KR20160108121A

KR20160108121A - 수성 조성물

Info

Publication number: KR20160108121A
Application number: KR1020150178379A
Authority: KR
Inventors: 이사무 사와이
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2015-03-06
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2016-09-19
Also published as: JP2016166198A; JP6767135B2; US20160256470A1; US9616069B2

Abstract

할로겐화이소퀴놀린 유도체 함유 수성 조성물의, 고온 보존시의 변색을 억제하는 기술의 제공.
다음의 일반식 (1)

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 탄산 탈수효소 저해약을 함유하는 수성 조성물.

Description

수성 조성물{AQUEOUS COMPOSITION}

본 발명은 수성 조성물 등에 관한 것이다.

이하의 구조식 :

[화학식 1]

로 나타내는 리파스딜 (화학명 : 4-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린) 이나, 이하의 구조식 :

[화학식 2]

로 나타내는 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체는, Rho 키나아제 저해 작용 등의 약리 작용 (예를 들어, 특허문헌 1, 2) 을 가져, 안질환의 예방이나 치료에 유용한 것이 알려져 있다. 구체적으로는, 예를 들어 고안압증이나 녹내장 등의 예방 또는 치료 (예를 들어, 특허문헌 3), 혹은 가령황반변성 등의 안저 질환의 예방 또는 치료 (예를 들어, 특허문헌 4) 에 유용한 것이 보고되어 있다.

그 때문에, 이들의 할로겐화이소퀴놀린 유도체를, 예를 들어 안과용제 등으로서 안정적으로 제제화하는 기술을 확립하는 것은 매우 유용하다.

그런데, 특허문헌 5 에는, 리파스딜((S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진) 또는 그 염과, 탄산 탈수효소 저해약인 브린졸아미드의 병용 투여가 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 5 에는, 리파스딜을 0.5 ％ 함유하는 용액과 브린졸아미드를 1 ％ 함유하는 점안액을 토끼의 동일한 한쪽 눈에 순차적으로 점안한 것이 개시되어 있을 뿐이고, 이들의 양 성분을 함께 함유하는 수성 조성물이나 그것을 용기에 수용하는 것, 나아가서는 그 시간 경과에 따른 보존 안정성 등에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.

일본 특허 제4212149호 국제 공개 제2006/115244호 팜플렛 국제 공개 제2006/068208호 팜플렛 일본 특허 제5557408호 일본 특허 제4972552호

안과용제는, 통상적으로 물을 함유하는 조성물 (수성 조성물) 이다. 본 발명자가 할로겐화이소퀴놀린 유도체인 리파스딜을 안과용제 등으로서 제제화함에 있어서, 리파스딜을 함유하는 수성 조성물을 조제하여, 그 보존 안정성을 확인한 결과, 고온에서의 보존에 의해, 시간이 경과함에 따라 수성 조성물이 변색된다는 문제가 생기는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명은, 할로겐화이소퀴놀린 유도체 함유 수성 조성물의, 고온 보존시의 변색을 억제하는 기술을 제공하는 것을 과제로 한다.

그래서 본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 리파스딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체를 함유하는 수성 조성물에, 추가로 도르졸아미드 등의 탄산 탈수효소 저해약을 함유시킴으로써, 고온 보존시의 변색을 억제할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 다음의 일반식 (1)

[화학식 3]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 탄산 탈수효소 저해약을 함유하는 수성 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에, 탄산 탈수효소 저해약을 함유시키는 공정을 포함하는, 수성 조성물의 변색의 억제 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 리파스딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체를 함유하는 수성 조성물의 고온 보존시의 변색을 억제할 수 있다.

본 명세서는, 이것들로 전혀 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 양태의 발명을 개시한다.

[1] 다음의 일반식 (1)

[화학식 4]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 탄산 탈수효소 저해약을 함유하는 수성 조성물.

[2] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파스딜인, [1] 에 기재된 수성 조성물.

[3] 탄산 탈수효소 저해약이, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인, [1] 또는 [2] 에 기재된 수성 조성물.

[4] 탄산 탈수효소 저해약이, 도르졸아미드, 브린졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인, [1] 또는 [2] 에 기재된 수성 조성물.

[5] 안과용제인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 수성 조성물.

