CN105902551A - 用于预防或治疗青光眼的药物疗法 - Google Patents

用于预防或治疗青光眼的药物疗法 Download PDF

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Abstract

本发明在于提供一种降眼压作用强且其持续时间延长的用于预防青光眼或者预防或治疗高眼压症的药物疗法。一种用于预防或治疗青光眼的(S)‑(‑)‑1‑(4‑氟‑5‑异喹啉磺酰基)‑2‑甲基‑1,4‑高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列素类的组合。

Description

用于预防或治疗青光眼的药物疗法
本申请是国际申请日为2012年2月3日、国际申请号为PCT/JP2012/052448、国家申请号为201280007711.0、发明名称为“用于预防或治疗青光眼的药物疗法”的发明专利申请的分案申请
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗青光眼或高眼压症的药物疗法。
背景技术
青光眼是由于各种病因而眼压升高、视神经受到损害而萎缩、引起视野异常、视力下降的疾病。由于一旦发生萎缩的视神经不会恢复，因此，如果无视青光眼而直至失明，即使治疗成功也只能维持现状，是无法期望恢复的难以治疗的疾病。另外，虽然不伴随视野异常，但长期发展成青光眼的可能性高的高眼压症，也存在同样的危险。
青光眼可以分为发育性青光眼、继发性青光眼、原发性青光眼三种类型。发育性青光眼是存在天生房角发育不全、阻碍房水的排出而引起的青光眼。继发性青光眼是由炎症或损伤等明确的原因引起的青光眼，除了葡萄膜炎、眼睛受伤等眼睛的原因以外，还由于糖尿病引起的出血、其它疾病的治疗中使用的类固醇激素的长期使用等引起发病。原发性青光眼是原因不明确的青光眼的总称，多在中老年人中出现，是青光眼中最多的类型。原发性青光眼和继发性青光眼根据房水流出的堵塞方式，进一步分为开角型青光眼和闭角型青光眼两种类型。另外，虽然也大量存在不伴随眼压的上升、发生正常眼压青光眼的患者，但无论如何青光眼治疗的第一目标在于降低眼压。
青光眼的治疗方法在无法用药物控制眼压时或闭角型青光眼患者引起急性青光眼发病时，进行激光治疗(激光小梁成形术)或手术疗法(小梁切除术和小梁切开术)等，但是，药物疗法作为第一选择使用。在青光眼的药物疗法中，使用交感神经刺激剂(肾上腺素等非选择性刺激剂、安普尼定(apraclonidine)等α2刺激剂)、交感神经阻断剂(噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替洛尔、尼普洛尔、倍他洛尔、左旋布诺洛尔、美替洛尔(Metipranolol)等β阻断剂、盐酸布那唑嗪等α1阻断剂)、副交感神经激动剂(毛果芸香碱等)、碳酸脱水酶抑制剂(乙酰唑胺等)、前列腺素类(异丙基乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素)等。
这些药剂中，前列腺素类是促进房水从葡萄膜巩膜流出途径流出而降低眼压的类型的药剂，在临床上广泛利用(非专利文献1)。
另一方面，作为基于新的作用机制的青光眼治疗药物的候补，发现了Rho激酶抑制剂(专利文献1～2)。Rho激酶抑制剂通过促进房水从小梁流出途径流出来降低眼压(非专利文献2)，另外暗示该作用通过小梁细胞的细胞骨架的变化得到(非专利文献2、非专利文献3)。
另外，对于青光眼和高眼压症，为了增强降眼压作用，也组合使用具有降眼压作用的药剂。例如，报道了前列腺素类和交感神经阻断剂的组合给药(专利文献3)和通过组合几种具有降眼压作用的药剂对眼睛给药的青光眼的治疗方法(专利文献4)。在Rho激酶抑制剂中，也有通过与前列腺素类组合的青光眼治疗剂的报告(专利文献5～7)。
因此，如上述已知的青光眼和高眼压症的治疗剂和治疗方法，在眼压降低效果的作用强度和持续时间的方面难以说是能够满足的。特别是在正常眼压青光眼时，使正常眼压降低比使上升后的眼压降低困难，上述已有的药物或其组合在正常眼压的青光眼的治疗中存在界限，在医疗临床上要求降眼压作用进一步增强。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO 00/09162号小册子
专利文献2：日本特开平11-349482号公报
专利文献3：日本专利第2726672号公报
专利文献4：国际公开WO 02/38158号小册子
专利文献5：日本特开2004-107335号公报
专利文献6：国际公开WO 07/026664号小册子
专利文献7：国际公开WO 08/105058号小册子
非专利文献
非专利文献1：あたらしい眼科，15(4)，475-480(1998)
非专利文献2：IOVS，42(1)，137-144(2001)
非专利文献3：IOVS，42(5)，1029-1037(2001)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明涉及提供一种降眼压作用强且其持续时间延长的用于预防青光眼或者预防或治疗高眼压症的药物疗法。
用于解决课题的方法
本发明的发明人为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现，通过将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类进行组合给药，发挥强的降眼压作用，并且其持续时间得到延长。
即，本发明涉及以下的发明。
1)一种用于预防或治疗青光眼的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的组合。
2)如上述1)所述的组合，其中，前列腺素类为拉坦前列素。
3)如上述1)或2)所述的组合，其为复方制剂。
4)如上述1)或2)所述的组合，其为包括含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的药剂和含有前列素类的药剂的试剂盒。
