KR20180023041A

KR20180023041A - 녹내장 예방 또는 치료를 위한 약물 요법

Info

Publication number: KR20180023041A
Application number: KR1020187005167A
Authority: KR
Inventors: 겐 미즈노
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2011-02-04
Filing date: 2012-02-03
Publication date: 2018-03-06
Also published as: EP2671586A4; US20170020889A1; TW201906614A; TW202344254A; US20210052599A1; EP2671586A1; TW202126308A; CN103338772A; JP2018030878A; US20200030340A1; TW201729813A; JP2019142977A; TW201235040A; EP2671586B1; US20180185384A1; WO2012105674A1; KR102196825B1; CN105902551A; TW202239413A; JP2023026512A

Abstract

안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 예방 혹은 고안압증의 예방 또는 치료하기 위한 약물 요법의 제공.
녹내장 예방 또는 치료를 위한 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류의 조합

Description

녹내장 예방 또는 치료를 위한 약물 요법{DRUG THERAPY FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA}

본 발명은 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 약물 요법에 관한 것이다.

녹내장이란 여러 가지 병인에 의해 안압이 상승하고, 시신경이 장해를 받아 위축되며, 시야 이상을 초래하여 시력이 저하되어 가는 병이다. 한 번 위축을 일으킨 시신경은 회복되지 않기 때문에, 녹내장을 방치하면 실명에 이를 뿐만 아니라 치료에 성공해도 현상 유지에 머물러, 회복은 바랄 수 없는 난치성 질환이다. 또, 시야 이상은 수반하지 않지만 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증도 동일한 위험성을 내포하고 있다.

녹내장은 발달 녹내장, 속발 녹내장, 원발 녹내장의 3 타입으로 나뉘어진다. 발달 녹내장은 선천적으로 우각 (隅角)에 발육 부전이 있어 방수 (房水) 의 배출이 방해되기 때문에 일어나는 녹내장이다. 속발 녹내장은 염증이나 부상 등 분명한 원인에 의해 일어나는 녹내장으로, 포도막염이나 눈의 부상 등 눈에 원인이 있는 것 이외에 당뇨병에 의한 출혈, 그 밖의 병의 치료에서 사용하는 스테로이드 호르몬의 장기 사용 등에 의해서도 발병한다. 원발 녹내장은 원인이 확실치 않은 것의 총칭으로, 중노년의 사람에게 많이 보이고 녹내장 중에서도 가장 많은 타입이다. 원발 녹내장과 속발 녹내장은 방수의 흐름이 막히는 형태에 따라 또한 개방 우각 녹내장과 폐색 우각 녹내장의 2 타입으로 나뉘어진다. 또, 안압의 상승을 수반하지 않는, 정상 안압 녹내장을 발병하는 환자도 다수 존재하는데, 어쨌든 녹내장 치료의 첫째 목표는 안압을 하강시키는 것이다.

녹내장의 치료 방법은 약물로 안압을 제어할 수 없을 때나 폐색 우각 녹내장 환자가 급성 녹내장 발작을 일으킨 경우에는, 레이저 치료법 (레이저 선유 주대 형성술) 이나 수술 요법 (선유 주대 절제술과 선유 주대 절개술) 등이 실시되는데, 약물 요법이 제 1 선택으로서 사용된다. 녹내장의 약물 요법에는 교감 신경 자극약 (에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘 등의 α2 자극약), 교감 신경 차단약 (티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 (Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산 부나조신 등의 α1 차단약), 부교감 신경 작동약 (필로카르핀 등), 탄산 탈수 효소 저해약 (아세타조라미드 등), 프로스타글란딘류 (이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트 등) 등이 사용되고 있다.

이들 약제 중에서, 프로스타글란딘류는 포도막 강막 유출 경로로부터의 방수의 유출을 촉진하여 안압을 내리는 타입의 약제이며, 임상적으로도 범용되고 있다 (비특허문헌 1).