[6] 점안제인, [5] 에 기재된 수성 조성물.

[7] 고안압증, 녹내장 및 안저 질환에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 수성 조성물.

[8] 추가로, α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 프로스타글란딘류, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 수성 조성물.

[9] 추가로, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티모롤 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 수성 조성물.

[10] [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 수성 조성물이, 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용되어 이루어지는 의약 제제.

[11] 상기 폴리올레핀계 수지가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌인, [10] 에 기재된 의약 제제.

[12] 상기 폴리올레핀계 수지제 용기가 점안제용 용기인, [10] 또는 [11] 에 기재된 의약 제제.

[13] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에, 탄산 탈수효소 저해약을 함유시키는 공정을 포함하는, 수성 조성물의 변색의 억제 방법.

[14] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파스딜인, [13] 에 기재된 방법.

[15] 탄산 탈수효소 저해약이, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인, [13] 또는 [14] 에 기재된 방법.

[16] 탄산 탈수효소 저해약이, 도르졸아미드, 브린졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인, [13] 또는 [14] 에 기재된 방법.

[17] 상기 수성 조성물이 안과용제인, [13] ∼ [16] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[18] 상기 안과용제가 점안제인, [17] 에 기재된 방법.

[19] 상기 수성 조성물이, 고안압증, 녹내장 및 안저 질환에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인, [13] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[20] 상기 수성 조성물이, 추가로 α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 프로스타글란딘류, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [13] ∼ [19] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[21] 상기 수성 조성물이, 추가로 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티모롤 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [13] ∼ [19] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[22] 추가로, 수성 조성물을 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용하는 공정을 포함하는, [13] ∼ [21] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[23] 상기 폴리올레핀계 수지가 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌인, [22] 에 기재된 방법.

[24] 상기 폴리올레핀계 수지제 용기가 점안제용 용기인, [22] 또는 [23] 에 기재된 방법.

상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다. 상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 브롬 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다.

또, 상기 일반식 (1) 에 있어서, 메틸기를 치환한 호모피페라진 고리를 구성하는 탄소 원자는 부제 탄소이다. 그 때문에, 입체 이성이 발생하지만, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물에는 어느 입체 이성체나 포함되어, 단일의 입체 이성체여도 되고, 각종 입체 이성체의 임의의 비율의 혼합물이어도 된다. 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로는, 절대 배치가 S 배치인 화합물이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 약학상 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 타르타르산염, 락트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있으며, 염산염이 바람직하다.

또한, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 수화물이나 알코올화물 등의 용매화물 (溶媒和物) 이어도 되고, 수화물인 것이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물로는, 구체적으로는, 예를 들어,

리파스딜 (화학명 : 4-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린) 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물 ;

4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물 ;

등을 들 수 있다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물로는, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 바람직하고, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 보다 바람직하고, 리파스딜 혹은 그 염산염 또는 그들의 수화물이 더욱 바람직하며, 이하의 구조식 :

[화학식 5]

로 나타내는 리파스딜염산염 수화물 (리파스딜일염산염 이수화물) 이 특히 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물은 공지된 것이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물은, 국제 공개 제1999/020620호 팜플렛, 국제 공개 제2006/057397호 팜플렛에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또, 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물은, 국제 공개 제2006/115244호 팜플렛에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 적용 질환이나 환자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 검토하여 결정하면 되는데, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대해, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 10 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 8 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.04 ∼ 6 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로서 리파스딜을 사용하는 경우에 있어서는, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대해, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을, 프리체로 환산하여 0.05 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.15 ∼ 2 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「탄산 탈수효소 저해약」은, 탄산 탈수효소 저해 작용을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 구체적으로는, 예를 들어 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드나 그것들의 약학상 허용되는 염, 나아가서는 그것들의 화합물이나 약학상 허용되는 염과 물이나 알코올 등과의 용매화물을 들 수 있고, 이들 중 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 약학상 허용되는 염으로는, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 타르타르산염, 락트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염 ; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다.