5)一种用于预防或治疗高眼压症的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的组合。
6)如上述5)所述的组合，其中，前列腺素类为拉坦前列素。
7)如上述5)或6)所述的组合，其为复方制剂。
8)如上述5)或6)所述的组合，其为包括含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的药剂和含有前列素类的药剂的试剂盒。
9)一种预防或治疗青光眼的方法，其特征在于，将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类进行组合给药。
10)一种预防或治疗高眼压症的方法，其特征在于，将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类进行组合给药。
发明的效果
根据本发明，能够提供一种降眼压作用强且其持续时间延长的预防或治疗青光眼或高眼压症的方法。
附图说明
图1是表示各给药组的眼压的经时变化的图。眼压表示从初始眼压的变化值(平均值±标准误差)。□：拉坦前列素(记作Latanoprost)单独给药组，○：(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪(记作化合物1)单独给药组，●：拉坦前列素(记作Latanoprost)和(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪(记作化合物1)的并用给药组，统计分析：*p<0.05vs.化合物1组，#p<0.05，##p<0.01vs.拉坦前列素组。
具体实施方式
本发明中使用的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪是具有P物质拮抗作用、白三烯D4拮抗作用和Rho激酶抑制作用的化合物，能够通过公知的方法，例如，国际专利公开第99/20620号小册子中记载的方法制造。
作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的盐，例如，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸等无机酸的盐，或乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸的盐，特别优选盐酸盐。
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐不仅存在未溶剂化型，还能够存在水合物或溶剂化物。优选水合物，但本发明中，包括全部的结晶型和水合或溶剂化物。
另一方面，作为前列腺素类，只要具有降眼压作用并对青光眼治疗有用即可。作为具有降眼压作用的前列腺素类的具体例，可以例示日本特开昭59-1418中公开的前列腺素类(特别是如前列腺素F2α的天然的前列腺素)、日本特表平3-501025中公开的拉坦前列素等前列腺素类、日本特开平2-108中公开的异丙基乌诺前列酮等前列腺素类、日本特表平8-501310中公开的比马前列素等前列腺素类、日本特开平10-182465中公开的曲伏前列腺素等前列腺素类、日本特开平11-071344中公开的他氟前列素等前列腺素类等，特别是可以合适地使用作为青光眼治疗药销售的拉坦前列素((+)-异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯)、异丙基乌诺前列酮((+)-异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸酯)、比马前列素((5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺)、曲伏前列素(异丙基(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基]环戊基)庚-5-烯酸酯)或他氟前列素(1-甲基乙基(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸酯)。
在组合使用(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类时，如后述实施例所示，即使从正常眼压也可以确认到强且持续时间得到延长的降眼压作用。因此，它们的组合作为青光眼和高眼压症的预防或治疗剂有用。另外，它们的组合，能够用于制造青光眼和高眼压症的预防或治疗剂。另外，通过组合它们对需要预防或治疗青光眼或高眼压症的人(患者)进行给药，能够预防或治疗该青光眼或高眼压症。这里，作为青光眼，可以列举原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、房水分泌过多性青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、高塬虹膜综合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、皮质类固醇性青光眼、水晶体的囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉样变性青光眼、血管新生性青光眼、恶性青光眼等。另外，高眼压症也称为高血压眼病，是指尽管没有确认到视神经的明确病变，但显示异常高的眼压的症状，包括术后的高眼压表现等多种高眼压状态。
本发明的用于预防或治疗青光眼或高眼压症的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的组合，作为复方制剂，既可以以适当的配合比将各自的有效量进行制剂化形成单一剂型，也可以将含各自的有效量的药剂单独制剂化后能够将其同时或隔开间隔分别使用的试剂盒。
