MX2013001003A - Compuestos inhibidores de quinasa, en formato de profarmaco, para tratar enfermedades oftalmicas. - Google Patents

Compuestos inhibidores de quinasa, en formato de profarmaco, para tratar enfermedades oftalmicas.

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Abstract

Esta invención está dirigida a profármacos de inhibidores de quinasa de rho (ROCK). Estos profármacos son en general los derivados de amida o éster de los compuestos madre. Estos profármacos son con frecuencia inhibidores débiles de ROCK, pero sus compuestos madre tienen buenas actividades. A la instilación dentro de los ojos, el grupo amida o éster de estos profármacos se hidroliza rápidamente en alcohol, amina, o ácido, y los profármacos se convierten en los compuestos base activos. Los profármacos de inhibidores de ROCK proveen varias ventajas tales como la entrega de concentraciones más altas de las especies activas dentro del sitio objetivo y la reducción de la incomodidad ocular. La invención también está dirigida a un método para el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular, y blefaritis, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto profármaco de ROCK de Fórmula I a los ojos de un sujeto que lo necesita.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE QUINASA, EN FORMATO DE PROFÁRMACO, PARA TRATAR ENFERMEDADES OFTÁLMICAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos sintéticos inhibidores de quinasa asociados a rho (ROCK) en una forma de profármaco, y los métodos para preparar tales compuestos. La invención también se relaciona con métodos para utilizar tales compuestos en la prevención o tratamiento de enfermedades o condiciones que son afectadas o pueden ser asistidas mediante la alteración de la integridad o reacomodo del citoesqueleto, incluyendo, pero no de manera exclusiva, de interacciones de la actomicina, y complejos de adhesión focal y unión cerrada. Particularmente, esta invención se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como desórdenes en los que la presión intraocular está elevada, por ejemplo, el glaucoma primario de ángulo abierto, utilizando tales compuestos.
Antecedentes de la Invención Quinasa de rho como objetivo La familia Rho de pequeñas proteínas de unión a GTP puede activarse mediante varios estímulos extracelulares tales como factores de crecimiento, hormonas y estrés mecánico y funcionan como un conmutador de señalización mediante el ciclo entre una forma unida a GDP inactiva y una forma unida a GTP activa para hacer surgir respuestas celulares. La quinasa de Rho (ROCK) funciona como un mediador clave corriente debajo de Rho y existe como dos isoformas (ROCK 1 y ROCK 2) que se expresan de manera ubicua. Las ROCKs son quinasas de serina/treonina que regulan la función de una cantidad de sustratos, incluyendo a proteínas citoesqueléticas tales como la aducina, moesina, intercambiador 1 de Na+-H+ (NHE1), LIM-quinasa y vimentina, proteínas contráctiles tales como la subunidad de unión de fosfatasa de cadena ligera de miosina (MYPT-1), CPI-17, calponina y cadena ligera de miosina, proteínas asociadas a microtúbulo tales como Tau y MAP-2, proteínas de asociación a cono de crecimiento neuronal tales como CRMP-2, proteínas de señalización tales como PTEN y factores de transcripción tales como factor de respuesta de suero (Loirand et al, Circ Res 98:322-334 (2006)). También se requiere la ROCK para la transformación celular inducida por RhoA. Como un intermediario clave de múltiples vías de señalización, la ROCK modula un arreglo diverso de fenómenos celulares que incluyen el reacomodo citoesquelético, la formación de fibra de estrés de actina, proliferación, quimiotáxis, citoquinesis, secreción de quimiocina y citosina, integridad de la unión celular epitelial o endotelial, apoptosis, activación transcripcional y contracción de músculo liso. Como resultado de estas acciones celulares, la ROCK modula muchos procesos fisiológicos tales como la vasoconstricción, broncoconstricción, remodelación de tejidos, inflamación, edema, agregación de plaquetas y desórdenes de proliferación.
Un ejemplo bien documentado de la actividad de la ROCK es la contracción del músculo liso. En las células del músculo liso la ROCK media la sensibilización al calcio y la contracción del músculo liso. Agonistas (noradrenalina, acetilcolina, endotelina, etc.) que se unen a receptores acoplados a la proteína G producen contracción mediante el incremento tanto de la concentración de Ca2+ sistólico como de la sensibilidad al Ca2+ del aparato contráctil. El efecto de sensibilización al Ca2+ de los agentes de constricción del músculo liso es atribuida a la fosforilación mediada por ROCK de la MYTP-1, la subunidad reguladora de la fosfatasa de cadena ligera de miosina (MLCP), la cual inhibe la actividad de la MLCP que resulta en fosforilación mejorada de la cadena ligera de miosina y la contracción del músculo liso (WO 2005/003101 A2, WO 2005/034866A2).
Los inhibidores de ROCK tienen utilidad en el tratamiento de muchos desórdenes. Un ejemplo consiste en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como, pero no limitándose al, glaucoma, conjuntivitis alérgica, edema y degeneración macular, y blefaritis. El glaucoma es una enfermedad oftálmica que conduce a daño visual irreversible. Es la cuarta causa más común de ceguera y la segunda causa más común de perdida visual en los Estados Unidos de América, y la causa más común de pérdida de vista irreversible entre los Afro-Americanos. Hablando de manera general, la enfermedad se caracteriza por una neuropatía óptica progresiva causada cuando menos parcialmente por efectos nocivos que resultan de un aumento en la presión intraocular. En individuos normales, las presiones intraoculares varían de 12 a 20 mm de Hg, promediando aproximadamente 16 mm de Hg. Sin embargo, en individuos que padecen glaucoma primario de ángulo abierto, las presiones intraoculares generalmente suben por arriba de 22 a 30 mm de Hg. En el glaucoma agudo o de ángulo cerrado la presión intraocular puede llegar tal alto como los 70 mm de Hg llevando a la ceguera dentro de solo unos pocos días.
La enfermedad oftálmica alérgica más común, la conjuntivitis alérgica (CA) se puede subdividir en aguda, estacional y perenne. La totalidad de los tres tipos resulta de la hipersensibilidad mediada por IgE Tipo I clásica (Abelson, MB., et. al. Surv Ophthalmol; 38(S): 115, 1993). La conjuntivitis alérgica es una enfermedad ocular relativamente benigna de los adultos jóvenes (edad promedio de surgimiento a los 20 años de edad) que causa un sufrimiento significativo y el uso de las fuentes de asistencia médica, aunque no amenaza la vista. Se estima que la alergia ocular afecta al 20 por ciento de la población en una base anual, y la incidencia está aumentando (Abelson, MB et. al, Surv Ophthalmol., 38(S): 115, 1993). La CA impacta la productividad y si bien existe una variedad de agentes disponibles para el tratamiento de la CA, numerosos pacientes todavía carecen del control de los síntomas y algunos son efectos laterales indeseados que se toleran. Las encuestas muestran que 20% de los pacientes con CA no está totalmente satisfechos con sus medicamentos para la CA y casi el 50% sienten que reciben una atención insuficiente por parte de sus médicos (Mahr, et al., Allergy Asthma Proc, 28(4):404-9, 2007).
El edema macular es una condición que ocurre cuando vasos sanguíneos dañados (o recién formados) dejan fugar fluido sobre la mácula, una porción crítica de la retina para la agudeza visual, causando que se inflame y una visión borrosa. El edema macular es un problema común en la retinopatía diabética, en donde el daño a los vasos retínales causa edema. El edema también ocurre en la fase proliferativa de la retinopatía diabética, cuando los vasos recién formados dejan fugarse líquido dentro de cualquiera de los dos o en ambos de la mácula y/o el vitreo. El edema macular también es comúnmente problemático en la degeneración macular relacionada con la edad (forma húmeda), en donde capilares recién formados (angiogénesis) dejan fugarse fluido dentro de la macula. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una condición progresiva del ojo que afecta tanto como a 10 millones de Estadounidenses. La AMD es la causa número uno de la pérdida de visión y de ceguera legítima en adultos por arriba de los 60 años en los Estados Unidos de América. A medida que la población envejece, y los "baby boomers" se adentran en sus años sesentas y setentas, se hará preval ente una AMD virtualmente epidémica. La enfermedad afecta la macula del ojo, en donde ocurre la visión central más aguda. Aunque raramente resulta en ceguera, le priva al individuo de la visión periférica más exterior, dejándole solamente imágenes débiles o agujeros negros en el centro de su visión.
La blefaritis, también conocida como Enfermedad del Borde del Párpado (Lid Margin Disease, o LMD) es una inflamación no contagiosa de los parpados que se manifiesta a sí misma a través de descamación y exfoliación alrededor de las pestañas, producción en exceso de sebo y una liberación de descamación aceitosa, descarga mucopurulenta, y costras duras y apelmazadas alrededor de las pestañas. La acumulación de costras, liberación de desechos sobre las pestañas y los bordes de los parpados crean un ambiente ideal para el crecimiento de bacterias estafilococos que se encuentran de manera natural en la piel de los parpados y aumenta la posibilidad de infección, reacción alérgica y lagrimeo. La blefaritis entorpece la producción de la capa lípida exterior y crítica de la película de lágrima que hace que la lágrima completa se evapore, resultando en la resequedad del ojo. Una cantidad de lagrima reducida no diluye de manera apropiada las bacterias y los irritantes, ni tampoco lava los productos inflamatorios lejos de las pestañas y de los bordes del parpado, de manera que se acumulan y conducen a una inflamación adicional que empeora el ciclo de la enfermedad, haciendo que se perpetúen unas con otras las blefaritis, disfunción de la glándula meibomiana y el ojo seco.