탄산 탈수효소 저해약으로는, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상이 바람직하고, 아세타졸아미드나트륨염 (화학명 : N-(5-Sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-acetamide monosodium salt), 디클로르펜아미드 (화학명 : 4,5-Dichlorobenzene-1,3-disulfonamide), 도르졸아미드염산염 (화학명 : (4S,6S)-4-Ethylamino-6-methyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide monohydrochloride), 브린졸아미드 (화학명 : (R)-4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-2H-thieno[3,2,e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide 1,1-dioxide), 메타졸아미드 (화학명 : 4-Methyl-5-(acetylimino)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide) 에서 선택되는 1 종 이상이 보다 바람직하고, 도르졸아미드염산염 및 브린졸아미드에서 선택되는 1 종 이상이 더욱 바람직하고, 도르졸아미드염산염이 특히 바람직하다.

이들의 탄산 탈수효소 저해약은 공지된 것이며, 공지된 방법에 의해 제조해도 되고, 시판품을 사용해도 된다.

수성 조성물 중의 탄산 탈수효소 저해약의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 변색 억제 작용의 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대해 0.01 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 2 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물과 탄산 탈수효소 저해약의 함유 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 변색 억제 작용의 관점에서, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 탄산 탈수효소 저해약을 0.05 ∼ 15 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.25 ∼ 7 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.75 ∼ 4 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물인 경우에 있어서는, 변색 억제 작용의 관점에서, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 그 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 탄산 탈수효소 저해약을 0.1 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 5 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 3 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 탄산 탈수효소 저해약이 도르졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물인 경우에 있어서는, 변색 억제 작용의 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대해, 도르졸아미드의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 2 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물과 도르졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물의 함유 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 변색 억제 작용의 관점에서, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 도르졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 프리체로 환산하여 0.05 ∼ 15 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.25 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 5 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물인 경우에 있어서는, 변색 억제 작용의 관점에서, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 그 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 도르졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 프리체로 환산하여 0.1 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 5 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 3 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 탄산 탈수효소 저해약이 브린졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물인 경우에 있어서는, 변색 억제 작용의 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대해, 브린졸아미드의 프리체로 환산하여 0.02 ∼ 10 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.2 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물과 브린졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물의 함유 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 변색 억제 작용의 관점에서, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 브린졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 프리체로 환산하여 0.1 ∼ 20 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 15 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물이 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물인 경우에 있어서는, 변색 억제 작용의 관점에서, 리파스딜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 그 프리체로 환산하여 1 질량부에 대해, 브린졸아미드 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 프리체로 환산하여 0.2 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 1 ∼ 10 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 1.5 ∼ 5 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「수성 조성물」이란, 적어도 물을 함유하는 조성물을 의미하고, 그 성상으로는, 액상 (용액 또는 현탁액), 반고형상 (연고) 을 들 수 있으며, 액상이 바람직하다. 또한, 조성물 중의 물로는, 예를 들어 정제수, 주사용수, 멸균 정제수 등을 사용할 수 있다.

수성 조성물에 함유되는 물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 5 질량％ 이상이 바람직하고, 20 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 50 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 90 질량％ 이상이 더욱더 바람직하며, 90 ∼ 99.8 질량％ 가 특히 바람직하다.

수성 조성물은, 예를 들어, 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 따라 여러 가지의 제형으로 할 수 있다. 제형으로는, 예를 들어, 주사제, 흡입액제, 점안제, 안연고제, 점이제 (点耳劑), 점비액제, 주장제 (注腸劑), 외용액제, 스프레이제, 연고제, 겔제, 경구 액제, 시럽제 등을 들 수 있다. 제형으로는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용을 유리하게 이용하는 관점에서, 안과용제, 구체적으로는 점안제, 안연고제가 바람직하고, 점안제가 특히 바람직하다.

수성 조성물에는, 상기한 것 이외에, 제형에 따라 의약품이나 의약부외품 등에서 이용되는 첨가물을 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 첨가물로는, 예를 들어, 무기 염류, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 점조화제 (粘稠化劑), 계면 활성제, 가용화제, 현탁화제, 청량화제, 분산제, 보존제, 유성 기제, 유제성 기제, 수용성 기제 등을 들 수 있다.