한편, 새로운 작용 기전에 기초하는 녹내장 치료약의 후보로서, Rho 키나아제 저해제를 찾아내었다 (특허문헌 1 ∼ 2). Rho 키나아제 저해제는 선유 주대 유출 경로로부터의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시키고 (비특허문헌 2), 또한 그 작용은 선유 주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 3).

또한, 녹내장이나 고안압증에서는 안압 하강 작용을 증강시킬 목적으로, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것도 실시되고 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘류와 교감 신경 차단약의 조합 투여 (특허문헌 3) 나, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 가지 조합하여 눈에 투여함으로 인한 녹내장의 치료 방법 (특허문헌 4) 등이 보고되어 있다. Rho 키나아제 저해제에 있어서도, 프로스타글란딘류의 조합에 의한 녹내장 치료제의 보고도 있다 (특허문헌 5 ∼ 7).

그러나, 상기에서 알려져 있는 바와 같은 녹내장이나 고안압증의 치료제나 치료 방법은, 안압 하강 효과의 작용 강도나 지속 시간 면에 있어서 아직 만족할 수 있는 것이라고는 말하기 어렵다. 특히 정상 안압 녹내장의 경우, 정상 안압을 하강시키는 것은, 상승된 안압을 하강시키는 것보다 곤란하고, 상기한 기존약이나 그들의 조합으로는 정상 안압 녹내장의 치료에는 한계가 있어, 의료 현장에서는 추가적인 안압 하강 작용의 증강이 요구되고 있다.

국제 공개공보 WO00/09162호 팜플렛 일본 공개특허공보 평11-349482호 일본 특허공보 제2726672호 국제 공개공보 WO02/38158호 팜플렛 일본 공개특허공보 2004-107335호 국제 공개공보 WO07/026664호 팜플렛 국제 공개공보 WO08/105058호 팜플렛

새로운 안과, 15 (4), 475-480 (1998) IOVS, 42 (1), 137-144 (2001) IOVS, 42 (5), 1029-1037 (2001)

본 발명은 안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 약물 요법을 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 조합하여 투여함으로써, 강력한 안압 하강 작용이 발휘되고 또한 그 지속 시간이 연장되는 것을 알아냈다.

즉, 본 발명은 이하의 발명에 관련된 것이다.

1) 녹내장 예방 또는 치료를 위한 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류의 조합.

2) 프로스타글란딘류가 라타노프로스트인 상기 1) 의 조합.

3) 배합제인 상기 1) 또는 2) 의 조합.

4) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 프로스타글란딘류를 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 상기 1) 또는 2) 의 조합.

5) 고안압증 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류의 조합.

6) 프로스타글란딘류가 라타노프로스트인 상기 5) 의 조합.

7) 배합제인 상기 5) 또는 6) 의 조합.

8) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 함유하여 이루어지는 약제와 프로스타글란딘류를 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 상기 5) 또는 6) 의 조합.

9) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.

10) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.

본 발명에 의하면, 안압 하강 작용이 강력하고, 또한 그 지속 시간이 연장된 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료 수단을 제공할 수 있다.

도 1 은 각 투여군의 안압의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값 (평균값±표준 오차) 으로 나타낸다. □：라타노프로스트 (Latanoprost 로 기재) 단독 투여군, ○：(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (화합물 1 로 기재) 단독 투여군, ●：라타노프로스트 (Latanoprost 로 기재) 와 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (화합물 1 로 기재) 의 병용 투여군, 통계 해석：*p<0.05 vs. 화합물 1군, #p<0.05, ##p<0.01 vs. 라타노프로스트군.

본 발명에 사용하는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은, 서브스턴스 P 길항 작용, 류코트리엔 D4 길항 작용 및 Rho 키나아제 저해 작용을 갖는 화합물이며, 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 공개 제99/20620호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화수소산, 브롬화수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄파술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염은, 미용매화형 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 수화물이 바람직하지만, 본 발명에 있어서는 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.