Las patentes de los Estados Unidos de América números 6,586,425, 6,110,912, y 5,798,380 describen un método para el tratamiento del glaucoma usando compuestos que afectan la integridad del filamento de la actina del ojo para mejorar el escape de humor acuoso. Estas patentes también describen de manera específica inhibidores de quinasa así como también latrunculina-A, latrunculina-B, swinholide-A, y jasplakinolide, los cuales causan una perturbación del citoesqueleto de la actina y complejos de unión estrecha en la red trabecular o la regulación de sus interacciones con la membrana subyacente. La perturbación del citoesqueleto y las adhesiones asociadas reducen la resistencia del flujo del humor acuoso a través de la red trabecular y reduce de esta forma la presión infraocular.
La publicación de patente de los Estados Unidos de América No. 20080214614 describe un método para abatir la presión intraocular mediante la administración a un sujeto de un compuesto activo citoesquelético sintético que es un inhibidor de la proteína quinasa asociada a rho.
Las esterasas están presentes en todos los tejidos del segmento anterior del ojo. La actividad puede ser microsomal, sistólica, o extracelular. Existen cuando menos dos tipos de esterasas, siendo principalmente la acetil colinesterasa y la butil colinesterasa. Adicionalmente, enzimas tales como las peptidasas y anhidrasa carbónica, ambas de las cuales se encuentran sobre y dentro de la superficie ocular, poseen actividad similar a la de la esterasa. Como fue demostrado por Lee et. al. (Curr. Eye Res., 4: 1117-1 125, 1985), el 1-naftilacetato fue hidrolizado al derivado de ácido carboxílico dentro de la conjuntiva, epitelios corneales, estroma corneal, cuerpo ciliar, y humor acuoso de conejos.
Existe la necesidad de compuestos activos citoesqueléticos que sean efectivos y prácticos para tratar el glaucoma, para modular la curación de heridas después de una trabeculectomia, y para tratar otras enfermedades o desórdenes que sean afectados por la integridad del citoesqueleto de la actina. Existe la necesidad de nuevos compuestos activos citoesqueléticos que puedan ser obtenidos utilizando procedimientos de síntesis prácticos.
Compendio de la invención La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I, o sus tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Fórmula I Los compuestos son profármacos de inhibidores de quinasa de rho (ROCK). Estos profármacos son en general los derivados de amida o éster de los compuestos madre. A su instilación dentro de los ojos, el grupo amida o éster de estos pro fármacos se hidroliza rápidamente a alcohol, amina, o ácido, y los profármacos se convierten a los compuestos base activos.
La invención también está dirigida a un método para el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular, y blefaritis, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto profármaco de ROCK de Fórmula I a los ojos de un sujeto que lo necesita.
Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra la comparación de los registros de tolerancia ocular entre un profármaco (Compuesto 14) y su compuesto madre (Compuesto 49).
La Figura 2 muestra la comparación de los registros de tolerancia ocular entre profármacos (Compuestos 17-20) y su compuesto madre (Compuesto 48). El Compuesto 49 fue incluido en la figura solo para mostrar relevancia con la Figura 1.
Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención Definiciones Cuando estén presentes, a menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos se definen de manera general como, pero no se limitan a, lo siguiente: Los sustituyentes halo se toman a partir de fiuoro, cloro, bromo y yodo.
"Alquilo" se refiere a grupos de 1 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, y más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, de manera inclusiva.
"Alquenilo" se refiere a grupos de 2 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada y que contengan cuando menos un doble enlace pero opcionalmente contienen más de un doble enlace.
"Alquinilo" se refiere a grupos de 2 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada y que contengan cuando menos un triple enlace pero opcionalmente contienen más de un triple enlace, y adicionalmente contienen de manera opcional una o más fracciones ligadas con un doble enlace.
"Alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Alquenoxi" se refiere al grupo alquenilo-O- en donde el grupo alquenilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquenilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Alquinoxi" se refiere al grupo alquinilo-O- en donde el grupo alquinilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquinilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono de manera inclusiva, que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a grupos arilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo. Tales grupos arilalquilo son ejemplificados por benzilo, fenetilo y similares.
"Arilalquenilo" se refiere a grupos arilo -alquenilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo.
"Arilalquinilo" se refiere a grupos arilo -alquinilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 12 átomos de carbono inclusive, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantilo, y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de desde 4 hasta 12 átomos de carbono inclusive, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados y cuando menos un punto de insaturación interna, que pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, a manera de ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquilo son ejemplificados por ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquenilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquenilo son ejemplificados por ciclohexiletenilo y similares.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquinilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquinilo son ejemplificados por ciclopropiletinilo, y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalente de desde 1 hasta 10 átomos de carbono inclusive y de 1 a 4 heteroátomos inclusive, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo).
"Heteroarilalquilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquilo- que preferiblemente tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo. Tales grupos heteroarilalquilo son ejemplificados por piridilmetilo y similares.
"Heteroarilalquenilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquenilo- que preferiblemente tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquinilo- que preferiblemente tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo.
"Heterociclo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 8 átomos de carbono inclusive y desde 1 hasta 4 heteroátomos inclusive seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo. Tales grupos heterocíclicos pueden tener un único anillo (por ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, o piperazinilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolinilo, dihidrobenzoftirano o quinuclidinilo). Los heterociclos preferidos incluyen piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofurilo.
"Heterociclo-alquilo" se refiere a grupos heterociclo -alquilo- preferiblemente que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusiva en la fracción heterociclo. Tales grupos heterociclo-alquilo son ejemplificados por morfolino-etilo, pirrolidinilmetilo, y similares.
"Heterociclo-alquenilo" se refiere a grupos heterociclo-alquenilo- preferiblemente que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusive en la fracción heterociclo.
"Heterociclo-alquinilo" se refiere a grupos heterociclo-alquinilo- preferiblemente que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusiva en la fracción heterociclo.
Los ejemplos de los heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolino, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, indolina y similares.
A menos que se especifique de otra manera, las posiciones ocupadas por el hidrógeno en los grupos precedentes pueden ser adicionalmente sustituidas con sustituyentes ejemplificados por, pero no limitándose a, hidroxi, oxo, nitro, metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, halo, metilo, etilo, propilo, butilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo sustituido, trifluorometilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tio, alquiltio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilamino, sulfonamido, sulfonamido sustituido, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, acilamino, amidino, amidoximo, hidroxamoilo, fenilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, piridilo, imidazolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, pirrolidinilo, piperidinüo, morfolino, heterociclo, (heterociclo)oxi, y (heterociclo)alquilo; y los heteroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno, y azufre. Se entiende que cuando existen valencias abiertas en estos sustituyentes, pueden estar adicionalmente sustituidas con alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y/o grupos heterociclo, que en donde estas valencias abiertas existen en el carbono estas pueden adicionalmente ser sustituidas por halógeno y por sustituyentes unidos a oxígeno-, nitrógeno-, o azufre-, y en donde existe una multiplicidad de tales valencias abiertas, estos grupos pueden unirse para formar un anillo, ya sea mediante formación directa de un enlace o por la formación de enlaces a un nuevo heteroátomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno, o azufre. Además se debe de entender que las sustituciones anteriores pueden llevarse a cabo siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyeme no introduzca inestabilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea de otra forma químicamente razonable.
El término "sustituyeme que contiene un heteroátomo" se refiere a sustituyentes que contienen cuando menos un heteroátomo que no es de halógeno. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, oxo, nitro, metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tio, alquiltio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilamino, sulfonamido, sulfonamido sustituido, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, acilamino, amidino, amidoximo, hidroxamoilo, ariloxi, piridilo, imidazolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquiloxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, heterociclo, (heterociclo)oxi, y (heterociclo)alquilo; y los heteroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno, y azufre. Se entiende que en donde existen valencias abiertas en estos sustituyentes éstos puede adicionalmente estar sustituidas con alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y/o grupos heterociclo, que en donde estas valencias abiertas existen en el carbono ellas pueden ser adicionalmente sustituidas por halógeno y por sustituyentes unidos a oxígeno-, nitrógeno-, o azufre-, y en donde existe una multiplicidad de tales valencias abiertas, estos grupos se pueden unir para formar un anillo, ya sea por formación directa de un enlace o por la formación de enlaces a un nuevo heteroátomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno, o azufre. Además se deberá entender que las anteriores sustituciones pueden hacerse siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyente no introduzca inestabilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea de otra forma químicamente razonable.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" son sales que mantienen la actividad biológica deseada del compuesto madre y no imparten efectos toxicológicos indeseados. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen varios polimorfos así como también la forma amorfa de diferentes sales derivadas de adiciones de ácido o base. Las sales de adición de ácido pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos ilustrativos, pero no restrictivos, de tales ácidos incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, acético, propiónico, benzoico, naftoico, oxálico, succínico, maleico, fumárico, málico, adipico, láctico, tartárico, salicílico, metanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, benzensulfónico, camforsulfónico, y etanosulfónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con contraiónes de metal u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; y sales de amonio o tetraalquil amonio, esto es, NX4+ (en donde X es C\. 4)· Un profármaco es un precursor de un fármaco activo. Un profármaco es convertido a un fármaco activo a su administración a un sujeto.
Los "tautómeros" son compuestos que pueden existir en una o más formas, denominadas formas tautoméricas, las cuales pueden interconvertirse por vía de una migración de uno o más átomos de hidrógeno en el compuesto acompañada por un rearreglo en la posición de enlaces dobles adyacentes. Estas formas tautoméricas están en equilibrio unas con otras, y la posición de este equilibrio dependerá de la naturaleza exacta del estado físico del compuesto. Se entenderá que en donde son posibles las formas tautoméricas, la presente invención se refiere a todas las posibles formas tautoméricas.