이러한 첨가물로는, 구체적으로는, 예를 들어 아스코르브산, 아스파르트산칼륨, 아황산수소나트륨, 알긴산, 벤조산나트륨, 벤조산벤질, 엡실론-아미노카프로산, 회향유, 에탄올, 에틸렌ㆍ아세트산비닐 공중합체, 에데트산나트륨, 에데트산사나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 염산알킬디아미노에틸글리신액, 카르복시비닐 폴리머, 건조 아황산나트륨, 건조 탄산나트륨, d-캠퍼, dl-캠퍼, 자일리톨, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨 수화물, 글리세린, 글루콘산, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 크레아티닌, 클로르헥시딘글루콘산염액, 클로로부탄올, 결정 인산이수소나트륨, 게라니올, 콘드로이틴황산나트륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 산화티탄, 젤란검, 디부틸하이드록시톨루엔, 브롬화칼륨, 브롬화벤조도데시늄, 타르타르산, 수산화나트륨, 스테아르산폴리옥실 45, 정제 라놀린, D-소르비톨, 소르비톨액, 타우린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 티오황산나트륨 수화물, 티메로살, 티록사폴, 디하이드로아세트산나트륨, 트로메타몰, 농글리세린, 농축 혼합 토코페롤, 백색 바셀린, 박하수, 박하유, 농벤잘코늄 염화물액 50, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산메틸, 히알루론산나트륨, 인간 혈청 알부민, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 빙초산, 피로아황산나트륨, 페닐에틸알코올, 포도당, 프로필렌글리콜, 베르가모트유, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 염화물액, 벤질알코올, 벤제토늄 염화물, 벤제토늄 염화물액, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌글루콜(70), 폴리스티렌술폰산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), d-보르네올, 마크로골 4000, 마크로골 6000, D-만니톨, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메탄술폰산, 메틸셀룰로오스, 1-멘톨, 모노에탄올아민, 모노스테아르산알루미늄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 유칼리유, 요오드화칼륨, 황산, 황산옥시퀴놀린, 유동 파라핀, 용뇌, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 말산, 바셀린 등이 예시된다.

첨가물로는, 예를 들어 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 글리세린, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 타르타르산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 농글리세린, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 마크로골 4000, 마크로골 6000, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메틸셀룰로오스, 모노에탄올아민, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 일수화물, 히알루론산나트륨, 포도당, l-멘톨 등이 바람직하다.

수성 조성물은, 추가로, 상기한 것 이외에, 적용 질환 등에 따라 다른 약효 성분을 함유하고 있어도 된다. 이와 같은 약효 성분으로는, 예를 들어, 부나조신염산염 등의 부나조신 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 α1 수용체 차단약 ; 브리모니딘타르타르산염 등의 브리모니딘 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 아프라클로니딘 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 α2 수용체 작동약 ; 카르테올롤염산염 등의 카르테올롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 니프라딜롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 티모롤말레산염 등의 티모롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 베탁솔롤염산염 등의 베탁솔롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 레보부놀롤 염산염 등의 레보부놀롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 베푸놀롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 메티프라놀롤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 β 차단약 ; 이소프로필우노프로스톤 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 타플루프로스트 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 트라보프로스트 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 비마토프로스트 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 라타노프로스트 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 프로스타글란딘류 ; 디피베프린염산염 등의 디피베프린 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 에피네프린, 에피네프린붕산염, 에피네프린염산염 등의 에피네프린 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 교감 신경 작동약 ; 디스티그민브롬화물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 피로카르핀, 피로카르핀염산염, 피로카르핀질산염 등의 피로카르핀 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 카르바콜 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 부교감 신경 작동약 ; 로메리진 염산염 등의 로메리진 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 칼슘 길항약 ; 데메카리움 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 에코티오페이트 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 피소스티그민 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 콜린에스테라아제 저해제 등을 들 수 있으며, 이들 중 1 종 또는 2 종 이상을 배합할 수 있다.

다른 약효 성분으로는, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티모롤 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 바람직하다.

수성 조성물의 pH 는 특별히 한정되지 않지만, 4 ∼ 9 가 바람직하고, 4.5 ∼ 8 이 보다 바람직하고, 5 ∼ 7 이 특히 바람직하다. 또, 생리 식염수에 대한 삼투압비는 특별히 한정되지 않지만, 0.6 ∼ 3 이 바람직하고, 0.6 ∼ 2 가 특히 바람직하다.