한편, 프로스타글란딘류로는 안압 하강 작용을 가져 녹내장 치료에 유용한 것이면 된다. 안압 하강 작용을 갖는 프로스타글란딘류의 구체예로는, 일본 공개특허공보 소59-1418 에 개시되어 있는 프로스타글란딘류 (특히 프로스타글란딘 F2α 와 같은 천연 프로스타글란딘), 일본 공표특허공보 평3-501025 에 개시되어 있는 라타노프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 공개특허공보 평2-108 에 개시되어 있는 이소프로필우노프로스톤 등의 프로스타글란딘류, 일본 공표특허공보 평8-501310 에 개시되어 있는 비마토프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 공개특허공보 평10-182465 에 개시되어 있는 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘류, 일본 공개특허공보 평11-071344 에 개시되어 있는 타플루프로스트 등의 플루스타글란딘류 등이 예시되고, 특히 녹내장 치료약으로서 판매되고 있는 라타노프로스트 ((+)-Isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate), 이소프로필우노프로스톤 ((+)-isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate), 비마토프로스트((5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl]cyclopentyl]-N-ethylhept-5-enamide), 트라보프로스트 (Isopropyl (5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(1E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate) 또는 타플루프로스트 (1-Methylethyl(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate) 가 바람직하게 사용된다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 조합하여 사용한 경우, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 정상 안압으로부터도 강력하고 또한 지속 시간이 연장된 안압 하강 작용이 확인된다. 따라서, 이들 조합은 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또, 이들 조합은, 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제를 제조하기 위해서 사용할 수 있다. 또, 이들을 조합하여 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 사람 (환자) 에게 투여함으로써, 당해 녹내장이나 고안압증을 예방 또는 치료할 수 있다. 여기서, 녹내장으로는 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 산생 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, plateau iris syndrome, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다. 또, 고안압증이란 안성 고혈압증으로도 불리며, 시신경에 명확한 병변이 확인되지 않음에도 불구하고 비정상적으로 높은 안압을 나타내는 증상을 말하며, 수술 후의 고안압 발현 등 많은 고안압 상태가 포함된다.

본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류의 조합은, 배합제로서 각각의 유효량을 적당한 배합비 에 있어서 하나의 제형으로 제제화한 것이어도 되고, 또 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 따로따로 사용할 수 있도록 한 키트이어도 된다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 따로따로 제제화하는 경우에는, 각각 공지된 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예를 들어, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 제제는, 상기 국제 공개특허공보 (WO00/09162, WO97/23222) 에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. 프로스타글란딘류의 제제로는, 상기 일본 공개특허공보 또는 일본 공표특허공보 (일본 공개특허공보 소59-1418, 일본 공표특허공보 평3-501025, 일본 공개특허공보 평2-108, 일본 공표특허공보 평8-501310, 일본 공개특허공보 평10-182465, 일본 공개특허공보 평11-071344) 에 기재된 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있고, 특히 이미 녹내장 치료약으로서 판매되고 있는 라타노프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 비마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 등에 대해서는 시판되는 제제를 사용할 수도 있다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 배합한 제제를 조제하는 경우에도, 공지된 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예를 들어 점안제는, 등장화제, 완충제, 계면활성제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다. pH 는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 되고, pH 4 ∼ 8 의 범위가 바람직하다.

상기 제제는 안과용 제제, 특히 점안용으로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등 중 어느 것이어도 된다. 이러한 제제는 투여 형태에 적합한 조성물로서, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보조제, 점조화제 (粘稠化劑) 등을 배합하고, 당업자에게 공지된 (제제) 방법에 의해 제조할 수 있다.