Los "solvatos" son complejos de adición en los cuales un compuesto de la invención se combina con un co-disolvente farmacéuticamente aceptable en alguna proporción fija. Los co-disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno(s), etilenglicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, ?,?-dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxano, y dietil éter. Los hidratos son solvatos en los cuales el codisolvente es agua. Deberá entenderse que la definición de los compuestos de la invención abarca todos los posibles hidratos y solvatos, en cualquier proporción, que posean la actividad declarada.
"Una cantidad efectiva" es la cantidad efectiva para tratar una enfermedad mediante el mejoramiento de la condición patológica o la reducción de los síntomas de la enfermedad. "Una cantidad efectiva" es la cantidad efectiva para mejorar cuando menos uno de los parámetros importantes para la medición de la enfermedad.
Los inventores han descubierto que ciertos profármacos de inhibidores de quinasa de rho (ROCK) son efectivos como agentes oftálmicos tópicos. Estos profármacos son en general los derivados de la amida o éster de los compuestos madre (compuestos base). Estos profármacos contienen un enlace covalente, metabólicamente lábil, de un enlace de éster o amida, el cual se hidroliza a la administración a un sujeto. Estos profármacos son con frecuencia inhibidores débiles de ROCK, pero sus compuestos madre tienen buenas actividades. A la instilación dentro de los ojos, el grupo amida o éster de estos profármacos se hidroliza rápidamente en alcohol, amina, o ácido, y los profármacos se convierten en los compuestos base activos. La conversión de los profármacos a los compuestos madre in vivo hace posible dosificar un inhibidor de ROCK comparativamente débil y lograr una concentración terapéuticamente útil de un inhibidor de ROCK activo en el ojo. Los profármacos de inhibidores de ROCK proveen varias ventajas. Los inventores han encontrado a través de estudios farmacocinéticos que estos profármacos, por ejemplo, los ésteres lipofílicos, son mejor absorbidos en los ojos que los correspondientes alcoholes más polares. Esto finalmente permite la entrega de concentraciones más altas de las especies más activas en el sitio objetivo. Los inventores han descubierto que cuando se administra un compuesto en la forma de un profármaco (derivados de amida o éster) más que la forma activa (alcohol, amina o ácido) al ojo de un animal, está presente en el humor acuoso una concentración más alta del compuesto madre activo. Además, los profármacos en algunos casos reducen los niveles de efectos indeseados en comparación con sus compuestos madre más potentes. Por ejemplo, algunos compuestos inhibidores de ROCK producen una sensación incómoda luego de su instilación en los ojos. Los profármacos de aquellos compuestos inhibidores de ROCK pueden reducir la incomodidad ocular que siente un animal.
Los compuestos profármacos de la presente invención son ilustrados en la Fórmula I Fórmula I en donde: Q es C=0, S02, o (CR4R5)n3; ni es 1, 2, o 3; n2 es lo 2; n3 es 0, 1, 2, o 3; en donde el anillo representado por es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, oxo, ORg, NReR7, o SRÓ; R2 se selecciona de los siguientes sistemas heteroarilo, opcionalmente sustituidos: R, - 4 R - 5 R3 - R7 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, o cicloalquilalquinilo, opcionalmente sustituidos; Ar es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido; Xi es -JiC(O)R10 o -JiíCRgR^n^CÍC Rio con n4=l-6 y Ji y J2 son de manera independiente O, NR12, o está(n) ausente(s); X2 y X3 son de manera independiente H, halógeno, ORi2, NR^Ru, SR]2, SOR12, S02Ri2, S02NR12Ri3, OCF3, heterociclo saturado o insaturado, heteroarilo, arilo, alquilo, alquenilo, o alquinilo; Rg, R9 son de manera independiente H, halógeno, alquilo (n=l-3), alquiloxi, alquiltio, u ORu; Rio es alquilo, alquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido; o R10 es OR12 o NR12R13; Ru=H o alquilo (n=l-3); y R12 y R13 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, o heterociclo, opcionalmente sustituidos.
En la Fórmula I, un Q preferido es (CRi s)^, un Q más preferido es CH2; un nj preferido es 1 o 2; un n2 preferido es 1 ; un n3 preferido es 1 o 2; unos R3 - R7 preferidos son H; u R2 preferido = R2-l; un R2 preferido es R2-2 ; un anillo central preferido es sin sustitución; un J2 preferido es O u NRj2; un J] preferido está ausente o es O. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen cualquier combinación de los grupos preferidos que se enlistaron anteriormente.
La Fórmula I representa novedosos compuestos que cuando Q=CH2; ni=n2=l; 2 = R2-2; R3 = H; Ar = fenilo; X2 y X3=H; Xi= OCH2CH2OC(0)Ri2, entonces R,2 no es fenilo.
Preparación de los Compuestos de Fórmula I Los planteamientos generales para la preparación de los compuestos de Fórmula I se describen en los Esquemas 1 y 2. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que los materiales de arranque pueden ser modificados y que se pueden utilizar etapas adicionales para producir los compuestos que abarca la presente invención. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades para lograr algunas de las transformaciones arriba señaladas. En general, la necesidad de tales grupos de protección así como las condiciones necesarias para unir y retirar tales grupos resultarán claras aquellos capacitados en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema 1 1.5 Los materiales de Fórmula I que utilizan materiales de arranque sustituidos con halo se preparan mediante el Esquema general 1. Como ilustración, la 5-bromo-isoquinolina (1.2) se hace reaccionar con una amina-piperidina o -pirrolidina protegida (1.1, estas diaminas son fácilmente preparadas utilizando preparaciones que se conocen bien en la literatura) a través de métodos de acoplamiento que involucran de manera general catálisis de paladio para generar el intermediario 1.3. El grupo de protección PG estable base se retira mediante tratamiento con un ácido (ácido trifluoroacético, por ejemplo) y la amina libre resultante se acopla con un aldehido apropiado (1.4) a través de aminación reducitva (usando un reactivo de borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio) para producir el producto deseado (1.5). Ya que las diaminas protegidas pueden obtenerse fácilmente en forma ópticamente activa utilizando métodos que se conocen bien en la literatura, los métodos del Esquema 1 proveen métodos convenientes para preparar los compuestos de Fórmula I en forma ópticamente activa.
Esquema 2 Los materiales de Fórmula I que utilizan materiales de arranque sustituidos con nitro se preparan mediante el Esquema general 2. Como ilustración, el 5-nitro-indazol (2.1) se protege con un grupo de protección resistente a bases en la posición 1. Este indazol protegido se somete a hidrogenación catalítica para generar el compuesto 5-amino (2.2). El acoplamiento de este compuesto a través de aminación reductiva (usando un reactivo de borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio) con una pirrolidina o piperidina protegida y adecuadamente seleccionada (2.3, fácilmente preparada usando preparaciones que se conocen bien en la literatura) genera el intermediario 2.4. Este producto doblemente protegido es totalmente desprotegido con ácido trifiuoroacético y posteriormente es acoplado con un aldehido apropiado (2.5, fácilmente preparada usando preparaciones que se conocen bien en la literatura) a través de una segunda aminación reductiva utilizando un reactivo de borohidruro (tal como triacetoxiborohidruro de sodio) para producir el compuesto deseado (2.6).
Los dos esquemas de síntesis anteriores pueden ser modificados empleando procedimientos que se conocen bien, los cual permite la preparación de otros miembros dentro del alcance de la Fórmula I.
La preparación de los compuestos de profármacos específicos 14-46 se ilustra en los Ejemplos 14-46.
Composición Farmacéutica La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden formulaciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la Fórmula I, sales, solvatos, y/o hidratos de éstos, farmacéuticamente aceptables. El portador farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse por aquellos capacitados en la técnica usando criterios convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, geles, soluciones micelares, microemulsiones, emulsiones, suspensiones y soluciones de base acuosa y no acuosa. Los portadores farmacéuticamente aceptables también pueden contener ingredientes que incluyan, pero que no se limiten a, soluciones de electrolito salinas y acuosas; agentes osmóticos iónicos y no iónicos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol y dextrosa; ajustadores y reguladores del pH tales como sales de hidróxido, hidronio, fosfato, citrato, acetato, borato y trometamina; antioxidantes tales como sales, ácidos y/o bases de bisulfito, sulfito, metabisulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetil cisteína, cisteína, glutation, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferoles, y palmitato de ascorbilo; tensoactivos tales como fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidil inositiol); poloxámeros y ploxaminas, polisorbatos tales como polisorbato 80, polisorbato 60, y polisorbato 20, poliéteres tales como polietilen glicoles y polipropilen glicoles; polivinilos tales como alcohol de polivinilo y povidona; derivados de celulosa tales como la metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa y sus sales; derivados del petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco; grasas tales como lanolina, aceite de cacahuate, aceite de palma, aceite de soja, mono-, di- y tri-glicéridos; polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, y polisacáridos tales como los dextranos, y glucosaminoglicanos tales como el hialuronato de sodio. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser conservados contra contaminación bacteriana usando conservadores que se conocen bien en la técnica, estos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, ácido etilen diamina tetra-acético y sus sales, cloruro de benzatonio, clorohexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal, y alcohol feniletilo, o pueden ser formulados como una formulación no conservada ya sea para un solo uso o múltiples usos.
En una modalidad de la invención, las composiciones se formulan como preparaciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 3-9, preferiblemente 4 a 8. Los compuestos de la invención están generalmente contenidos en estas formulaciones en una cantidad de cuando menos 0.001% en peso, por ejemplo, 0.001% a 5% en peso, preferiblemente aproximadamente 0.003% a aproximadamente 2% en peso, con una cantidad de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 1% en peso siendo las que más se prefieren. Para la administración tópica, una o dos gotas de estas formulaciones son suministradas a la superficie del ojo una a cuatro veces por día de acuerdo con el criterio rutinario de un médico capacitado.