수성 조성물은 보존 안정성, 휴대성 등의 관점에서, 용기에 수용되는 것이 바람직하다. 본 명세서에 있어서 「용기」란, 상기 수성 조성물을 직접적으로 수용하는 포장체를 의미한다. 용기는, 제 16 개정 일본 약국방 통칙에 정의되는 「밀폐 용기」, 「기밀 용기」, 「밀봉 용기」의 전부를 포함하는 개념이다.

용기의 형태는, 수성 조성물을 수용 가능한 것을 한도로 하여 특별히 한정되지 않으며, 제형 등에 따라 적절히 선택, 설정하면 된다. 이와 같은 용기의 형태로는, 구체적으로는, 예를 들어 주사제용 용기, 흡입제용 용기, 스프레이제용 용기, 보틀상 용기, 튜브상 용기, 점안제용 용기, 점비제용 용기, 점이제용 용기, 백 용기 등을 들 수 있다. 또, 이들 용기는 또한 상자, 봉투 등에 의해 포장되어 있어도 된다.

용기의 재질 (재료) 은 특별히 한정되지 않으며, 용기의 형태에 따라 적절히 선택하면 된다. 구체적으로는, 예를 들어 유리, 플라스틱, 셀룰로오스, 펄프, 고무, 금속 등을 들 수 있다. 가공성, 스퀴즈성이나 내구성의 관점에서, 플라스틱제인 것이 바람직하다. 플라스틱제 용기의 수지로는, 열가소성 수지인 것이 바람직하고, 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌 (직사슬형 저밀도 폴리에틸렌을 포함한다), 고밀도 폴리에틸렌, 중밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 고리형 폴리올레핀 등의 폴리올레핀계 수지 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트, 폴리(1,4-시클로헥실렌디메틸렌테레나프탈레이트) 등의 폴리에스테르계 수지 ; 폴리페닐렌에테르계 수지 ; 폴리카보네이트계 수지 ; 폴리술폰계 수지 ; 폴리아미드계 수지 ; 폴리염화비닐 수지 ; 스티렌계 수지 등을 들 수 있으며, 이들의 혼합체 (폴리머 앨로이) 여도 된다.

용기의 재질로는 특별히 한정되지 않지만, 변색 억제 작용의 관점에서, 폴리올레핀계 수지인 것이 바람직하고, 폴리프로필렌인 것이 특히 바람직하다. 후기 시험예와 같이, 용기가 폴리올레핀계 수지제 용기인 경우에 있어서, 특히 우위하게 변색이 억제된다.

본 명세서에 있어서 「폴리올레핀계 수지제 용기」란, 용기 중 적어도 수성 조성물과 접하는 부분이 「폴리올레핀계 수지제」인 용기를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 수성 조성물과 접하는 내층에 폴리올레핀의 층을 형성하고, 그 외측에 다른 재질의 수지 등을 적층시키거나 하여 이루어지는 용기도, 「폴리올레핀계 수지제 용기」에 해당한다. 여기에서, 폴리올레핀계 수지는 특별히 한정되지 않아, 단일종의 모노머의 중합체 (호모폴리머) 여도 되고, 복수 종의 모노머의 공중합체 (코폴리머) 여도 된다. 또, 코폴리머인 경우에 있어서는, 그 중합 양식은 특별히 한정되지 않아, 랜덤 중합이어도 되고 블록 중합이어도 된다. 또한, 그 입체 규칙성 (택티시티) 은 특별히 한정되지 않는다.

이와 같은 폴리올레핀계 수지로는, 구체적으로는, 예를 들어 폴리에틸렌 (보다 상세하게는, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌 (직사슬형 저밀도 폴리에틸렌을 포함한다), 고밀도 폴리에틸렌, 중밀도 폴리에틸렌 등), 폴리프로필렌, 고리형 폴리올레핀, 폴리(4-메틸펜텐), 폴리테트라플루오로에틸렌, 에틸렌ㆍ프로필렌 공중합체, 에틸렌ㆍα-올레핀 공중합체, 에틸렌ㆍ아크릴산 공중합체, 에틸렌ㆍ메타크릴산 공중합체, 에틸렌ㆍ아세트산비닐 공중합체, 에틸렌ㆍ아크릴산에틸 공중합체 등을 들 수 있고, 이들 중 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 폴리올레핀계 수지로는, 변색을 억제하는 관점에서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 고리형 폴리올레핀이 바람직하고, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌이 보다 바람직하고, 폴리프로필렌이 특히 바람직하다.