점안제를 조제하는 경우, 예를 들어 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 콩기름, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 침투압으로 조정하여 여과 멸균 등의 멸균 처리를 실시함으로써 실시할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종 성분 이외에 연고 기제를 함유할 수 있다. 상기 연고 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제 ; 유상과 수상을 계면 활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제 ; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등을 바람직하게 들 수 있다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과의 프로스타글란딘류의 조합을, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하여 이루어지는 약제와 프로스타글란딘류를 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하여, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를 1 회 마다의 병용 투여에 적절한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 조합하여 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위해서 사용하는 경우, 그 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라 상이하지만, 통상적으로는 성인에 대해, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로서 1 일 0.025 ∼ 10000 ㎍, 바람직하게는 0.025 ∼ 2000 ㎍, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 2000 ㎍ 의 범위를 들 수 있고, 프로스타글란딘류로서 1 일 0.1 ∼ 1000 ㎍, 바람직하게는 1 ∼ 300 ㎍ 의 범위를 들 수 있다. 프로스타글란딘류에 대해 구체예를 들면, 예를 들어 라타노프로스트의 경우 1 일 1 ∼ 5 ㎍, 이소프로필우노프로스톤의 경우 1 일 30 ∼ 300 ㎍ 이 통상적으로 사용된다.

또한, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류를 배합한 제제로서 투여하는 경우에는, 1 일의 투여량이 상기 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절히 선택한 제제를 조제하면 된다.

또, 투여 횟수는 특별히 한정되지 않지만, 1 회 또는 수 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는 1 회에 1 ∼ 수 방울 점안하면 된다. 키트로 하는 경우에는 각각 단독 제제를 동시에 투여해도 되고, 5 분 ∼ 24 시간의 간격을 두고 투여해도 된다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 프로스타글란딘류의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위해서, 실험 동물에게 양 약물을 단독 또는 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 비교 검토하였다.

1.피험 화합물 용액의 조제

A. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액의 조제

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진1염산염·2수화물을 생리 식염수에 용해한 후, 인산2수소나트륨, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화시켜 (pH 6.0) 으로 하고, 원하는 농도의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 조제하였다.

B. 프로스타글란딘류의 조제

시판되는 라타노프로스트 (파이저사, 0.005 ％ 점안액) 를 그대로 사용했다.

2. 시험 방법

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 라타노프로스트를 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 단독 투여 또는 라타노프로스트를 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다.

A. 시험에 사용한 약제 및 동물

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액：0.4 ％ 용액 (점안량：20 ㎕)

라타노프로스트：0.005 ％ 점안액 (점안량：20 ㎕)

실험 동물：게잡이 원숭이 (성별：수컷, 1 군 5 마리)

B. 투여 방법 및 측정 방법

(1) 양 약제의 병용 투여

1) 0.4 ％ 염산 옥시부프로카인 점안액 (상품명 : 베녹실 0.4 ％ 액) 을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안하고 국소 마취하였다 (데이터는 점안측만).

2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하고 초기 안압으로 하였다.

3) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하고, 이어서 라타노프로스트 용액을 동일한 눈에 점안했다.

4) 양 약제 점안의 1 시간, 2 시간, 4 시간 및 6 시간 후에 0.4 ％ 염산 옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안하고 국소 마취 후, 안압을 측정하였다.

(2) (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 단독 투여

(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 점안을 실시하고, 상기 병용 투여 시험과 동일한 측정 시간으로 시험하였다.

(3) 라타노프로스트의 단독 투여

상기 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 투여의 피검용액을 라타노프로스트로 대신한 것 이외에는 상기 단독 투여 시험과 동일한 방법으로 시험하였다.

3. 결과 및 고찰

시험 결과를 도 1 에 나타낸다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값을 나타낸다. 또한, 통계 처리에는 Microsoft Excel 2000 SP-3, Paired t-test 를 사용하였다.

도 1 로부터 분명한 바와 같이, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 라타노프로스트의 병용군은, 약제 단독 투여군, 즉, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 투여군 또는 라타노프로스트 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 나타내고, 또, 그 작용의 지속성의 향상을 나타냈다.

이상으로부터, 라타노프로스트와 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과, 그리고 지속 효과의 향상이 얻어지는 것을 알 수 있었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 프로스타글란딘류의 조합은, 우수한 안압 하강 효과, 그리고 지속 효과를 가지고 있으며, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

Claims

본 명세서에 포함된 모든 발명.