En una modalidad de la invención, las composiciones se formulan como formulaciones farmacéuticas acuosas que comprenden cuando menos un compuesto de la Fórmula I en una cantidad de 0.001 - 2% peso/volumen, y un agente de tonicidad para mantener una tonicidad de entre 200 y 400 mOsm/kG, en donde el pH de la formulación es de 3-9.
En todavía otra modalidad, la formulación farmacéutica acuosa comprende cuando menos un compuesto de la Fórmula I en una cantidad de 0.001 - 2% peso/volumen, uno o más agentes de solubilización y/o de formación de complejos, 0.01-0.5% de conservador, 0.01-1% de agente quelante, y un agente de tonicidad para mantener una tonicidad de entre 200 y 400 mOsm/kG, en donde el pH de la formulación es de 4-8. La cantidad preferida del compuesto es 0.01 - 1 % peso/volumen.
La administración de tales preparaciones oftálmicas puede ser hecha usando un frasco de una única dosis en donde la inclusión de un conservador puede evitarse. Alternativamente, la preparación oftálmica puede estar contenida en un recipiente con gotero oftálmico con intenciones de uso múltiple. En tal caso, el recipiente del producto de uso múltiple puede o no contener conservador, especialmente en el caso de que la formulación sea auto-conservada. Además, el recipiente con gotero está diseñado para entregar un cierto volumen fijo de preparación de producto en cada gota. El volumen de gota típica de tal preparación oftálmica variará desde 20 a 60 µ?, preferiblemente 25-55 , más preferiblemente 30-50 µ?, siendo 35-50 iL lo que más se prefiere.
Uso de los Compuestos El glaucoma es una enfermedad oftálmica que conduce a daño visual irreversible. El glaucoma primario de ángulo abierto se caracteriza por una resistencia anormalmente alta al drenado de fluido (humor acuoso) desde el ojo. La contractibilidad celular y los cambios en las adhesiones célula-célula y célula-trabéculos en la red trabecular son las determinantes principales de la resistencia al flujo. Los compuestos de la presente invención causan una perturbación farmacológica transitoria tanto de las adhesiones celulares como de la contractibilidad celular, principalmente a través de la disrupción de las estructuras citoesqueléticas asociadas con la actinomiosina y/o la modulación de sus interacciones con la membrana. La alteración de la contractibilidad de las células de la red trabecular conduce a una expansión de la superficie de drenado. La pérdida de la adhesión célula-célula y célula-trabéculos puede influir el flujo del fluido paracelular a través del canal de Schlemm o alterar la trayectoria de flujo del fluido a través del tejido yuxtacanicular de la red trabecular. Ambos mecanismos probablemente reducen la resistencia de la red trabecular al flujo de fluido y de esta manera reducen la presión intraocular en una forma terapéuticamente útil.
La regulación del citoesqueleto de actina es importante en la modulación del transporte de fluido. Los fármacos antimitóticos interfieren de manera notable con la respuesta antidiurética, implicando de manera poderosa que la integridad del citoesqueleto es esencial para esta función. Este papel del citoesqueleto en el control del transporte epitelial es un paso necesario en la translocación del canal de agua que contiene agregados de partículas y su entrega a la membrana apical. La reorganización dependiente de la osmolalidad del citoesqueleto y la expresión de proteínas específicas de estrés son componentes importantes de los sistemas reguladores involucrados en la adaptación de las células medulares para el estrés osmótico. Los compuestos de la presente invención son útiles en la dirección de la función epitelial y en la modulación del transporte de fluido, modulando de manera particular el transporte de fluido en la superficie ocular.
Los inhibidores de quinasa de proteína asociada con rho, debido a su modulación de la contractibilidad de músculo liso, son útiles en el tratamiento del vasoespasmo, específicamente el vasoespasmo retinal. La relajación de la vasculatura retinal aumenta las velocidades de perfusión proveyendo de esta manera un mecanismo neuroprotector (necrosis y apoptosis reducidas) en enfermedades retínales y retinopatías tales como el glaucoma, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad o retinitis pigmentosa. Adicionalmente, estos inhibidores de quinasa regulan la permeabilidad endotelial vascular y como tales pueden jugar un papel vasoprotector para varios agentes aterogénicos.
La presente invención provee un método para reducir la presión infraocular, incluyendo el tratamiento del glaucoma tal como el glaucoma primario de ángulo abierto; un método para tratar la reducción del campo visual; un método para modular el transporte de fluido en la superficie ocular; un método para controlar el vasoespasmo; un método para aumentar la perfusión tisular; y un método de vasoprotección para agentes aterogénicos. El método comprende las etapas de identificar un sujeto que requiera el tratamiento, y administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad efectiva para alterar el citoesqueleto de actina, tal como mediante la inhibición de las interacciones de la actinomiosina.
La presente invención también está dirigida a métodos para prevenir o tratar enfermedades oculares asociadas con inflamación excesiva, proliferación, remodelación, retracción de neurita, neurodegeneración de la córnea, vaso-permeabilidad y edema. De manera particular, esta invención se refiere a métodos para tratar enfermedades tales como la conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular, y blefaritis. El método comprende la identificación de un sujeto que tenga necesidad del tratamiento, y la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I para tratar la enfermedad.
El método es útil en el tratamiento de mamíferos, particularmente en el tratamiento de seres humanos.
En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención es administrada localmente al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracameralmente, intravitreal, subretinal, subconjuntival, retrobulbar o a través de un implante) en la forma de formulaciones oftálmicas. Los compuestos de la invención pueden estar combinados con conservadores, tensoactivos, mejoradores de la viscosidad, mejoradores de la penetración, bioadhesivos, antioxidantes, reguladores, cloruro de sodio y agua, oftalmológicamente aceptables, para formar una suspensión, emulsión, microemulsión, gel o solución acuosa o no acuosa, estéril y oftálmica para formar las composiciones de la invención.
Los compuestos activos descritos en la presente pueden ser administrados a los ojos de un paciente mediante cualquier medio adecuado, pero preferiblemente se administran mediante la administración de una suspensión líquida o de gel del compuesto activo en la forma de gotas, rocío o gel. Alternativamente, los compuestos activos pueden ser aplicados al ojo a través de liposomas. Además, los compuestos activos pueden infundirse en la película lagrimal mediante un sistema de bomba-catéter. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de un dispositivo continuo o de liberación selectiva, por ejemplo, membranas tales como, pero no limitadas a, aquellas empleadas en el sistema OCUSERTMR System (insertos oculares poliméricos para la administración de fármacos). Como una modalidad adicional, los compuestos activos pueden estar contenidos dentro de, portados por, o unidos a, lentes de contacto que se colocan sobre el ojo. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de una compresa o esponja que puede aplicarse a la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de un rocío líquido que puede ser aplicado a la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención involucra una inyección del compuesto activo directamente dentro de tejidos lagrimales o sobre la superficie del ojo.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben ser interpretados como limitantes de la invención en su alcance a los procedimientos específicos que se describen en ellos.
Ejemplos Ejemplo 1 2,2-Dimetil-l-(5-nitro-lH-indazol-l-il)propan-l-ona Se cargó un frasco de tres bocas y fondo redondeado, equipado con una entrada de nitrógeno y agitación mecánica, con una solución de 5-nitroindazol en tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a O °C y se agregaron 1.2 equivalentes de trietelamina. Se adicionaron a la mezcla 1.05 equivalentes de cloruro de pivaloilo mediante goteo sobre un periodo de 15 minutos. Se permitió que la reacción se calentara a 20 °C en un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a un aceite de color rojo oscuro. Se le agregó al aceite cloruro de metileno y la lechada resultante se agitó de manera vigorosa, dando un precipitado de color blanco que se aisló mediante filtración. El sólido se secó en un horno al vacío a 40 °C durante toda la noche para aportar el compuesto de título.
Ejemplo 2 Maleato de l-(5-amino-lH-indazol-l-il)-2,2-dimetilpropan-l-ona Dentro de un recipiente de reacción de acero inoxidable de 0.5 L se agregó 2,2-dimetil-l-(5-nitro-lH-indazol-l-il)propan-l-ona (Ejemplo 1, 1 equivalente), etanol y 10% de paladio en carbón (2 mol %). El recipiente fue sellado, evacuado y rellenado con nitrógeno tres veces, y se evacuó y rellenó con hidrógeno a 0.04 kg/cm (75 psi). Conforme el hidrógeno se consumía, el recipiente se rellenó hasta que se mantuvo una presión de 0.04 kg/cm2 (75 psi). El recipiente se desgasificó y la mezcla de reacción se retiró, se filtró sobre celita, y se concentró para dar el producto deseado como un aceite de color amarillo. El producto crudo se disolvió en etanol y se agregó en una porción una solución de ácido maleico (1 equivalente) en etanol. La mezcla se agitó vigorosamente. A medida que se empezaba a forma un precipitado, la mezcla se enfrió a 0 °C y se agitó por unos treinta minutos. Se aisló el precipitado mediante filtración y se secó en un horno al vacío a 30 °C durante toda la noche para proveer el compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 3 3-(l-Pivaloil-lH"-indazol-5-ilamino)piperidin-l-carboxylato de fert-butilo Se cargó dentro de un frasco de tres bocas y fondo redondeado, equipado con una entrada de nitrógeno y agitación mecánica, 3-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y una cantidad equimolar de sal de maleato de l-(5-amino-lH-indazol-l-il)-2,2-dimetilpropan-l-ona (Ejemplo 2) en 1,2-dicloroetano. Se purgó el recipiente con nitrógeno y se agitó a 20 °C por una hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 equivalentes), y se monitoreó la reacción mediante TLC analítica hasta la terminación. La reacción fue mitigada con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se aisló, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para aportar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
Ejemplo 4 2,2-Dimetil-l-(5-(piperidin-3-ilamino)-l -r-indazol-l-il)propan-l-ona Se agregó dentro de un frasco de tres bocas y fondo redondeado, equipado con un embudo adicional y una barra de agitación magnética, 3-(l-pivaloil-lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 3) y diclorometano. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se agregó por goteo un exceso de ácido trifluoroacético. Se vigiló la reacción mediante HPLC en cuanto a la desaparición del material de arranque. A la terminación la mezcla de reacción se concentró para dar la sal de trifluoroacetato del producto deseado. El ácido trifluoroacético residual se eliminó mediante vacío. La sal se convirtió a su base libre mediante partición entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04) se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amorfo.
