理。然后将所得溶液用合适的由式R1L1-LG表示的亲电子试剂处理,其中LG表示离去基团如氯化物、溴化物、氟化物或甲磺酸酯,得到化合物xxvi。通过选自合适的亲电子试剂,可导入所需的L1(如,-S(O2)-、-C(O)-、-CH2-等)基团。
在步骤2中,将化合物xxvi溶于溶剂如THF或DME中,然后与碱如n-BuLi(如,在-110℃--78℃的反应温度下)反应。然后将所得阴离子用SO2气体处理1-2h,升至室温。除去溶剂,将残留物再溶于溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中,然后用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到磺酰氯xxvii。
在步骤3A、3B和3C中,将式ii、iii和iv的胺分别与碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中混合。然后加入磺酰氯xxvii,得到相应的磺酰胺xxiii、xxiv和xxv(如,在-15℃-0℃的反应温度下)。
可通过选择在L3具有所需官能度的适当的式ii、iii或iv的环状胺将所需的官能团L3导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这种环状胺的方法。或者,可采用众所周知的脱保护程序通过用不同的、所需的-L3R6部分置换viii、ix或x中的-L3R6部分来获得所需的-L3R6部分。
通用方案3
其中A部分具有A3或A5(其中Q为=CH-或=N-)结构,L1为-S(O2)-、-C(O)-或-CH2-,L2部分为-SO2-且B部分具有B1、B2或B3结构的式I化合物可通过下面的通用方案3中所示的通用方法制备。
通用方案3
对于A=A3、A5;Q为=CH-或=N-;L2=-S(O2)-;L1=-S(O2)-、-C(O)-、-CH2-;B=B1、B2、B3的式I化合物
通用方案3的描述
在步骤1中,将吲哚(或氮杂吲哚)衍生物xiv溶于溶剂如DMF中,用碱如NaH、KH或CaH2处理。然后将所得溶液用合适的由式R1-L1-LG表示的亲电子试剂处理,其中LG表示离去基团如氯化物、溴化物或硫醇酯,得到xxviii(如,在-15℃-0℃的温度下)。通过选择适当的亲电子试剂,可导入所需的L1(如,-S(O2)-,-C(O)-,-CH2-等)基团。
在步骤2中,将化合物xxviii溶于溶剂如DMF或甲苯中,然后用碱如NaH、KH或CaH2处理。将所得溶液用由式R7-LG表示的合适的亲电子试剂处理,其中LG表示离去基团如氯化物、溴化物或甲磺酸酯,得到化合物xxix(如,在-15℃-0℃的温度下)。
在步骤3中,将化合物xxix溶于溶剂如THF或DME中,然后与碱如n-BuLi(如,在-110℃--78℃反应温度下)反应。将所得阴离子用SO2气体处理1-2h,然后升至室温。除去溶剂,将残留物再溶于溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中,然后用N-氯琥珀酰亚胺处理,得到磺酰氯XXX。
在步骤4A、4B和4C中,将式ii、iii和iv的胺分别与碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中反应。然后加入磺酰氯xxx,得到相应的磺酰胺xxxi、xxxii和xxxiii(如,在-15℃-0℃的反应温度下)。
可通过选择在L3具有所需官能度的适当的式ii、iii或iv的环状胺将所需的官能团L3导入到产物中。本领域中熟练技术人员很容易明白制备这种环状胺的方法。或者,可采用众所周知的脱保护程序通过用不同的、所需的-L3R6部分置换viii、ix或x中的-L3R6部分来获得所需的-L3R6部分。
应注意,在反应过程中,可用常规保护基团保护不涉及本文公开的任何过程的反应基团,反应后可用标准程序除去保护基团。下面的表II显示了一些典型的保护基团:
表II
起始原料A的制备
步骤1:将(三苯基膦基)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoanylidene)acetate)(104.5g,0.31mmol)加入到N-Boc-哌啶(49.79g,0.25mol)的甲苯(625mL)溶液中。将所得反应混合物加热回流17h。然后将反应混合物冷至室温,真空浓缩。然后将所得残留物在硅胶上预吸附,然后将其在硅胶柱上用50%乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化,得到不饱和酯(a)(62.16 g,0.243mol),为白色固体。
步骤2:将叔丁氧钾(450g,0.41mol)一次性加入三甲基碘化亚砜(90.0g,0.41mol)的DMSO(700mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌3h。将步骤1中制备的不饱和酯(a)(59.64g,0.23mol)溶于DMSO(0.26L)中,并加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20h,然后加入到盐水(1L)中。然后向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液,以调节pH至约7。然后将反应混合物用醚萃取几次,合并醚萃取液,用水和盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到酯(b)(53.5g,0.20mol),为油状物。
步骤3:将LiOH水溶液(2N,200mL)加入到步骤2状制备的酯(b)(53.5g,0.20mol)的THF(200mL)溶液中。然后将混合物在室温在搅拌17h,用水(750mL)稀释,用醚洗涤。弃去醚相,用6N HCl将水相酸化至pH3-4。然后将酸化的水相用醚萃取几次。合并醚洗液,用水和盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到羧酸(c)(49.25g,0.19mol),为白色固体。
步骤4:在0℃下将三乙基胺(8.7g,0.086mol),然后将氯甲酸乙酯(9.4g,0.86mol)加入到羧酸(c)(20.0g,0.078mol)的丙酮(78mL)溶液中。所得混合物在0℃下搅拌40分钟。然后向混合物中加入叠氮钠(10.2g,0.15mol)的水(50mL)溶液。然后将混合物升至室温,搅拌4h。然后加入水,然后将混合物用CH2Cl2萃取几次。合并有机相,用水和盐水洗涤,然后干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到油状物。将该油状物置入甲苯(200mL)中,加入2,2,2-三氯乙醇(14.0g,0.094mol),将混合物加热至回流并在回流下搅拌17h。然后将反应混合物冷至室温,加入EtOAc(250mL)。然后,将混合物用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。所得残留物用硅胶色谱法纯化(35%乙酸乙酯/己烷),得到氨基甲酸酯(d)(24.4g,0.061mol)。
步骤5:将HCl/Et2O(2N,50mL)加入到步骤4中制备的氨基甲酸酯(d)(24.4g,0.061mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。将反应混合物搅拌过夜,然后真空浓缩,得到(e),为吸湿性泡沫(17.4g,0.0.052mol)。
起始原料B的制备
用已知方法(即Brighty,K.E;Castaldi,M.J Synlett,1996,1097,通过引用将其整体结合到本文中)制备起始的醇(e)(1α,5α,6α)-3-苄基-6-羟基甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
步骤1:将醇(e)(11g,54mmol)和三乙基胺(38mL,27mmol)溶于CH2Cl2(200mL)中,并冷至0℃。搅拌冷却的溶液,滴加CH3SO2Cl(其CH2Cl2溶液;6mL,78mmol,25mL CH2Cl2),继续搅拌3-4h。然后将反应混合物用100mL水洗涤两次,再用100mL盐水洗涤两次。分离有机相和水相,干燥有机层,浓缩,得到粗产物。将粗产物用硅胶色谱法纯化(用1∶6乙酸乙酯∶己烷洗脱)。从色谱柱收集适当的流分,浓缩,得到纯氯代化合物(f)为油状物(7g,59%)。
步骤2:将步骤1中制备的氯代化合物溶于DMF(100mL)中,用NaN3(10.3g,157mmol)处理,将混合物剧烈搅拌36-48h。然后将反应混合物用100mL水稀释,用乙酸乙酯(用100mL乙酸乙酯萃取两次)萃取。合并有机相,干燥,浓缩,得到纯叠氮化合物(g)(6.2g,87%)。
步骤3:将步骤2中制备的叠氮化合物(g)(6.2g,27mmol)和三苯基膦(15g,57mmol)溶于100mL THF中,然后加入水(6mL,333mmol)。将所得混合物剧烈搅拌16-24h。除去溶剂,得到粗品胺(h),不需进一步纯化。
步骤4:将步骤3中制备的粗品胺(h)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.66g,5.4mmol)溶于CH2Cl2(IOOmL)中。向该溶液中分批加入二叔丁基二碳酸酯(di-tertbutyl dicarbonate)(7g,33mmol),将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物用水(50mL)洗涤两次,再用盐水(50mL)洗涤一次。分离有机层,干燥,减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱法处理,用1∶3乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。合并洗脱流分,浓缩,得到6.9g纯氨基甲酸酯(i)(84%)。
步骤5:将步骤4酯制备的氨基甲酸酯(i)(1.9g,6.3mmol)溶于甲醇(100mL)并与氢氧化钯(20%,0.4g)混合。将混合物转移到Parr瓶中,然后充入氢气至压力为20psi。将Parr瓶振摇10h。在真空下从Parr瓶中除去剩余的氢,通过Celite(硅藻土)过滤反应物。然后浓缩滤液,得到纯胺B(1.4g)。
起始原料C的制备