또한, 본 명세서에 있어서 「폴리올레핀계 수지제」란, 그 재질의 적어도 일부에 폴리올레핀계 수지를 포함하고 있는 것을 의미하고, 예를 들어, 폴리올레핀계 수지와 다른 수지의 2 종 이상의 수지의 혼합체 (폴리머 앨로이) 도 「폴리올레핀계 수지제」에 포함된다.

폴리올레핀계 수지제 용기에는, 추가로 자외선 흡수제나 자외선 산란제 등의 자외선의 투과를 방해하는 물질을 혼련하는 것이 바람직하다. 이로써, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 광에 대한 안정성이 개선된다. 이러한 물질로는, 구체적으로는, 예를 들어 자외선 산란제로는, 산화티탄 ; 산화아연 등을 들 수 있다. 또, 자외선 흡수제로는, 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-p-크레졸 (예를 들어, Tinuvin P : BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4,6-비스(1-메틸-1-페닐에틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 234 : BASF 사), 2-(3,5-디-t-부틸-2-하이드록시페닐)벤조트리아졸 (예를 들어, Tinuvin 320 : BASF 사), 2-[5-클로로(2H)-벤조트리아졸-2-일]-4-메틸-6-(tert-부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 326 : BASF 사), 2-(3,5-디-t-부틸-2-하이드록시페닐)-5-클로로벤조트리아졸 (예를 들어, Tinuvin 327 : BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4,6-디-tert-펜틸페놀 (예를 들어, Tinuvin PA328 : BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 329 : BASF 사), 2,2'-메틸렌비스[6-(2H-벤조트리아졸-2-일)-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 (예를 들어, Tinuvin 360 : BASF 사), 메틸3-(3-(2H-벤조트리아졸-2-일)-5-tert-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트와 폴리에틸렌글리콜 300 의 반응 생성물 (예를 들어, Tinuvin 213 : BASF 사), 2-(2H-벤조트리아졸-2-일)-6-도데실-4-메틸페놀 (예를 들어, Tinuvin 571 : BASF 사), 2-(2'-하이드록시-3',5'-디-t-아밀페닐)벤조트리아졸, 2-[2'-하이드록시-3'-(3",4",5",6"-테트라하이드로프탈이미드메틸)-5'-메틸페닐]벤조트리아졸, 2,2'-메틸렌비스[4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-6-(2H-벤조트리아졸-2-일)페놀] 등의 벤조트리아졸계 자외선 흡수제 ; 2,2-비스{[2-시아노-3,3-디페닐아크릴로일옥시]메틸}프로판-1,3-디일=비스(2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트) (예를 들어, Uvinul 3030 FF : BASF 사), 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산에틸 (예를 들어, Uvinul 3035 : BASF 사), 2-시아노-3,3-디페닐아크릴산2-에틸헥실 (예를 들어, Uvinul 3039 : BASF 사) 등의 시아노아크릴레이트계 자외선 흡수제 ; 2-(4,6-디페닐-1,3,5-트리아진-2-일)-5-[(헥실)옥시]-페놀 (예를 들어, Tinuvin 1577 ED : BASF 사) 등의 트리아진계 자외선 흡수제 ; 옥타벤존 (예를 들어, Chimassorb 81 : BASF 사), 2,2'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤페논 (예를 들어, Uvinul 3049 : BASF 사), 2,2'-4,4'-테트라하이드로벤페논 (예를 들어, Uvinul 3050 : BASF 사), 옥시벤존, 하이드록시메톡시벤조페논술폰산, 하이드록시메톡시벤조페논술폰산나트륨, 디하이드록시디메톡시벤조페논, 디하이드록시디메톡시벤조페논디술폰산나트륨, 디하이드록시벤조페논, 테트라하이드록시벤조페논 등의 벤조페논계 자외선 흡수제 ; 디이소프로필신남산메틸, 시녹세이트, 디파라메톡시신남산모노-2-에틸헥산산글리세릴, 파라메톡시신남산이소프로필ㆍ디이소프로필신남산에스테르 혼합물, 파라메톡시신남산2-에틸헥실, 신남산벤질 등의 신남산계 자외선 흡수제 ; 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산글리세릴, 파라디메틸아미노벤조산아밀, 파라디메틸아미노벤조산2-에틸헥실, 4-[N,N-디(2-하이드록시프로필)아미노]벤조산에틸 등의 벤조산에스테르계 자외선 흡수제 ; 살리실산에틸렌글리콜, 살리실산옥틸, 살리실산디프로필렌글리콜, 살리실산페닐, 살리실산호모멘틸, 살리실산메틸 등의 살리실산계 자외선 흡수제 ; 구아이아줄렌 ; 디메톡시벤질리덴디옥소이미다졸리딘프로피온산2-에틸헥실 ; 2,4,6-트리스[4-(2-에틸헥실옥시카르보닐)아닐리노]1,3,5-트리아진 ; 파라하이드록시아니솔 ; 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄 ; 페닐벤즈이미다졸술폰산 ; 2-(4-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)-벤조산헥실 등을 들 수 있다.