Ejemplo 5 2,2-Dimetil-l-(5-(pirrolidin-3-ilamino)-l^-indazol-l-il)propan-l-ona La reacción de 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de fórt-butilo y sal de maleato de 1-(5-amino-lH-indazol-l-il)-2,2-dimetilpropan-l-ona utilizando el método del Ejemplo 3 seguido de la desprotección empleando el método del Ejemplo 4 aportó el compuesto del título.
Ejemplo 6 N-(Piperidin-3-il)isoquinolin-5-amina La reacción de 3-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo e isoquinolin-5-amina empleando el método del Ejemplo 3 seguida de desprotección empleando el método del Ejemplo 4 aportó el compuesto del título.
Ejemplo 7 5-Bromo-l-(4-metoxibenzil)-lH-indazol Se agregó a una suspensión de 1.1 equivalentes de KOtBu en THF 1 equivalente de 5-bromo-lH-indazol en THF. Después de 30 minutos, se agregó cloruro de 4-metoxibenzilo (1.05 equivalentes) (puro) y la solución de color amarillo pálido resultante se agitó durante 48 h. Se mitigó la reacción mediante la adición de solución saturada de NH4C1, y se extrajo la mezcla con EtOAc. La evaporación de la fase orgánica seguida de cromatografía de columna del residuo en gel de sílice, eluyendo con 1/9 - EtOAc/heptano, aportó el compuesto del título, el cual fue recristalizado a partir de tolueno/heptano (1/5) para aportar el compuesto del título como cubos sin color. Se aisló el regioisómero N-2 en un rendimiento equivalente.
Ejemplo 8 3-(l-(4-Metoxibenzil)-lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-carboxiIato de (S)-tórt-butilo Se agregó a una solución de 5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-lH-indazol (Ejemplo 7) en tolueno, en forma sucesiva, 1.2 equivalentes de 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (5)-fórt-butilo, tert-butóxido de sodio (1.8 equivalentes), y rac-(±)-BINAP (0.105 equivalentes). El frasco se evacuó y rellenó con nitrógeno tres veces, después de lo cual se agregó Pd2dba3 (1.5 mol %). El frasco se purgó otra vez con nitrógeno tres veces, y entonces se calentó a 80 °C durante toda la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y entonces se filtró a través de una almohadilla de celita, se lavó con tolueno adicional. La solución de tolueno se cargó entonces directamente sobre una columna de gel de sílice que había sido empacada con heptano. La columna fue limpiada con 2 volúmenes de columna de heptano, y entonces sometida a elución con 40/60 - EtOAc/heptano para aportar el compuesto del título.
Ejemplo 9 (S)-N-(Piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina Se agitó una solución de 3-(l-(4-metoxibenzil)-lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-carboxilato de (5)-tert-butilo en exceso de TFA a temperatura ambiente por 15 minutos, después de lo cual se evaporó el disolvente. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y posteriormente con 90:9: 1 de diclorometano:MeOH:NH40H, aportó el material en el cual el grupo de protección BOC había sido retirado. El residuo así obtenido se disolvió entonces otra vez en exceso de TFA, conjuntamente con 1,3-dimetoxibenzeno (2 equivalentes) y se calentó a reflujo durante toda la noche. El TFA fue eliminado mediante evaporación, y el residuo se sometió otra vez a cromatografía como se describió anteriormente para aportar el compuesto del título.
Ejemplo 10 (R)-N-(Piper¡di-3-il)-lH-indazol-5-amina La reacción de 5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-lH-indazol y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( ?)-fórt-butilo empleando el método del Ejemplo 8 seguida de la desprotección empleando el método del Ejemplo 9 aportó el compuesto del título.
Ejemplo 11 3-(Isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-carboxylato de (R)-tert-butilo Dentro de un frasco de 50 mL de fondo redondeado se agregaron cantidades equimolares de of 5-bromoisoquinolina y 3-aminopirrolidin-l -carboxilato de (R)-tert- butilo, acetato de paladio (0.15 equivalentes), rac-(±)-BI AP (0.15 equivalentes), y carbonato de cesio (1.6 equivalentes) en tolueno. El recipiente se evacuó, se rellenó con nitrógeno y se agitó a 80 °C por 12 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para aportar el compuesto del título.
Ejemplo 12 (R)-iV-(Pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina La desprotección del 3-(isoquinolin-5-ilamino)piyrrolidin-l-carboxilato de (R)-tert-b ti\o seguido del método del Ejemplo 9 aportó el compuesto del título.
Ejemplo 13 (SJ-A'-ÍPirrolidin-S-i^isoquinolin-S-amina La reacción del 3-aminopirrolidin-l-carboxilato de (S)-tert-butilo y 5-bromoisoquinolina empleando el método del Ejemplo 11 seguida de la desprotección empleando el método del Ejemplo 9 aportó el compuesto del título.
Los Ejemplos 14-46 muestran la preparación de los Compuestos profármacos 14-46, respectivamente.
Ejemplo 14 benzoato de 2-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2- metilfenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidm-3-il)isoquinolin-5 -amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CDC13) 6 9.14(s,lH), 8.46(d,lH), 8.04(d,2H), 7.52-7.59(m,2H), 7.38-7.47(m,3H), 7.24-7.33(m,lH), 7.08(d,lH), 6.8-6.88(m,2H), 6.69(d,lH), 4.6-4.68(m,3H), 4.1-4.37(m,3H), 3.62(dd,2H), 2.8-2.9(m,2H), 2.7-2.77(m,lH), 2.36-2.55(m,2H), 2.2(s,3H), 1.75-1.85(m,lH) Ejemplo 15 2-(5-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)acetate de (R)-tórt-butilo Se trató una solución de (7?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de 2-(5-formil-2-metilfenoxi)acetato de tert-butilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04.
La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 9.15(s,lH), 8.47(d,lH), 7.57(d,lH), 7.4-7.47(m,lH), 7.26-7.34(m,lH), 7.1(d,lH), 6.82-6.86(m,lH), 6.73-6.77(m,2H), 4.54-4.62(m,3H), 4.1-4.2(m,lH), 3.61(s,2H), 2.75-2.90(m,2H), 2.64-2.72(m,lH), 2.35-2.54(m,2H), 2.27(s,3H), 1.7-1.82(m,lH), 1.46(s,9H) Ejemplo 16 Benzoato de 2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio por 18 h. La reacción fue vigilada por HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y luego se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título.
Ejemplo 17 carbonato de 2-(3-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l- il)metil)fenoxi)etil etilo Se trató una solución de ( ?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de carbonato de etil 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgSC^. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CD3OD) d 9.1(s,lH), 8.37(d,lH), 8.04(d,lH), 7.35-7.56(m,3H), 7.02-7.12(m,3H), 6.84(d,lH), 4.41-4.5(m,5H), 4.13-4.2 l(m,4H), 3.56-3.8(m,2H), 3.4-3.53(m,2H), 2.6-2.72(m,lH), 2.21-2.34(m,lH), 1.26(t,3H) Ejemplo 18 3-methylbutanoato de 2-(3-((((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l- il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar of 3-metilbutanoato de etil 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CD3OD) d 9.33(s,lH), 8.38-8.45(m,2H), 7.58-7.71 (m,2H), 7.36-7.42(m,lH), 7.02-7.2(m,4H), 4.39-4.6(m,5H), 4.16-4.23(m,2H), 3.4-3.9(4H), 3.54-3.76(m,lH), 2.24-2.38(m,lH), 2.21(d,2H), 1.96-2.1(m,lH), 0.93(d,6H) Ejemplo 19 l-metilciclopropanocarboxilato de 2-(3-(((R)-3-(isoquinolin-5- ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de carboxilato de 2-(3-formilfenoxi)etil-l-metilciclopropano en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CD3OD) d 9.12(s,lH), 8.39(d,lH), 8.02(d,lH), 7.35-7.56(m,3H), 7.01-7.13(m,3H), 6.82-6.86(m,lH), 4.33-4.52(m,5H), 4.12-4.2(m,2H), 3.38-3.8(m,4H), 2.58-2.73(m,lH), 2.22-2.34(m,lH), 1.24(s,3H), 1.13-1.18(m,2H), 0.65-0.72(m,2H) Ejemplo 20 Pivalato de 2-(3-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de pivalato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CD3OD) 5 9.27(s,lH), 8.42(d,lH), 8.29(d,lH), 7.55-7.65(m,2H), 7.36-7.42(m,lH), 6.95-7.18(m,4H), 4.35-4.58(m,5H), 4.15-4.23(m,2H), 3.42-3.9(m,4H), 2.55-2.78(m,lH), 2.23-2.36(m,lH), 1.17(s,9H) Ejemplo 21 Nicotinato de 2-(3-(((/? -3-(isoquinolm-5-iIamino)pirrolidin-l- il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de nicotinato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de tnacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 9.2(s,lH), 9.06(s,lH), 8.73(d,lH), 8.35-8.42(m,2H), 8.13(d,lH), 7.48-7.6(m,3H), 7.35-7.43(m,lH), 7.08-7.16(m,3H), 6.9(d,lH), 4.66-4.73(m,2H), 4.3-4.55(m,5H), 3.4-3.8(m,4H), 2.55-2.8(m,lH), 2.25-2.36(m,lH) Ejemplo 22 Benzoato de 2-(3-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5 -amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de tnacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título.