用已知程序(参见,如:Montzka,T.A.;Matiskella,J.D.;Partyka,R.A.Tetrahedron Letters 1974,14,1325;Lowe,J.A.;Drozda,S.E.;McLean,S.;Bryce,D.K.;Crawford,R.T.;Snider,R.M.;Tsuchiya,M.J.Med.Chem.1994,37,2831;两者都通过引用以其整体结合到本文中)制备N-苄基托品烷甲腈(N-benzyltropinanecarbonitrile)(j)。
步骤1:将LiAlH4加入到无水THF(40mL)中,然后将混合物冷至0℃。然后向混合物中滴加腈(j)(0.9g,3.8mmol,10mL THF的溶液)。将反应混合物升至室温,搅拌48h,然后再冷至0℃,依次加入1mL水、2mL 0.5 NnaOH水溶液合1mL水猝灭反应。将所得混合物剧烈搅拌2h,然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液,得到纯(k),为油状物(0.9g,100%)。
步骤2:将步骤1中制备的粗产物(k)和三乙基胺(TEA)(0.6mL,4.3mmol)溶于CH2Cl2(50mL)。向该溶液中分批加入二叔丁基二碳酸酯(0.85g,3.9mmol),将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物用50mL水洗涤两次,再用50mL盐水洗涤一次。干燥有机相,减压除去溶剂。将粗产物用硅胶色谱法处理,用2.5%氨饱和的甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱剂。合并洗脱流分,浓缩,得到0.78g纯氨基甲酸酯产物(I)(61%)。
步骤3:将步骤2中制备的氨基甲酸酯(I)(0.8g,2.3mmol)溶于甲醇(60mL)中,并用氢氧化钯(20%,0.08g)处理。将该混合物转移到Parr瓶中,然后将其充入氢气至压力为20psi。将Parr瓶振摇10h。然后在真空下从Parr瓶中除去氢气,将反应混合物通过硅藻土过滤。然后浓缩滤液,得到纯胺C(0.6g;R2为H)。
步骤4:将起始原料N-苄基托品烷甲腈(j)(0.6g,2.6mmol)的无水THF(50mL)溶液冷至-70℃,并用二异丙基胺锂(LDA)(2.65mL,2MTHF的溶液)处理。然后将所得溶液用乙基碘(1.2g,7.8mmol)处理,搅拌3h。用水猝灭反应,升至室温,用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层,依次用50mL水洗涤一次,用50mL盐水洗涤两次。干燥有机相,浓缩,所得粗产物用硅胶色谱法纯化,用1∶3乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂混合物。用类似于步骤1、2和3中描述的方法将化合物(m)转化为化合物(c)(R2=C2H5),除了使用其中R2为C2H5的类似的起始原料代替N-苄基托品烷甲腈(j)(即R2=H)。
实施例1
具有上面所示的通式的化合物可由下述方法或通过本领域中熟练技术人员明白的类似的方法制备。
步骤1:在0℃下将TEA(1.45g,14.4mmol)加入到氨基甲酸酯A(1.94g,5.75mmol的CH2Cl2溶液中,然后一次性加入4-氯苯磺酰氯(1.52g,7.18mmol)。将反应混合物升至室温搅拌2h,用二氯甲烷稀释,用1N HCl、水和盐水洗涤,然后干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化,得到磺酰胺(la)(2.0g,4.2mmol)。
步骤2:将锌粉(17.7g,273mmol)加入到磺酰胺(1a)(2.0g,4.2mmol)和AcOH(42mL)的溶液中。所得混合物在室温在搅拌3h,用EtOAc稀释,用硅胶过滤,滤液真空浓缩。所得残留物溶于二氯甲烷,然后加入饱和NaHCO3溶液,将混合物剧烈搅拌15分钟。将水层用二氯甲烷萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到胺(1b)(0.95g,3.2mmol)。
步骤3:将三氟乙酸乙酯(0.37g,2.6mmol)加入到胺(1b)(0.26g,0.86mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中。将所得混合物升温至45℃,加入三氟乙酸乙酯(0.24g,1.72mmol)。然后将反应混合物升温至60℃,搅拌6h,然后真空浓缩。浓缩的粗产物用硅胶色谱法纯化(30%EtOAc/己烷),得到三氟乙酰胺(1c)(0.167g,0.42mmol)。
步骤4:在-78℃下将正丁基锂(1.6M,0.59mL)加入到三氟乙酰胺(1c)(0.16g,0.42mmol)的THF溶液中。将反应混合物搅拌0.5h,然后加入2-氟苯基二硫化物(0.16g,0.63mmol)的THF(0.6mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2h。然后加入水,将混合物升至室温,用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。浓缩的产物用硅胶色谱法纯化(35%EtOAc/己烷),得到外消旋中间体产物(0.13g,0.25mmol)。将该没有进一步纯化或分离的外消旋中间体产物溶于DCE中,加入m-CPBA(0.21g,0.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌17h,用CH2Cl2稀释,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。所得浓缩产物用硅胶制备薄层色谱法纯化(45%EtOAc/己烷),得到(1d)(0.067g,0.12mmol)。
步骤5:用手性HPLC(Chiralpak AD柱,5cm×50cm,20μm粒径,流速为48mL/min)分离两个对映异构体胺(1b)(1.42g,4.71mmol)用25%IPA/己烷洗脱,得到异构体A(1e)(0.57g,1.9mmol)和异构体B(1f)(0.55g,1.8mmol)。
步骤6:在0℃下将TEA(0.16g,1.58mmol),然后将三氟乙酸酐(0.20g,0.94mmol)加入到对映异构体(1e)(0.24g,0.79mmol)的DCE(2.6mL)溶液中。将反应混合物升至室温,搅拌18h。然后将混合物用CH2Cl2稀释,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。浓缩的产物用硅胶色谱法纯化(30%EtOAc/己烷),得到三氟乙酰胺(1g)(0.25g,0.63mmol)。
步骤7:将正丁基锂(1.8M,0.67mL)加入到冷至-78℃的三氟乙酰胺(1g)(0.21g,0.54mmol)的THF(2mL)溶液中。将反应混合物搅拌30分钟,然后加入2-氟苯基二硫化物(0.17g,0.68mmol)的THF(0.8mL)溶液。将反应混合物经17h缓慢升至室温。然后加入饱和NH4Cl溶液,将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。将所得产物用硅胶色谱法纯化(30%EtOAc/己烷),得到起始的三氟乙酰胺和所需硫醚产物的混合物(0.13g)。将没有进一步纯化的该混合物置入DCE(2mL)中,加入m-CPBA(0.22g,0.90mmol)。所得混合物在室温下搅拌22h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩.浓缩的产物用硅胶色谱法纯化(30-40%EtOAc/己烷),得到(1h)(0.034g,0.061mmol)。
步骤8:将LiOH水溶液(2N,0.09mL)加入到(1h)(0.034g,0.06mmol)的THF(0.5mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌27h,然后加入水,将混合物用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到胺(1i)(0.028g,0.06mmol)。
步骤9:将TEA(0.012g,0.12mmol),接着将甲磺酰氯(0.010g,0.09mmol)加入到胺(1i)(0.026g,0.06mmol)的DCE(0.4mL)溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌19h,然后真空浓缩。浓缩的产物用硅胶制备薄层色谱法纯化(70%EtOAc/己烷),得到甲磺酰胺化合物17(0.016g,0.03mmol)。
步骤10:保持在0℃下将TEA(0.15g,1.5mmol),接着将三氟乙酸酐(0.19g,0.88mmol)加入到胺(1f)(0.22g,0.73mmol)的DCE(2.4mL)溶液中。然后在搅拌下将反应混合物缓慢升至室温反应17h。然后向反应混合物中加入CH2Cl2,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到三氟乙酰胺(1j)(0.27g,0.67mmol)。
步骤11:保持在-78℃下将正丁基锂(1.8M,0.80mL)加入到(1j)(0.25g,0.64mmol)的THF(2.1ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌25分钟。然后向反应混合物中加入2-氟苯基二硫化物(0.24g,0.96mmol)的THF(0.8mL)溶液。经19h将反应混合物缓慢升至室温。然后加入饱和NH4Cl溶液,将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化(30%EtOAc/己烷),得到硫醚(0.23g,0.44mmol)。将未进一步纯化或分离的该硫醚置入DCE(3mL)中,然后向混合物中加入m-CPBA(0.38g,1.54mmol)在室温下搅拌24h。然后向混合物中加入CH2Cl2,用水和盐水洗涤混合物,干燥(无水MgSO4)有机层,过滤,真空浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化(35%EtOAc/己烷),得到(1k)(0.13g,0.23mmol)。
步骤12:在室温下将LiOH水溶液(2N,0.35mL)加入到(1k)(0.13g,0.23mmol)的THF(1.5mL)溶液中。将反应混合物搅拌21h。然后加入水,将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到胺(11)(0.11g,0.23mmol)。