또한, 자외선의 투과를 방해하는 물질을 용기에 혼련하는 경우, 그 배합 비율은, 당해 물질의 종류 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 용기 중에, 통상적으로 0.001 ∼ 50 질량％, 바람직하게는 0.002 ∼ 25 질량％, 특히 바람직하게는 0.01 ∼ 10 질량％ 정도로 하면 된다.

용기는, 그 내부가 육안으로 시인 가능 (관찰 가능) 한 것이 바람직하다. 내부가 시인 가능하면, 의약 제제의 제조 공정에 있어서 이물질 혼입의 유무 등의 검사가 가능해지고, 의약 제제의 사용자가 내용물 (수성 조성물) 의 잔량을 확인할 수 있는 등의 장점이 발생한다. 여기에서, 시인 가능성은, 적어도 용기 표면의 일부에 있어서 확보되어 있으면 된다 (예를 들어, 점안제용 용기의 측면이 슈링크 필름 등에 의해 내다볼 수 없게 되어 있어도, 바닥면이 시인 가능하면 시인 가능이라고 할 수 있다.). 용기 표면의 일부에 있어서 내부가 시인 가능하면, 이로써, 용기 내의 수성 조성물이 확인 가능해진다.

용기로의 수성 조성물의 수용 수단은 특별히 한정되지 않으며, 용기의 형태 등에 따라 통상적인 방법에 의해 충전 등을 하면 된다.

수성 조성물이나 의약 제제의 적용 질환은 특별히 한정되지 않으며, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

구체적으로는, 예를 들어 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 Rho 키나아제 저해 작용이나 안압 저하 작용에 기초하여, 또 탄산 탈수효소 저해약이 갖는 안압 저하 작용에 기초하여, 고안압증이나 녹내장의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다. 이 경우, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 안압 저하 작용과 탄산 탈수효소 저해약이 갖는 안압 저하 작용에 의해 우수한 안압 저하 작용이 발휘되어, 우수한 고안압증, 녹내장의 예방 및/또는 치료 작용이 얻어지기 때문에 바람직하다. 여기에서, 녹내장으로는, 보다 상세하게는 예를 들어, 원발성 개방우각녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 (房水) 산생 과다 녹내장, 급성 폐색우각 녹내장, 만성 폐색우각 녹내장, 대지형 홍채 증후군 (plateau iris syndrome), 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다.

또, 일본 특허 제5557408호에 개시되어 있는 바와 같이, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 작용에 기초하여, 안저 질환 (주로 망막 및/또는 맥락막에 발현되는 병변. 구체적으로는, 예를 들어 고혈압과 동맥 경화에 의한 안저 변화, 망막 중심 동맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증 (central retinal vein occlusion) 이나 망막 정맥 분지 폐색증 (branch retinal vein occlusion) 등의 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종, 당뇨병 황반증, 일스병 (Eales disease), 코츠병 (Coats disease) 등의 망막 혈관 선천 이상, 히펠병 (von Hippel disease), 무맥병 (pulseless disease), 황반 질환 (중심성 망맥락막증 (central serous chorioretinopathy), 낭포형 황반부종 (cystoid macular edema), 가령황반변성 (age-related macular degeneration), 황반원공 (macular hole), 근시성 황반위축 (myopic macular degeneration), 망막 유리체 계면 황반변성증, 약물 독성 황반변성증, 유전성 황반변성 등), (열공원성 (裂孔原性), 견인성, 삼출성 등의) 망막 박리, 망막 색소 변성증, 미숙아 망막증 등을 들 수 있다.) 의 예방 또는 치료제, 보다 바람직하게는 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반부종 또는 가령황반변성의 예방 또는 치료제로서 이용해도 된다.