Ejemplo 23 Benzoato de 2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5 -amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en DMSO con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con acetonitrilo. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) 6 9.14(s,lH), 8.45(d,lH), 8.04-8.07(m,2H), 7.64(d,lH), 7.5-7.6(m,lH), 7.4-7.45(m,3H), 7.2-7.35(m,3H), 6.93-7.0(m,2H), 6.87(dd,lH), 6.68(d,lH), 4.6-4.7(m,2H), 4.25-4.35(m,2H), 3.71(s,2H), 2.8-3.05(m,3H)), 2.38-2.65(m,3H), 1.8-1.93(m,lH) Ejemplo 24 N-(4-((3-(lH-indazol-5-ilamino)pirrolidin-l-iI)metil)fenil)acetamida Se trató una solución de 2,2-dimetil-l-(5-(pirrolidin-3-ilamino)-lH-indazol-l-il)propan-l-ona y una cantidad equimolar de N-(4-formilfenil)acetamida en DCE con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir un sólido que se disolvió en MeOH y se trató con 3 equivalentes de metóxido de sodio hasta que los materiales de arranque se consumieron según se vigiló por HPLC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobreMgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para aportar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3) 5 7.90(s,lH), 7.43(d,2H), 7.23-7.35(m,5H), 6.78(d,2H), 4.02(br s,lH), 3.60(dd,2H), 2.70-2.85(m,2H), 2.58-2.63(m,lH),2.25-2.5(m,2H), 2.16(s,3H), 1.65-1.75(m,2H) Ejemplo 25 N-(4-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fcnil)acctamida Se trató una solución de N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de 4-acetamidobenzaldehído en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) 5 9.15(s,lH), 8.45(d,lH), 7.20-7.65(m,8H), 7.65(d,lH), 4.63(br d,lH), 4.05-4.2(m,lH), 3.62(s,2H), 2.65-2.9(m,3H), 2.35-2.55(m,2H), 2.16(s,3H), 1.7-1.9(m,lH) Ejemplo 26 Benzoato de 2-(5-(((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidín-l-il)metil)-2- metilfenoxi)etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (/?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CDC13) 5 9.80(s,lH), 8.06(d,2H), 7.85(s,lH), 7.51 -7.60(m,lH), 7.38-7.45(m,2H), 7.23-7.28(m,2H), 7.04-7.08(m,lH), 6.77-6.88(m,4H), 4.68-4.74(m,2H), 4.25-4.35(m,2H), 3.98(br s, lH), 3.50-3.62(m, lH), 2.70-2.77(m,lH), 2.30-2.48(m,3H), 2.20(s,3H), 1.50-1.80(m,5H) Ejemplo 27 2-(3-(((iS)-3-(lHr-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi) acetato butilo Se trató una solución de diclorhidrato de (S)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5 -amina y un exceso molar de 1.5 de 2-(3-formilfenoxi)acetato de tert-butilo en THF conteniendo 3 equivalentes de ácido acético glacial, con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCb) 5 7.87(s,lH), 7.19-7.32(m,3H), 6.92-6.97(m,2H), 6.75-6.84(m,3H), 4.52(s,2H), 3.5-3.65(m,3H), 2.7-2.83(m,lH), 2.26-2.48(m,3H), 1.48-1.84(m,14H) Ejemplo 28 2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (S)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y un exceso molar de 1.5 de 2-(3-formilfenoxi)acetato de etilo en THF conteniendo 3 equivalentes de ácido acético glacial, con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) 5 9.8(br s,lH), 7.86(s,lH), 7.2-7.26(m,2H), 6.77-7.0(m,5H), 4.63(s,2H), 4.29(q,2H), 3.44-3.64(m,3H), 2.72-2.80(m,lH), 2.3-2.45(m,3H), 1.5-1.8(m,5H), 1.29(t,3H) Ejemplo 29 N-(2-(3-(((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etil) acetamida Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de (7?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y N-(2-(3-formilfenoxi)etil)acetamida en MeOH que contenía el doble en exceso molar de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 7.85(s,lH), 7.2-7.33(m,2H), 6.75-6.94(m,5H), 5.95(br s,lH), 3.97-4.04(m,2H), 3.4-3.66(m,6H), 2.75(br d,lH), 2.28-2.5(m,3H), 2.0(s,3H), 1.5-1.8(m,4H) Ejemplo 30 N-(2-(3-(((5)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperi Se trató una solución de diclorhidrato de (S)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar de N-(2-(3-formilfenoxi)etil)acetamida en THF con un exceso del doble de tnacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 9.85(br s, lH), 7.86(s,lH), 7.2-7.32(m,2H), 6.75-6.95(5H), 5.9(bra s,lH), 3.98-4.06(m,2H), 3.42-3.7(m,6H), 2.68-2.75(m,lH), 2.25-2.48(m,3H), 2.0(s,3H), 1.65-1.8(m,2H), 1.6(m,2H,hidden bajo pico de agua) Ejemplo 31 Benzoato de 2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (5)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CDC13) d 9.85(br s,lH), 8.04-8.08(m,2H), 7.86(d,lH), 7.52-7.59(m,lH), 7.38-7.46(m,2H), 7.2-7.3(m,2H), 6.91-6.97(m,2H), 6.79-6.84(m,3H), 4.65-4.70(m,2H), 4.28-4.34(m,2H), 3.45-3.65(m,3H), 2.67-2.78(m,lH), 2.27-2.45(m,3H), 1.50-1.78(m,5H) Ejemplo 32 Benzoato de 2-(3-((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (i?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 9.85(br s,lH), 8.04-8.08(m,2H), 7.86(d,lH), 7.52-7.59(m,lH), 7.38-7.46(m,2H), 7.2-7.3(m,2H), 6.91-6.97(m,2H), 6.79-6.84(m,3H), 4.65-4.70(m,2H), 4.28-4.34(m,2H), 3.45-3.65(m,3H), 2.67-2.78(m,lH), 2.27-2.45(m,3H), 1.50-1.78(m,5H) Ejemplo 33 2-(3-(((R)-3-(l^-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)-N-(piridin-3- il)acetamida Se trató una solución de diclorhidrato de ( ?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y 2-(3-formilfenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida en MeOH que contenía un exceso molar del doble de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio por 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) d 8.64(d,lH), 8.30-8.41(m,2H), 8.2-8.24(m,lH), 7.85(s,lH), 7.25-7.3(m,3H), 7-7.05(2H), 6.8-6.9(m,3H), 4.64(s,2H), 3.45-3.62(m,3H), 2.75(br d,lH), 2.2-2.5(m,4H), 1.45-1.8(m,6H) Ejemplo 34 2-(3-(((R)-3-(lH-indazoI-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)-l- morfolinoetanona Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de ( ?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y 3-(2-(morfolin-l-il)-2-oxoetoxi)benzaldehído en MeOH que contenía un exceso molar del doble de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio por 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) 6 7.86(s,lH), 7.2-7.32(m,2H), 6.78-7.0(m,5H), 4.69(s,2H), 3.4-3.68(111,1 1H), 2.72(br d,lH), 2.3-2.5(m,3H), 2.4-2.8(m,5H) Ejemplo 35 2-(3-(((R)-3-(l/T-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)-l-(4- metilpiperazin-l-ü)etanona Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de (i?)-N-(piperidin-3-yl)-lH-indazol-5-amina y 3-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetoxi)benzaldehído en MeOH que contenía un exceso molar de 1.5 de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidrudo de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título.