步骤13:在室温下将TEA(0.02g,0.20mmol),接着将甲磺酰氯(0.016g,0.15mmol)加入互到胺(11)(0.046g,0.10mmol)的DCE(0.7mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌17h,真空浓缩。残留物用硅胶制备薄层色谱法纯化(70%EtOAc/己烷),得到化合物18(0.04g,0.08mmol)。
步骤14:在-78℃下将TEA(0.02g,0.16mmol),接着将TF2O(0.035g,0.12mmol)加入到胺(11)(0.05g,0.11mmol)的CH2Cl2溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌5h,然后升至室温。将CH2Cl2加入到反应混合物中,然后用水和盐水洗涤。然后干燥(无水MgSO4)有机层,过滤,真空浓缩。残留物用硅胶制备薄层色谱法纯化(35%EtOAc/己烷),得到化合物19(0.045g,0.08mmol)。
化合物16、23、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40(表1)由在上面描述的实施例1中的类似的方法制备。本领域中熟练技术人员很溶容易理解在实施例1的方法中的这些变更。
例如,化合物16用类似于化合物17和18的方式制备,只不过将外消旋混合物(1b)用步骤6-9处理,而没有手性分离步骤(即步骤5)。
化合物23、27和28用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤11中,分别用2-吡啶基二硫化物、4-三氟甲氧基苯基二硫化物和4-甲氧基苯基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物29用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-三氟甲基苯磺酰氯反应。
化合物30用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-三氟甲基苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用4-三氟甲氧基苯基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物31用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-三氟甲基苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物32用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-三氟甲氧基苯磺酰氯反应。
化合物33用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-甲氧基苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物34用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物35用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-氟苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物36用类似于化合物18的方式制备,只不过在步骤7中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物37用类似于化合物18的方式制备,只不过在步骤7中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物,且在步骤9中,用环丙基磺酰氯代替甲磺酰氯。
化合物38用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1中,A是与4-羟基苯磺酰氯反应,且在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
化合物39用类似于化合物32的方式制备,只不过在步骤11中,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物,且在步骤14中,在步骤12之后生成的胺中间体产物是与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2,2,2-trifluoroethyl triflate)而不是与TF2O反应。
化合物40用类似于化合物19的方式制备,只不过在步骤1酯,A是与4-三氟甲氧基苯磺酰氯,且在步骤11酯,用2-吡啶基二硫化物代替2-氟苯基二硫化物。
实施例2
具有上面所示通式的化合物可通过下面描述的方法或通过本领域熟练技术人员明白的类似方法制备。
步骤1:将TEA(0.62g,6.12mmol),接着将(Boc)2O(0.84g,3.82mmol)加入到中间体化合物(1f)(0.92g,3.06mmol)的DCE(10mL)溶液中,其在实施例1中描述的方法的步骤5中制备。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释,用1N NaOH、1N HCl、水和盐水洗涤。然后干燥(无水MgSO4)有机层,过滤,真空浓缩,得到氨基甲酸酯(2a)(1.22g,3.04mmol)。
步骤2:在-78℃下将NH3在烧瓶中凝结(125mL)。在该NH3中加入固体钠块以保持蓝色。将步骤1中制备的氨基甲酸酯(2a)(1.22g,3.0mmol)的THF(12mL)溶液加入到凝结的NH3和钠混合物中。反应混合物变为橙色,再加入钠直至保持蓝色。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h。然后加入NH4Cl固体,并使N2通过反应混合物以蒸发液NH3。然后加入固体NaCl和1N NaOH,将反应混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤,然后干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到非外消旋胺(2b)(0.53g,2.34mmol)。
步骤3:将50%NaOH水溶液(30mL),接着将苄基三乙基溴化铵(0.025g,0.11mmol)和2-氟苯基磺酰氯(6.0g,31mmol)加入到吲哚(3.0g,26mmol)的甲苯(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20h。然后加入水,将反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到(2c)(7.0g,25.7mmol)。
步骤4:在0℃下将正丁基锂(1.1M,12mL)加入到二异丙基胺(1.32g,13.1mmol)的THF(22mL)溶液中。所得溶液在0℃下搅拌1h,从而提供LDA(二异丙基胺锂)溶液。然后将LDA溶液加入到步骤3中制备的吲哚衍生物(2c)(3.0g,10.9mmol)的THF(26mL)溶液中,保持温度为-78℃。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1h,然后在反应混合物中通入SO2气体15分钟。除去冷却浴,使反应升至室温。将反应混合物真空浓缩。所得固体溶于CH2Cl2(26mL),加入N-氯琥珀酰亚胺(1.75g,13.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌75分钟,然后用CH2Cl2稀释,用水和盐水洗涤,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。所得残留物吸附于硅胶,用硅胶色谱法纯化(15%EtOAc/己烷),得到包含约20%起始吲哚(2c)的(2d)(1.3g,3.5mmol)。
步骤5:将TEA(0.059mL,0.42mmol),接着将步骤4中制备的吲哚磺酰氯(2d)(0.04g,0.17mmol)加入到胺(2b)(0.10g,0.21mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中。所得反应混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释,用1N HCl、水和盐水洗涤。干燥有机相(无水MgSO4),过滤,真空浓缩,得到油状物,将其用硅胶制备薄层色谱法纯化(40%EtOAc/己烷),得到(2e)(0.07g,0.12mmol)。
步骤6:将HCl/二氧六环(4N,1.5mL)加入到步骤5中制备的N-boc胺(2e)(0.07g,0.12mmol)的CH2Cl2溶液中。将反应混合物在室温下搅拌17h,然后真空浓缩,得到(2f)定量产量。残留物置入CH2Cl2中,加入TEA(0.043mL,0.31mmol)。将反应混合冷至-78℃,然后加入TF2O(0.022mL,0.13mmol)。经15h将反应混合物缓慢升至室温,然后用EtOAc稀释,用1N HCl、水和盐水洗涤。分离有机层,干燥(无水MgSO4),过滤,真空浓缩。残留物用硅胶制备薄层色谱法纯化(35%EtOAc/己烷),得到化合物22(0.05g,0.08mmol)。
采用胺(1a)的外消旋或拆分的异构体(如,由实施例1的方法制备的外消旋混合物(1b)或拆分的异构体(1e)或(1f)),表1的化合物20、21、24、25、26、41、42和43用类似于上面描述的实施例2中的方法制备。这些在实施例2的方法中的变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。
化合物20用类似于化合物22的方式制备,只不过在步骤1中用的是外消旋胺(1b)而不是异构体(1f),且在步骤6中,用甲磺酰氯代替TF2O。
化合物21用类似于化合物22的方式制备,只不过在步骤1中用的是外消旋胺(1b)而不是异构体(1f)。
化合物25用类似于化合物22的方式制备,只不过在步骤5中用的是外消旋胺(A)而不是异构体(2b),且在步骤3中,用5-溴吲哚代替吲哚。