또한, 수성 조성물이나 의약 제제를 안질환 (바람직하게는, 고안압증, 녹내장 및 안저 질환에서 선택되는 질환 : 특히 바람직하게는 고안압증 및 녹내장에서 선택되는 질환) 의 예방 및/또는 치료제로서 이용하는 경우에 있어서는, 1 일 1 ∼ 3 회 정도 투여하면 된다.

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하지만, 본 발명은 이것들로 전혀 한정되는 것이 아니다.

또한, 이하의 시험예에 있어서, 리파스딜일염산염 이수화물은, 예를 들어, 국제 공개 제2006/057397호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[시험예 1] 보존 시험

표 1 에 나타내는 성분 및 분량을 100 ㎖ 당 함유하는 실시예 1 및 비교예 1 의 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제하고, 폴리프로필렌제 용기에 수용하였다.

얻어진 각 수성 조성물을 80 ℃ 에서 1 주간 보존하였다. 보존 전후에서의 변색 (황변) 의 정도는, 보존 전후에서의 수성 조성물의 색차 (ΔYI) 를 색차계 (분광 측색계 CM-700d : 코니카 미놀타 센싱 (주)) 를 사용하여 측정함으로써 평가하였다.

결과를 표 1 에 나타낸다.

표 1 에 기재된 결과와 같이, 리파스딜을 함유하는 수성 조성물에 추가로 도르졸아미드를 함유시킨 경우, 도르졸아미드를 함유하지 않는 경우와 비교하여 ΔYI 의 값이 현저히 낮아져, 고온 보존 후의 변색이 억제되는 것이 분명해졌다.

이상의 시험 결과로부터, 리파스딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에, 추가로 도르졸아미드로 대표되는 탄산 탈수효소 저해약을 함유시킨 경우, 고온에서 보존한 경우에서도 상대적으로 변색 (황변) 이 잘 발생하지 않아, 보존 안정성이 우수한 것이 분명해졌다.

[제조예 1 ∼ 27]

표 2 ∼ 표 4 에 기재된 성분 및 분량 (수성 조성물 100 ㎖ 당 양 (g)) 을 함유하는 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

[제조예 28 ∼ 54]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 리파스딜일염산염 이수화물 대신에 동량의 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린을 사용한 것을, 제조예 28 ∼ 54 의 수성 조성물로 하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

[제조예 55 ∼ 108]

제조예 1 ∼ 54 의 수성 조성물을 폴리프로필렌제 점안제용 용기에 수용함으로써, 제조예 55 ∼ 108 의 의약 제제로 하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

[제조예 109 ∼ 162]

제조예 1 ∼ 54 의 수성 조성물을 폴리에틸렌제 점안제용 용기에 수용함으로써, 제조예 109 ∼ 162 의 의약 제제로 하여, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 의하면, 보존 안정성이 우수한 수성 조성물이나 의약 제제를 제공할 수 있어, 의약품 산업 등에 있어서 바람직하게 이용할 수 있다.

Claims

다음의 일반식 (1)
[화학식 1]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물, 및 탄산 탈수효소 저해약을 함유하는 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이, 리파스딜인 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 탄산 탈수효소 저해약이, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인 수성 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 수성 조성물이, 폴리올레핀계 수지제 용기에 수용되어 이루어지는 의약 제제.
제 4 항에 있어서,
상기 폴리올레핀계 수지가 폴리프로필렌인 의약 제제.
다음의 일반식 (1)
[화학식 2]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그것들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에, 탄산 탈수효소 저해약을 함유시키는 공정을 포함하는, 수성 조성물의 변색의 억제 방법.
제 6 항에 있어서,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파스딜인 방법.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
상기 탄산 탈수효소 저해약이, 아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 메타졸아미드 및 그것들의 염 그리고 그것들의 용매화물에서 선택되는 1 종 이상인 방법.