Ejemplo 36 2-(3-(((R)-3-(lH-indazol-4-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (i?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5 -amina y una cantidad equimolar de 2-(3-formilfenoxi)acetato de etilo en THF con un exceso molar del doble de acetato de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CDC13) 6 7.87(s,lH), 7.2-7.33(m,3H), 6.92-6.98(m,2H), 6.73-6.85(m,3H), 4.62(s,2H), 4.27(q,2H), 3.42-3.64(m,3H), 2.7-2.8(m,lH), 2.28-2.43(m,3H), 1.52-1.78(m,4H), 1.29(t,3H) Ejemplo 37 N-(2-(3-((3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etil)acetamida Se trató una solución de 2,2-dimetil-l-(5-(piperidin-3-ilamino)-lH-indazol-l-il)propan-l-ona y una cantidad equimolar de N-(2-(3-formilfenoxi)etil)acetamida en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se disolvió en MeOH y se trató con un exceso de K2C03 por 18 horas. El MeOH se decantó y se evaporó a un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 38 N-(4-((3-(lH-indazoI-5-iIamino)piperidin-l-il)metil)fenil)acetamida Se trató una solución de 2,2-dimetil-l-(5-(piperidin-3-ilamino)-lH-indazol-l-il)propan-l-ona y una cantidad equimolar de N-(4-formilfenil)acetamida en DCE, con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre gS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir un sólido que se disolvió en MeOH y se trató con 3 equivalentes de metóxido de sodio hasta que los materiales de arranque se consumieron según se vigiló por HPLC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobreMgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para aportar el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) d 7.85(s,lH), 7.45(d,2H), 7.22-7.32(m,5H), 6.80(d,2H), 3.58(br s,lH), 3.48(dd,2H), 2.68-2.75(m,lH), 2.25-2.42(m,3H), 2.17(s,3H), 1.5-1.8(m,5H) Ejemplo 39 N-(4-((3-(isoquinoIin-5-ilamino)piperidin-l-il)met¡l)fenil)acetaniida Se trató una solución de N-(piperidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar de N-(3-formilfenil)acetamida en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) 6 9.15(s,lH), 8.45(d,2H), 7.2-7.6(m,7H), 6.7(d,2H), 5.05(br s,lH), 3.8(br s,lH), 3.5 (dd,2H), 2.45-2.63(m,3H), 2.28-2.42(m,lH), 2.15(s,3H), 1.50-1.85(m,5H) Ejemplo 40 (3-((3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-iI)metil)fenil)metil carbamato de tert- butilo Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de (i?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5 -amina y 3-formilbenzilcarbamato de tert-butilo en MeOH que contenía un exceso molar de 1.5 de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) 6 9.84(br s,lH), 7.86(s, lH), 7.15-7.3 l (m,5H), 6.80-6.85(m,2H), 4.8(s,lH), 4.28-4.32(d,2H), 3.95-4.05(s,lH), 3.40-3.62(m,2H), 2.60-2.74(s,lH), 2.14-2.45(m,2H), 1.50-1.80(m,6H), 1.47(s,9H) Ejemplo 41 2-(3-((3-(lH-indazol-5-ilainino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de N-(piperidin-3-yl)-lH-indazol-5-amina y 2-(3-formilfenoxi)acetato de etilo in 1 : 1 de MeOH/dicloroetano que contema una cantidad equimolar de ácido acético glacial, con un exceso molar de 1.3 de cianoborohidruro de sodio por 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título.
Ejemplo 42 N-((3-(((R)-3-(l//-indazol-5-ilamino)piperi Se trató una solución equimolar de diclorhidrato de ( ?)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y N-(3-formilbenzil)acetamida en MeOH que contenía un exceso molar de 1.5 de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS0 . La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) d 7.86(s,lH), 7.14-7.3 l(m,6H), 6.78-6.85(m,2H), 5.65(br s,lH), 4.05(d,2H), 3.4-3.65(m,3H), 2.66-2.74(m,lH), 2.16-2.26(m,3H), 2.0(s,3H), 1.5-1.8(m,4H) Ejemplo 43 (4-(((»-^-3-(l -r-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenil) metilcarbamato de terí-butilo Se trató una solución de diclorhidrato de (S)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar de éster tert-butilo del ácido (4-formilbenzil)carbámico en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción fue monitoreada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio al producto y, cuando se completó, se mitigó con volúmenes iguales de bicarbonato de sodio acuoso y acetonitrilo. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera y se secó sobre MgSC^. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) d 9.85(br s,lH), 7.86(s,lH), 7.26-7.32(m,3H), 7.17-7.24(m,2H), 6.79-6.84(m,2H), 4.8(br s,lH), 4.29(br d,2H), 3.4-3.63(m,3H), 2.63-2.77(m,lH), 2.28-2.34(m,3H), 1.55-1.8(m,4H), 1.47(s,9H) Ejemplo 44 4-(((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)benzoato de etilo Se trató una cantidad equimolar de diclorhidrato de (_¾)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5 -amina y 4-formilbenzoato de etilo en MeOH que contenía un exceso molar de 1.5 de acetato de sodio, con un exceso molar de 1.5 de cianoborohidruro de sodio por 18 h. La reacción fue vigilada por HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con bicarbonato de sodio acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y luego se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. 1H NMR (CDC13) d 9.87(br s,lH), 7.99(d,2H), 7.86(s,lH), 7.41 (d,2H), 7.26-7.33(m,lH), 6.76-6.84(m,2H), 4.37(q,2H), 3.46-3.62(m,4H), 2.75(br d,lH), 2.26-2.43(m,3H), 1.5-1.8(m,4H), 1.42(t,3H) Ejemplo 45 4-(((S)-3-(lZ-r-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)benzoato de etilo Se trató una solución de diclorhidrato de (5)-N-(piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina cantidad equimolar of 4-formilbenzoato de etilo en THF con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con NaOH acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HC1 diluido y salmuera y posteriormente se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título. ? NMR (CDC13) 6 9.82(br s,lH), 7.99(d,2H), 7.86(s,lH), 7.40(d,2H), 7.22-7.32(m,lH), 6.8-6.85(m,2H), 4.37(q,2H), 3.52-3.629m,3H), 2.7-2.8(m,lH), 2.26-2.42(m,3H), 1.45-1.8(m,5H), 1.39(t,3H) Ejemplo 46 Acetato de 2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-iI)metil)fenoxi)etilo Se trató una solución de N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar acetato de 2-(3-formilfenoxi)etilo en DMSO con un exceso del doble de triacetoxiborohidruro de sodio durante 18 horas. La reacción fue vigilada mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque al producto y, cuando se completó, se mitigó con acetonitrilo. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice C18 para producir el compuesto del título. ? NMR (CDCI3) 6 9.15(s,lH), 8.46(d,lH), 7.71(d,lH), 7.2-7.5(m,3H), 7.3-7.5(m,3H), 6.66(d,lH), 4.38-4.46(m,2H), 4.14-4.3(m,3H), 3.77(dd,2H), 2.86-3.18(m,3H), 2.4-2.66(m,2H), 2.09(s,3H), 1.84-2.02(m,lH) Ejemplo 47 Ensayo de Inhibición de la Quinasa de rho Se determinó la actividad de inhibición de ROCK1 y ROCK2 usando el equipo IMAPMR Screening Express Kit (Molecular Devices, número de producto #8073). Se preincubaron quinasa de ROCK2 (UpstateChemicon #14-451) y péptido sustrato Fl- AKRRRLSSLRA etiquetado con Flouresceina (Molecular Devices, número de producto R7184) con compuesto de prueba durante 5 minutos en regulador conteniendo 10 mM Tris-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, y 0.1% BSA. En seguida a la pre-incubación se agregó 10 µ? ATP para iniciar la reacción. Después de 60 minutos a temperatura ambiente, se agregó solución de unión de Molecular Devices IMAPMR para ligar el sustrato fosforilado. Después de 30 minutos de incubación en la presencia de las perlas de IMAPMR se leyó la polarización de fluorescencia y se reportó la proporción como mP. Los valores del IC50 para los compuestos y los valores de EC50 para ATP se calcularon usando el programa de computadora Prism de Graphpad, y los resultados se resumen de la Tabla 1.
Esta prueba demostró la capacidad de un compuesto de inhibir ROCK2 en un escenario in vitro usando la enzima aislada. La mayoría de los compuestos estudiados inhibieron ROCK2 con un IC50 por debajo de 10 µ?, muchos de estos inhibieron por debajo de 1 µ?. Los compuestos más potentes en esta prueba mostraron valores de IC50 por debajo de 250 nM. Los compuestos que tienen valores de ICs0 de ROCK2 en el orden de 2 µ? o por debajo han probado poseer eficacia en numerosos estudios usando modelos in vivo de los procesos de enfermedad descritos en esta solicitud, específicamente en modelos de PIO elevada y glaucoma. Ver Tian et al., Arch. Ophthalmol 116: 633-643, 1998; Tian et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 239-242, 1999; Tian, et al., Exp. Eye Res. 68: 649-655; 1999; Sabanay, et al., Arch. Ophthalmol. 118: 955-962, 2000; Volberg, et al., Cell Motil. Cytoskel. 29: 321-338, 1994; Tian, et al., Exp. Eye Res. 71 : 551-566, 2000; Tokushige, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 48: 3216-3222, 2007; Honjo, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 137-144, 2001.
Los Compuestos 14 - 46 se prepararon de acuerdo con los Ejemplos 14-46. Las estructuras del Compuesto madre 48, [2-(3-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etanol], y del Compuesto 49, [2-(5-(((/?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)] etanol, se muestran a continuación.
Compuesto 48 Compuesto 49 Tabla 1. Resultados de IC50 de ROCKl y ROCK 2 Ejemplo 48 Comodidad Ocular Se administró el compuesto deseado en una concentración de 4 mM en una formulación de fosfato 10 mM, 1% de polisorbato 80, 0.85% NaCl, 0.02% BAC, 0.2% EDTA pH 7.0 como dos gotas de 30µ1 al ojo derecho de cada conejo dentro del grupo de dosificación. Los conejos se evaluaron durante 15 minutos después de la instilación ocular y se registraron los cambios en su comportamiento. Se creó un registro compuesto para cada conejo dentro del grupo de tratamiento sobre la base del número de veces que demostraron un parpadeo unilateral, parpadeo bilateral, intento de limpieza de la cara con la pata frontal, acción de rascarse y sacudimiento de la cabeza. Mientras más alto era el registro mayor era la incomodidad que sentía el animal. Se generó una SE ± media para cada grupo y se ilustra en las Figuras 1 y 2.
La Figura 1 muestra que los correspondientes pro fármacos de éster (Compuesto 14) hacen surgir un nivel reducido de incomodidad en comparación con el compuesto madre [2-(5-(((/?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)] etanol (Compuesto 49).
La Figura 2 muestra que los correspondientes profármacos de éster (Compuestos 17-20) hacen surgir un nivel reducido de incomodidad en comparación con el compuesto madre [2-(3-(((.^)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etanol] (Compuesto 48). El Compuesto 49 se incluye en la figura solo para mostrar relevancia con la Figura 1.