化合物24用类似于化合物25的方式制备,只不过用胺(A)代替胺(2b),且在步骤5中,用甲磺酰氯代替TF2O。
化合物26用类似于化合物25的方式制备,只不过用胺异构体(1f)代替外消旋胺(A)。
化合物41用类似于化合物22的方式制备,只不过在步骤3中用2-吡啶基磺酰氯代替2-氟苯基磺酰氯。
化合物43用类似于化合物42的方式制备,只不过在步骤6中,用甲磺酰氯代替TF2O。
实施例3
具有上面显示的通式的化合物可用下面所示的方法或用本领域中熟练技术人员了解的类似的方法制备。
步骤1:将2-氟苯硫醇(0.7g,5.5mmol)的无水THF(30mL)溶液冷至0℃,用NaH(0.26g,11.1mmol)处理。搅拌0.5h后,加入2-氟-4-氯硝基苯,将反应混合物升至室温。再搅拌4h后,将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,依次用水(50mL),然后用盐水(50mL)洗涤。分离有机相,干燥浓缩,得到1.5g硝基化合物(3a),其不经进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤2:将氯化锡(2.4g)溶于3∶1乙醇∶HCl(30mL)中,冷至0℃,搅拌直至溶解。分批加入步骤1中得到的硝基化合物(3a)(1.2g,3.9mmol),所得混悬液在室温下搅拌10h。用NaOH水溶液(10mL,1N)中和反应物。减压除去挥发性成分(如,乙醇),用乙酸乙酯(50mL乙酸乙酯萃取两次)将产物从水相中萃取出。合并有机相,干燥(无水MgSO4)。除去溶剂,得到1.03g胺(3b),其不经进一步纯化用于下面的步骤。
步骤3:将得自步骤2的胺(3b)(10.3g,3.6mmol)溶于3∶2乙酸∶HCl(10mL),并冷至0℃。将NaNO2(0.3g,4.3mmol)的水溶液滴加到该溶液中,搅拌0.5h。将所得重氮盐中间体混合物缓慢倒入用SO2气体预饱和的乙酸中,然后用催化量的CuCl(0.8g)处理。将混合物搅拌1h,然后倒在碎冰上。将该混合物用50mL CH2Cl2萃取两次,干燥,浓缩,得到用于下一步骤的磺酰氯(3c)。
步骤4:将胺B(0.06g,0.283mmol)和三乙基胺(0.3mL,1.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用步骤3中制备的磺酰氯(3c)处理。所得混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释,依次用NaHCO3水溶液(50mL)、水(两份,每份50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机相,干燥,浓缩,得到粗产物(3d),将其用制备薄层硅胶色谱法纯化,1∶2乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。
步骤5:将得自步骤4的产物(3d)(0.088g,0.172mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用m-CPBA(0.097g,0.4mmol)处理,所得混合物搅拌72h。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释,依次用5%NaHSO3水溶液(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机相,干燥(Na2SO4),过滤,浓缩。所得粗产物用制备薄层硅胶色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)作为溶剂,得到0.085g纯砜产物(3e)。
步骤6:将步骤5中制备的砜产物(3e)(0.085g,0.156mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟乙酸(0.06mL,0.77mmol)处理,搅拌2h。将反应混合物用NaHCO3水溶液中和,用CH2Cl2(50mL)稀释,依次用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤。分离有机相,干燥(Na2SO4),浓缩,得到纯胺(3f)(0.08g)。
步骤7:将前面步骤中制备的胺(3f)(0.03g,0.067mmol)和三乙基胺(0.009mL,0.0667mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液冷至-70℃,用三氟甲磺酸酐(0.016g,0.059mmol)处理。将反应混合物搅拌1h,然后用NaHCO3(20mL)水溶液猝灭。然后将猝灭的混合物升至室温,用CH2Cl2(50mL)稀释。分离有机相,干燥,浓缩,然后将粗产物用硅胶制备薄层色谱法处理,用1∶2乙酸乙酯∶己烷作为溶剂,得到纯化合物11(0.02g)。
表1中的化合物6、7、8、9、56和57用类似于上面描述的实施例3中的方法制备。这些实施例3的方法中的变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。
化合物6用类似于化合物11的方式制备,只不过在步骤1中,用2-吡啶硫醇代替2-氟苯硫醇。
化合物7用类似于化合物6的方式制备,只不过在步骤7中,用甲磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。
化合物8用类似于化合物6的方式制备,只不过在步骤1中,用2-氟-4-三氟甲氧基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯。
化合物9用类似于化合物11的方式制备,只不过在步骤7中,用甲磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。
化合物56用类似于化合物6的方式制备,只不过在步骤7中,步骤6中制备的胺中间体产物是与2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯而不是与TF2O反应。
化合物57按照通用方案1制备,其中中间体vi(其中s=0且R2、R3和R4=H)与n-BuLi反应,接着与(t-BuOC(O))2O反应。中间体vi用类似于实施例1中化合物(1a)的方法制备(即使胺B与TEA和4-氯苯磺酰氯反应)。
实施例4
具有上面所示通式的化合物(即化合物50、51、58和59)用类似于实施例3中描述的程序制备,只不过用胺C(其中R2为H或-CH2CH3)代替胺B。这些实施例3的方法中的变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。
例如,化合物50和51用类似于化合物6和7的方式制备,只不过在步骤4中,用胺C(R2=H)代替胺B。类似地,化合物58和59分别用类似于化合物56和6的方法制备,只不过在步骤4中,用胺C(R2=-CH2CH3)代替胺B。
化合物55按照通用方案1制备,其中中间体vii(其中s=2,Z=-CH2-且R2、R3和R4=H)与n-BuLi反应,接着与(t-BuOC(O))2O反应。中间体vii用类似于实施例1中化合物(1a)的方法制备(即使胺C与TEA和4-氯苯磺酰氯反应)。
实施例5
步骤1:保持在-70℃,将n-BuLi(20.3mL,2.5M的己烷溶液,50.6mmol)经0.5h滴加到N-Boc吲哚(10.0g,46mmol)的THF溶液中(150mL)。将混合物搅拌1h,然后向溶液中通入SO2气体1h。然后经2h将反应混合物升至10℃。减压除去溶剂,残留物再溶于CH2Cl2(200mL)中,用NCS(9.2g,69mmol)处理,搅拌10h。将反应混合物依次用水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶垫,用9∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。真空浓缩收集的流分,得到19.5g吲哚磺酰氯(5a)。
步骤2:将胺B(0.3g,1.4mmol)和三乙基胺(0.99mL,7mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液在室温下用步骤1中制备的吲哚磺酰氯(5a)(0.5g,1.55mmol)处理。将混合物搅拌16h,然后用CH2Cl2(100mL)稀释,用水(50mL)洗涤一次,用盐水(每次50mL)洗涤两次。分离有机相,干燥(Na2SO4),浓缩,得到粗产物,将其用硅胶色谱法纯化,用1∶1乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂。收集并合并适当的流分,真空除去溶剂,得到纯产物(5b)(0.46g)。
步骤3:将步骤2中制备的产物(5b)(0.45g,0.91mmol)和LiOH(7mL,1M H2O溶液)的二氧六环(25mL)溶液在40℃加热16h,然后再在60℃加热1h。除去溶剂,将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,(Na2SO4)浓缩,得到粗产物,然后将其用硅胶制备薄层色谱法处理,得到0.36g纯产物(5c)。
步骤4:将步骤3中制备的产物(5c)3(0.25g,0.64mmol)的DMF(20mL)溶液用CsCO3(0.5g,1.6mmol)处理,然后用2-氟苯基磺酰氯(0.15g,0.7mmol)处理,搅拌40h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩,得到粗产物,将其用硅胶制备薄层色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱,得到纯产物(5d)(0.25g)。
步骤5:将步骤4中制备的产物(5d)(0.07g,0.13mmol)的CH2Cl2(50mL)室温溶液用三氟乙酸(0.07g,0.636mmol)处理。将反应混合物搅拌3h,然后除去溶剂,得到胺产物(5e),其不经进一步的纯化而用于下面的步骤。
步骤6:将步骤5中制备的胺产物(5e)和三乙基胺(0.024mL,0.14mmol)溶于CH2Cl2(15mL),冷至-70℃。向该溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.034g,0.042mmol),搅拌1h。然后将反应混合物升至0℃,用CH2Cl2(50mL)稀释,用水(每次15mL)洗涤两次,用盐水(15mL)洗涤一次。干燥有机相,(Na2SO4),浓缩,所得粗产物用硅胶制备薄层色谱法纯化,用1∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱,得到0.025g纯化合物12。