Ejemplo 49.
Ensayo de Farmacocinética Ocular Se recolectó fluido intraocular (humor acuoso) a partir de conejos New Zealand White para determinar la farmacocinética de la cámara anterior y corneal de formulaciones que contenían los Compuestos 17, 18, 19, 20, 21 y 48. Los Compuestos 17, 18, 19, 20 21 son profármacos del Compuesto 48. Cada animal fue dosificado de manera bilateral con 1 X 30 µ? de 1 mM de cada compuesto de prueba (en fosfato 10 mM, 0.8% de polisorbato 80, 0.85% de NaCl, 0.01% de BAC, 0.1% de EDTA y pH 7.3). Durante la instilación, los párpados superior e inferior fueron inmovilizados y el compuesto se administró al aspecto superior del globo permitiendo que fluyera a través de la superficie ocular. En seguida a la instilación, se evitó el parpadeo durante 30 segundos. Se recolectó humor acuoso después de 1 hora en seguida a la instilación tópica usando una aguja calibre 30 insertada de manera proximal al limbo escleral corneal. Subsecuentemente se aspiraron 30 µ? de humor acuoso usando una jeringa de 300 µ?. Las muestras de humor acuoso se probaron en cuanto a la concentración del compuesto de prueba usando un sistema de prueba LC/MS/MS. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la ARVO Statement for the Use of Animáis in Ophthalmic and Vision Research (Declaración ARVO para el Uso de Animales en Investigación Oftálmica y de Visión) y en cumplimiento con los Institutos Nacionales de Salud. En la Tabla 2 se describen los resultados observados en concentraciones de humor acuoso de los compuestos de prueba 1 hora después de la instilación en los ojos de los animales.
Tabla 2 Concentraciones de compuesto madre (Compuesto 48) en humor acuoso en seguida a la dosificación de 5 profármacos y compuesto base) a una concentración de 1 mM (pH=7.3) en una administración de 1 x 30µ?, a la superficie ocular (punto en el tiempo de 1 hora); Los resultados muestran que los Compuestos 17-21 profármacos, cuando dosifican de manera tópica, son capaces de penetrar el ojo y alcanzar concentraciones en humor acuoso más altas que las que se obtienen con el Compuesto 48.
Ejemplo 50. Biodisponibilidad en humor acuoso y superficie ocular Formulación y Administración de la Dosis. Se formularon los Compuestos 14 (profármaco) y 49 (Compuesto base) a 0.04 % p/v (la concentración del equivalente milimolar es 1 mM) en 10 mM de fosfato, 0.8 % de polisorbato 80, 0.85% NaCl, 0.01% BAC, 0.1% EDTA a un pH 7.3. Cada Compuesto se administró como una gota de 30 µ? a ambos ojos de cada animal dentro del grupo de dosificación y se examinó la exposición sistémica y ocular como se describió en el Ejemplo 49.
Muestreo del Estudio. Se aplicaron 40µ?. de solución salina a los ojos a 0.083, 1, 2, y 4 horas después de la administración de cada Compuesto y los fluidos de lavado se recolectaron como muestras. Se obtuvieron muestras de humor acuoso y de la superficie ocular a partir de 2 animales (4 ojos) por grupo de dosificación a las 0.083, 1, 2, y 4 horas después de la dosificación, por los métodos descritos en el Ejemplo 49. La superficie ocular se relaciona con la superficie de la córnea y la conjuntiva. El tiempo de residencia en la superficie ocular es el tiempo promedio que un Compuesto está sobre la superficie ocular.
La Tabla 3 muestra la concentración, en la superficie ocular y en el humor acuoso, de los Compuestos 14 y 49 sobre el tiempo y después de la administración del Compuesto 14. La Tabla 4 muestra la concentración, en la superficie ocular y en el humor acuoso, del Compuesto 49 sobre el tiempo y después de la administración del Compuesto 49.
Tabla 3. Concentración de profármaco y su compuesto base en humor acuoso y la superficie ocular. Compuesto 14 dosificado a una concentración de 1 mM (pH=7.3) en una administración 1 x 30uL a 4 ojos Los números mostrados son las concentraciones de profármaco (Compuesto 14) y el Compuesto madre (Compuesto 49) en nM en cada punto del tiempo.
Tabla 4. Concentraciones del Compuesto 49 en humor acuoso y superficie ocular Compuesto 49 dosificado a una concentración de lmM (pH=7.3) en una Los números mostrados son las concentraciones del Compuesto 49 en nM en cada punto del tiempo

Claims (13)

Reivindicaciones
1. Un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable y tautómeros del mismo, Fórmula I en donde: Q es C=0, SC-2, o (CR4R5)n3; nj es 1, 2, o 3; n2 es lo 2; n3 es 0, 1, 2, o 3; en donde el anillo representado por es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, oxo, OR6, NR6R7, o SR^; R2 es seleccionado a partir de los siguientes sistemas heteroarilo, opcionalmente sustituidos: R - 5 R3 - R7 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, o cicloalquilalquinilo, opcionalmente sustituidos; Ar es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico; Xi es -JiC(0)Rio o -Ji(CR8R9)n4J2C(O)R10, con n4=l -6 y Ji y J2 son de manera independiente O, NR12, o esta(n) ausente(s); X2 y X3 son de manera independiente H, halógeno, ORi2, NR12Ri3, SRi2, SORi2, S02Ri2, S02NR12Ri3, OCF3, heterociclo saturado o insaturado, heteroarilo, arilo, alquilo, alquenilo, o alquinilo; R8, R9 son de manera independiente H, halógeno, alquilo (n=l-3), alquiloxi, alquiltio, u ORn; Rio es alquilo, alquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, cicloal quilo, cada uno opcionalmente sustituido; o Rio es OR12 r NR12Ri3; Rn=H o alquilo (n=l-3); y R12 y 13 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, o heterociclo, opcionalmente sustituido; con la condición de que cuando Q=CH2; ni=n2=l ; R2 = R2-2; R3 = H; Ar = fenilo; X2 y X3=H; Xi= OCH2CH2OC(0)R12, entonces R!2 no es fenilo.
2. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es R2-l o R2-2.
3. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Q es (CR4R5)n3, ni es 1 o 2; n2 es 1 ; n3 es 1 o 2; y R3 - R son H.
4. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde J2 es O o NR12, Ji está ausente o O.
5. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho Compuesto de Fórmula I es: Compuesto 14, benzoato de 2-(5-(((^)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etilo; Compuesto 15, 2-(5-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)acetato de (R)-tert-bnti\o; Compuesto 16, benzoato de 2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo; Compuesto 17, carbonato de 2-(3-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -il)metil)fenoxi)etil etilo; Compuesto 18, 3-metilbutanoato de 2-(3-((((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo; Compuesto 19, 1 -metilciclopropanocarboxilato de 2-(3-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)fenoxi)etilo; Compuesto 20, pivalato de 2-(3-(((J?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo; o Compuesto 21, nicotinato de 2-(3-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo.
6. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho Compuesto de Fórmula I es: Compuesto 22, benzoato de 2-(3-((( ?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo; Compuesto 24, N-(4-((3-(l H-indazol-5-ilamino)pirrolidin- l-il)metil)fenil)acetamida; Compuesto 25, N-(4-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenil)acetamida; Compuesto 26, benzoato de 2-(5-(((i?)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)methil)-2-metilfenoxi)etilo; Compuesto 27, 2-(3-(((5)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi) acetato de tert-butilo; Compuesto 28; 2-(3-(((«S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo; o Compuesto 29, N-(2-(3-(((i?)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etil) acetamida.
7. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho Compuesto de Fórmula I es: Compuesto 30, N-(2-(3 -(((5)-3 -( 1 H-indazol-5-ilamino)piperidin- 1 -il)metil)fenoxi)etil) acetamida; Compuesto 31, benzoato de 2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etilo, Compuesto 32, benzoato de 2-(3-((i?)-3-(l /-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etilo; Compuesto 33, 2-(3-(((i?)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)-N-(piridin-3-il)acetamida; Compuesto 34, 2-(3-(((i?)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)-l-morfolinoetanona; Compuesto 35 , 2-(3 -(((i?)-3 -( 1 H-indazol-5 -ilamino)piperidin- 1 -il)metil)fenoxi)- 1 -(4-metilpiperazin- 1 -il)etanons; Compuesto 36, 2-(3-(((i?)-3-(lH-indazol-4-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo; o Compuesto 37, N-(2-(3-((3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)etil)acetamids.
8. El Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Compuesto de Fórmula I es: Compuesto 38, N-(4-((3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenil)acetamida; Compuesto 39, N-(4-((3-(isoquinolin-5-ilamino)piperidin- 1 -il)metil)fenil)acetamida; Compuesto 40, (3-((3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenil)metil carbamato de tert-butilo; Compuesto 41, 2-(3 -((3 -(1 H-indazol-5 -ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetato de etilo; Compuesto 42, N-((3 -(((R)-3 -( 1 H-indazol-5 -ilamino)piperidin- 1 -il)metil)fenil)metil) acetamida; Compuesto 43, (4-(((iS)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenil) metilcarbamato de terr-butilo; Compuesto 44, 4-(((/?)-3-(l H-indazol-5 -ilamino)piperidin-l-il)metil)benzoato de etilo; Compuesto 45, 4-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)benzoato de etilo; o Compuesto 46, acetato de 2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)fenoxi)etilo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad oftálmica seleccionada del grupo formado por glaucoma, conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular y blefaritis.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable de manera tópica.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la presión intraocular.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde dicho medicamento está formulado para ser administrable de manera tópica.
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