表1中的化合物3、10、13、14和15用类似于上面描述的实施例5中的方法制备。这些实施例5的方法中的变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。
化合物10用类似于化合物12的方式制备,只不过在步骤4中,用2-吡啶基磺酰氯代替2-氟苯基磺酰氯,且在步骤6中,用甲磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。
化合物13用类似于化合物12的方式制备,只不过在步骤6中,用甲磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。
化合物15用类似于化合物12的方式制备,只不过在步骤4中,用2-吡啶基磺酰氯代替2-氟苯基磺酰氯。
实施例6
具上面所示通式的化合物用类似于实施例5中描述的程序制备,只不过用胺C(即R2=H或-CH2CH3)代替胺B。这些实施例5的方法中的变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。例如,化合物46-49分别用类似于化合物12、13、15、10的方式制备,只不过用胺C(R2=H)代替胺B。类似地,化合物54用类似于化合物12的方式制备,只不过用胺C(R2=-CH2CH3)代替胺B。
实施例7
步骤1:在0℃下将吲哚(2.4g,20mmol)加入到包含NaH(0.78g)的DMF溶液(100mL)中。搅拌该溶液15分钟后,加入2-氟苯基二硫化物(5.2g,20mmol),经4h将反应混合物升至室温。除去溶剂,将粗产物再溶于乙酸乙酯(100mL),然后依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩。所得产物从己烷∶乙酸乙酯混合物中重结晶,从而得到(7a),为白色固体(3.7g)。
步骤2:将步骤1中制备的(7a)(2.5g,10mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液用m-CPBA(10.6g,62mmol)分批处理,然后将所得混合物搅拌40h。将反应混合物用100mL CH2Cl2稀释,依次用NaHSO3水溶液(50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩,得到粗产物,不经进一步纯化,将其用下面的程序甲基化。
将上面制备的粗产物溶于THF(50mL)中,用NaH(0.864g,36mmol)处理,接着用碘甲烷(3.4mL,36mmol)处理。然后将混合物搅拌20h,用5mL水猝灭,用乙酸乙酯(100mL)稀释,依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩,得到粗产物(7b),将其用硅胶色谱法纯化(用3∶7乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂)。
步骤3:将步骤2中制备的(7b)(1.4g,4.8mmol)的无水THF(40 mL)溶液冷至-78℃,用二异丙基胺锂(7mmol)处理,搅拌40min,然后向溶液中通入SO2气体0.5h。将反应混合物在-78℃下搅拌15h,然后升至室温。减压将溶液的体积减少至15mL,加入冷却的己烷,从而使固体从溶液沉淀出。过滤收集沉淀,用冷己烷(50mL)洗涤。将该固体再溶于CH2Cl2(50mL)中,用N-氯琥珀酰亚胺(1.3g,9.5mmol)处理,搅拌0.5h。然后将反应混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤,然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂,粗产物通过硅胶垫,用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱,浓缩,得到纯产物(7c)(1.4g,75%)。
步骤4:将胺B(0.17g,0.8mmol)和三乙基胺(0.55mL,3.94mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用步骤3中制备的磺酰氯(7c)(0.28g,0.78mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌10h,用二氯甲烷(50mL)稀释,依次用NaHCO3水溶液(50mL)、水(两份,每份50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥有机相,浓缩,得到粗产物。粗产物用制备薄层硅胶色谱法纯化,用1∶2乙酸乙酯∶己烷作为洗脱剂,从而得到0.26g纯产物(7d)。
步骤5:将步骤4中制备的氨基甲酸酯(7d)(0.25g,0.44mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用三氟乙酸(0.2mL,2.6mmol)处理,搅拌4h。将反应混合物用NaHCO3水溶液中和,用CH2Cl2(50mL)稀释,依次用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥有机相,(Na2SO4)浓缩,得到纯胺(7e)(0.18g)。
步骤6:将步骤5中制备的胺(7e)(0.09g,0.19mmol)和三乙基胺(0.032mL,0.23mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液冷至-70℃,用三氟甲磺酸酐(0.048g,0.173mmol)处理。将反应混合物搅拌1h,然后用NaHCO3水溶液(20mL)猝灭。所得混合物升至室温,用CH2Cl2(50mL)稀释。干燥有机相,浓缩,所得粗产物用硅胶制备薄层色谱法纯化,用5%CH3OH/CH2Cl2作为展开剂,得到纯化合物1(0.06g)。
化合物2、4和5用类似于实施例7中描述的方法制备,其很容易被本领域中熟练技术人员理解。例如,化合物2由类似于制备化合物1的方法制备,只不过在步骤6中,用甲磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。化合物4和5分别用类似于化合物1和2的方法制备,只不过在步骤2中,吲哚氮原子是用异丙基溴而不是用碘甲烷烷基化。
实施例8
具上面所示通式的化合物用类似于实施例7中描述的方法制备,只不过用胺C代替胺B。实施例7的方法中的这些变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。例如,化合物52和53分别用类似于化合物2和1的方法制备,只不过用胺C代替胺B。
实施例9
具上面所示通式的化合物用类似于实施例7中描述的方法制备,只不过用胺A代替胺B。实施例7的方法中的这些变更很容易被本领域中熟练技术人员理解。例如,化合物44和45分别用类似于化合物1和2的方式制备,只不过用胺A代替胺B。
本领域中熟练技术人员会了解类似于上面方案中描述的反应可用来制备其它式I化合物。上面方法中的起始原料为本领域中已知的可购买得到的或可通过本领域中已知程序制备。
本发明的化合物展现出抗炎和/或免疫调节活性,可有效用于治疗各种医学病症,包括如,类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血、肾炎、银屑病、变态反应、肺和胃肠道炎性疾病如节段性回肠炎和呼吸道疾病如可逆性气道梗阻、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管炎。功效已由下面的活性分析证明。
用与[3H]CP-55,940竞争的能力来筛选强效的大麻素受体配体,[3H]CP-55,940为已知的受体配体,可与重组大麻素受体结合。将试验化合物从100%DMSO的母液中在稀释缓冲液(50mM Tris pH7.1,1mM EDTA,3mM MgCl2,0.1%BSA,10%DMSO,0.36%甲基纤维素(Sigma M-6385))中连续稀释。将等分试样(10μL)转移到96孔微量板上。将重组人大麻素CB2受体(Receptor Biology#RB-HCB2)或重组人大麻素CB1受体(Receptor Biology#RB-HCB1)的膜制品在结合缓冲液(50mM Tris pH7.2,1mM EDTA,3mM MgCI2,0.1%BSA)中稀释至0.3mg/mL。将等分试样(50μL)加入到微量板的每个孔中。向微量板的每个孔中加入[3H]CP-55,940(New England Nuclear#NET1051;比活性=180 Ci/mmol)开始结合反应。每100μl反应混合物包含0.48 nM[3H]CP-55,940、15μg在包含1%DMSO和0.036%甲基纤维素的结合缓冲液中的膜蛋白。在室温下孵育2小时后,通过涂有0.5%聚乙烯亚胺涂层的装有TomTec Mark 3U收集器(Hamden,CT)的GF/C滤板(UniFilter-96,Packard)过滤反应物。用结合缓冲液洗涤滤板5次,旋转180°,然后再用结合缓冲液洗涤5次。在PackardTopCount NXT微量培养板闪烁计数器中加入30μl Packard Microscint20闪烁体来定量结合放射性。所得数据的非线性回归分析采用Prism2.0b(GraphPad,San Diego,CA)进行。
发现本发明化合物展现出可由Ki值(以nM表示)测量的对CB2受体的强大的亲和力。本发明化合物的活性(效能)由测定它们的Ki值来确定。Ki值越小,化合物调节CB2受体的活性越大。本发明化合物展现出较大范围的活性。具式I的化合物的CB2平均Ki值通常为>0nM(如,0.01nM)-约1000nM,优选约0.1nM-约1000nM,更优选约0.1nM-约100nM,甚至更优选约0.1nM-约20nM。最优选的为具有对CB2受体的平均Ki值小于约20nM的化合物。
发现本发明的化合物在0.1-1000nM展现出CB2受体结合活性。例如,化合物20、41、9、13、22、11、6、60、61、31、47、59、62和58的Ki值分别为0.24、0.4、0.65、1、1、1.46、1.5、3.3、3.9、5、7、25.9、28和41nM。
与调节CB1受体相比,本发明的化合物还对调节受体具有高度选择性。″选择性调节剂″是指化合物的CB1受体的Ki与CB2受体的Ki的选择性比率大于约1,优选大于约100,更优选大于约500,甚至更优选大于约1000,最优选大于约3000。例如,化合物20、41、9、13、22、11、6、60、61、31、47、59、62和58的CB1受体的Ki与CB2受体的Ki的选择性比率分别为约15000、3500、2700、3400、400、1000、6300、4100、1200、71、790、52、1.9和770。
Claims (47)
1.一种式I的化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物:
其中:
A选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并呋喃基和苯并噻吩基;
B选自式B1-B7:
每个Y独立选自-(C(R7)2)p-、-O-(C(R7)2)q-、-(C(R7)2)q-O-、-S-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S-、-S(O)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)rS(O)-、-S(O2)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O2)-、-N(R7)-(C(R7)2)r-和-(C(R7)2)rN(R7)-;
每个Z独立选自-(C(R7)2)p-、-O-(C(R7)2)q-、-(C(R7)2)q-O-、-S-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S-、-S(O)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O)-、-S(O2)-(C(R7)2)r-、-(C(R7)2)r-S(O2)-、-N(R7)-(C(R7)2)r-和-(C(R7)2)rN(R7)-;
p为1-3的整数;
q为1或2;
r为0-2的整数;
s为0或1,其中当s为0时,Z为共价键,B具有二环结构;
L1选自共价键、-(C(R7)2)P-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
L2选自-(C(R7)2)p-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、N(R7)C(O)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
L3选自共价键、-C(R7)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7)-、-S(O2)、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R7)-、-C(O)N(R7)-、N(R7)C(O)-、-CF2-和-C(=N-OR7)-;
R1选自H、烷基、-CF3、-Si(烷基)t(芳基)3-t、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,
其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
t为0-3的整数;
R2选自H、-OH、卤素、-N(R7)2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基,
其中每个所述烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
n为0-4的整数;
R3和R4相同或不同,且独立为H或烷基,
其中所述烷基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NR7C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;或
如果B为式B4-B7之一,则R3和R4与式B4-B7中所示的连接它们的碳原子一起形成羰基;或
R3和R4与式B4-B7中所示的连接它们的碳原子一起形成非芳香性环系,
其中所述环烷基或杂环烷基环可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NR7C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
R5和R6相同或不同,各自独立选自H、烷基、卤代烷基、-CF3、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,
其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;
每个R7独立选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基和杂芳基氧基;
X独立选自H、卤素、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-OH、OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7-、-N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-NO2和-CN,
其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、-OH、烷氧基、卤代烷氧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、环烷基氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、-N(R7)2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)N(R7)2、-N(RR7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-NO2、-CN、-S(O2)R7、-S(O2)N(R7)2和-N(R7)C(=N-CN)NHR7;或
当A选自吡啶基、噻吩基、噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基和苯并噻吩基时,X可为氧化物;
-N(R5)-L3-R6可任选形成环系;和
m为0-4的整数。
2.权利要求1的化合物,其中B为式B1-B3之一。
3.权利要求1的化合物,其中B为式B4-B7之一。
4.权利要求1的化合物,其中:
L1为-C(R7)2、-C(O)-、-S(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或-S(O2)-;
L2为-C(R7)2-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O2)-;
L3为-C(R7)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或-S(O2)-;
R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基,
其中每个所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可为未取代的或独立被一个或多个可相同或不同的独立选自下列基团的取代基取代:卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-N(R7)2、-CN、(C1-C6)烷氧基和-OH;
R2为H、-OH、卤素、-N(R7)2、CF3、烷氧基、烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C5)环烷基或-CH2-(C3-C5)环烷基;
R3和R4相同或不同,且独立为H或(C1-C6)烷基;
R5为H或(C1-C6)烷基;
R6为H、(C1-C6)烷基、(C3-C5)环烷基或卤代烷基;和
X独立选自H、卤素、烷基、卤代烷基、(C3-C5)环烷基、-OH、烷氧基、卤代烷氧基和-CN。
11.权利要求10的化合物,其中p=1。
13.权利要求1的化合物,其中B由下面的式B5表示:
其中Z为-(C(R7)2)p-,s=1,p为1或2。
17.权利要求1的化合物,其中L1、L2和L3独立为-S(O2)-、-C(O)O-、-OC(O)-或-CH2-。
18.权利要求1的化合物,其中L1、L2和L3各自为-S(O2)-。
19.权利要求1的化合物,其中R1选自氟苯基、吡啶基、三氟甲氧基苯基和甲氧基苯基。
20.权利要求1的化合物,其中R6选自-CH3、-CF3和环丙基。
32.一种药用组合物,所述组合物包含一种或多种权利要求1的化合物及一种或多种药学可接受载体。
33.一种制备权利要求32的药用组合物的方法,所述方法包括:将一种或多种式I化合物与一种或多种药学可接受载体混合。
34.一种调节患者大麻素CB2受体的方法,所述方法包括给予具有至少一种CB2受体的患者CB2受体调节量的一种或多种权利要求1的化合物。
35.一种治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病或呼吸系统疾病的方法,所述方法包括:给予需要该治疗的患者一种或多种权利要求1的化合物。
36.权利要求35的方法,其中一种或多种式I化合物的量为治疗有效量。
37.权利要求35的方法,其中所述癌症、炎性疾病、免疫调节疾病或呼吸系统疾病为一种或多种选自下列的疾病:皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、青光眼、糖尿病、脓毒症、休克、肉样瘤病、特发性肺纤维变性、支气管肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺泡炎、银屑病、移植排斥、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变应性鼻炎、节段性回肠炎、炎性肠病、可逆性气道梗阻、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管炎。
38.权利要求37的方法,还包括将式I的化合物与一种或多种可相同或不同的第二药物共给药或联合给药,所述第二药物独立选自DMARDS、NSAIDS、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、IL-1拮抗剂、抗-CD40分子、抗-CD28分子、抗-黏附分子和其它抗炎药物。
39.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种独立选自甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、青霉胺、金盐、霉酚酸酯和环磷酰胺的DMARDS。
40.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种独立选自吡罗昔康、萘普生、吲哚美辛和布洛芬的NSAIDS。
41.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括吡罗昔康。
42.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种独立选自罗非考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂。
43.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种选自类固醇类、环孢霉素、他克莫司和雷帕霉素的免疫抑制剂。
44.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种独立选自依那西普、英夫单抗、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10和抗-黏附分子的BRMs。
45.权利要求38的方法,其中所述第二药物包括一种或多种选自p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂和沙利度胺的其它抗炎药物。
46.权利要求38的方法,其中所述给药为口服或皮下给药。
47.一种纯化形式的权利要求1的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58183704P | 2004-06-22 | 2004-06-22 | |
US60/581,837 | 2004-06-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101005838A true CN101005838A (zh) | 2007-07-25 |
Family
ID=35079285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800284680A Pending CN101005838A (zh) | 2004-06-22 | 2005-06-21 | 大麻素受体配体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7750158B2 (zh) |
EP (1) | EP1768667B1 (zh) |
JP (1) | JP2008503585A (zh) |
CN (1) | CN101005838A (zh) |
AT (1) | ATE444066T1 (zh) |
CA (1) | CA2571058A1 (zh) |
DE (1) | DE602005016929D1 (zh) |
ES (1) | ES2332416T3 (zh) |
HK (1) | HK1097189A1 (zh) |
MX (1) | MX2007000015A (zh) |
WO (1) | WO2006002133A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112516138A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-19 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 化合物yx-2102在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0614944A2 (pt) * | 2005-08-19 | 2011-04-26 | Elan Pharm Inc | inibidores sulfonamido n-bicìclicos ponte de gama-secretase |
AU2007254323A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pro-drugs of tertiary alcohols |
JP5208963B2 (ja) | 2007-01-10 | 2013-06-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キマーゼ阻害剤としてのスルホンアミド誘導体 |
JP2010520863A (ja) | 2007-03-02 | 2010-06-17 | ザ ユニバーシティー オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | トリアリール/複素環式芳香族カンナビノイド及びその使用 |
CL2009000877A1 (es) | 2008-04-11 | 2009-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de [tiazolopiridin o tiazolopirazin-2-iloxi fenilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de un trastorno o afeccion mediado por leucotrieno a4 hidrolasa, tales como alergia, asma, inflamacion, psoriasis, lupus, miastenia gravis, entre otros. |
WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
FR2945531A1 (fr) * | 2009-05-12 | 2010-11-19 | Sanofi Aventis | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique |
US8399465B2 (en) | 2009-05-14 | 2013-03-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene A4 hydrolase |
BR112013007566A2 (pt) | 2010-09-28 | 2016-08-02 | Panacea Biotec Ltd | novos compostos bicíclicos |
GB201103419D0 (zh) * | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Univ Aberdeen | |
MX359634B (es) | 2011-12-21 | 2018-10-03 | Novira Therapeutics Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b. |
JOP20130256B1 (ar) | 2012-08-28 | 2021-08-17 | Janssenٍ Sciences Ireland Uc | مركبات سلفامويل اريل اميدات واستعمالها كمواد علاجية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
HUE034820T2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
DK2981536T3 (en) | 2013-04-03 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-PHENYLC CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS MEDICINES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
SI2997019T1 (sl) | 2013-05-17 | 2018-12-31 | Janssen Sciences Ireland Uc, | Derivati sulfamoiliofenamida in njihova uporaba kot zdravila za zdravljenje hepatitisa B |
WO2015011281A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Janssen R&D Ireland | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
ES2792848T3 (es) | 2014-02-05 | 2020-11-12 | Novira Therapeutics Inc | Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB |
ES2705401T3 (es) | 2014-02-06 | 2019-03-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9884831B2 (en) | 2015-03-19 | 2018-02-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
CN104898325A (zh) * | 2015-05-18 | 2015-09-09 | 深圳市华星光电技术有限公司 | 一种液晶显示面板及装置 |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
WO2017059059A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent |
BR112018071048A2 (pt) | 2016-04-15 | 2019-05-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos |
CN111989327A (zh) | 2018-02-05 | 2020-11-24 | 奥克梅斯公司 | 用于治疗疼痛的化合物 |
EP3765011A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Capsid assembly modulator dosing regimen |
JP2022521081A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-05 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | Hbv感染若しくはhbv誘導性疾患の治療において有用なアミド誘導体 |
BR112021021454A2 (pt) | 2019-05-06 | 2021-12-21 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv |
MX2021014441A (es) | 2019-05-31 | 2022-01-06 | Ikena Oncology Inc | Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos. |
AU2020282757A1 (en) | 2019-05-31 | 2021-12-23 | Ikena Oncology, Inc. | TEAD inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338753A (en) | 1992-07-14 | 1994-08-16 | Sumner H. Burstein | (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics |
FR2714057B1 (fr) | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
IT1271266B (it) | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
US5532237A (en) | 1995-02-15 | 1996-07-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor |
FR2735774B1 (fr) | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant |
FR2742148B1 (fr) | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US6017919A (en) | 1996-02-06 | 2000-01-25 | Japan Tobacco Inc. | Compounds and pharmaceutical use thereof |
EP0979228A4 (en) | 1997-03-18 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Corp | CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS |
IL161439A0 (en) | 2001-11-14 | 2004-09-27 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
KR20060095865A (ko) | 2003-10-14 | 2006-09-04 | 화이자 프로덕츠 인크. | 글리신 수송 억제제로서의 비시클릭 [3.1.0] 유도체 |
-
2005
- 2005-06-21 AT AT05766578T patent/ATE444066T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-21 WO PCT/US2005/021870 patent/WO2006002133A1/en active Application Filing
- 2005-06-21 DE DE602005016929T patent/DE602005016929D1/de active Active
- 2005-06-21 JP JP2007518192A patent/JP2008503585A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-21 US US11/157,510 patent/US7750158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-21 CN CNA2005800284680A patent/CN101005838A/zh active Pending
- 2005-06-21 ES ES05766578T patent/ES2332416T3/es active Active
- 2005-06-21 EP EP05766578A patent/EP1768667B1/en active Active
- 2005-06-21 MX MX2007000015A patent/MX2007000015A/es active IP Right Grant
- 2005-06-21 CA CA002571058A patent/CA2571058A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-27 HK HK07104506.2A patent/HK1097189A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112516138A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-19 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 化合物yx-2102在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
CN112516138B (zh) * | 2020-12-15 | 2022-03-29 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 化合物yx-2102在制备治疗肺纤维化药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE444066T1 (de) | 2009-10-15 |
DE602005016929D1 (de) | 2009-11-12 |
WO2006002133A1 (en) | 2006-01-05 |
ES2332416T3 (es) | 2010-02-04 |
US20060100228A1 (en) | 2006-05-11 |
EP1768667A1 (en) | 2007-04-04 |
EP1768667B1 (en) | 2009-09-30 |
CA2571058A1 (en) | 2006-01-05 |
MX2007000015A (es) | 2007-03-07 |
HK1097189A1 (en) | 2007-06-22 |
US7750158B2 (en) | 2010-07-06 |
JP2008503585A (ja) | 2008-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101005838A (zh) | 大麻素受体配体 | |
CN100567266C (zh) | 类大麻苷受体配体 | |
EP1539693B9 (en) | Cannabinoid receptor agonists | |
EP1613597B1 (en) | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists | |
CA3069720A1 (en) | Carboxamides as modulators of sodium channels | |
CN102459202B (zh) | 作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉 | |
JP2007211017A (ja) | カンナビノイドレセプターリガンド | |
RU2493149C2 (ru) | Замещенные метилфенилкетоны, пригодные для использования в качестве ингибиторов pde4 | |
WO2003099276A1 (en) | 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors | |
JP2010059169A (ja) | カンナビノイドレセプターリガンド | |
CA2928541A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
CA2942522A1 (en) | 5,5-dioxo-11h-benzo[c][2,1]benzothiazepine derivatives and their use as mu-opioid receptor agonists | |
JPH06506956A (ja) | ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
NO180195B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av heksahydroazepinderivater | |
JP7041140B2 (ja) | 置換された6員アリール又はヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 | |
EP0319073A2 (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070725 |