将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类分别制剂化时，能够分别根据公知的方法制备制剂。例如，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物的制剂，能够参考上述国际公开专利公报(WO00/09162、WO97/23222)中记载的制剂例进行制备。作为前列腺素类的制剂，能够参考上述的日本公开专利公报或日本公表专利公报(日本特开昭59-1418、日本特表开3-501025、日本特开平2-108、日本特表平8-501310、日本特开平10-182465、日本特开平11-071344)中记载的制剂例进行制备，特别是对于已经作为青光眼治疗药出售的拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素也能够使用市售的制剂。
制备配合(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的制剂时，也能够根据公知的方法制备。例如，滴眼剂能够根据需要使用等渗剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂等进行制备。pH只要在眼科制剂所能接受的范围内即可，优选pH4～8的范围。
上述制剂优选作为眼科用制剂、特别是滴眼用使用，这样的滴眼剂可以是水性滴眼剂、非水性滴眼剂、悬浮性滴眼剂、乳浊性滴眼剂、眼软膏等的任一种。这样的制剂，作为适于给药形态的组合物，根据需要配合药理学上能够接受的载体，例如等渗剂、螯合剂、稳定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、增稠剂等，本领域技术人员能够按照公知的(制剂)方法制造。
制备滴眼剂时，例如，能够通过将所期望的上述成分溶解或悬浮于灭菌精制水、生理盐水等水性溶剂、或棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶剂，调整为规定的渗透压，实施过滤灭菌等灭菌处理来进行。另外，制备眼软膏剂时，能够在上述各种成分中含有软膏基剂。作为软膏基剂，没有特别限定，优选列举凡士林、液体石蜡、聚乙烯等油性基剂；通过表面活性剂等使油相和水相乳化的乳剂性基剂；包括羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇等的水溶性基剂等。
当将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的组合形成用于预防或治疗青光眼或高眼压症的试剂盒时，能够如下设计：将如上所述制剂化的含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物的药剂和含有前列腺素类的药剂分别包装(package)，在给药时从各自的包装中取出各个医药品制剂来使用。另外，也能够以适于每次并用给药的形态，预先包装各个医药品制剂。
组合(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类用于预防或治疗青光眼或高眼压症时，其给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状、给药方式和给药次数等不同，通常，对于成人，作为(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物，可以列举1天0.025～10000μg、优选0.025～2000μg、更优选0.1～2000μg的范围，作为前列腺素类，可以列举1天0.1～1000μg、优选1～300μg的范围。对于前列腺素类，如果列举具体例，例如，拉坦前列素时通常1天使用1～5μg，异丙基乌诺前列酮时通常1天使用30～300μg。
另外，作为配合有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的制剂进行给药时，只要制备适当选择配合比例得到的制剂即可，使得1天的给药量为上述各成分的量或其以下。
另外，给药次数没有特别限定，优选1次或分多次给药，在液体滴眼剂时，可以一次滴眼1～数滴。制成试剂盒时，可以将各个单独的制剂同时给药，也可以隔开5分钟～24小时的间隔给药。
以下，更详细地说明本发明，但是本发明不受这些限定。
实施例
实施例1
为了研究由(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪和前列腺素类的组合产生的有用性，比较研究了对实验动物将两种药物单独或并用给药时的眼压降低效果。
1.被验化合物溶液的制备
A.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪溶液的制备
将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪－盐酸盐-二水合物溶解在生理盐水中之后，加入磷酸二氢钠、氢氧化钠，将溶液中和设为(pH6.0)，制备所期望浓度的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪溶液。
B.前列腺素类的制备
直接使用市售的拉坦前列素(辉瑞公司，0.005％滴眼液)。
2.试验方法
研究了将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪和拉坦前列素并用给药时的眼压降低效果。作为比较对照，也研究了将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪单独给药或将拉坦前列素单独给药时的眼压降低效果。
A.试验中使用的药剂和动物
(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪溶液：0.4％溶液(滴眼量：20μl)
拉坦前列素：0.005％滴眼液(滴眼量：20μl)
实验动物：食蟹猴(Macaca fascicularis)(性别：雄性，一组5只)
B.给药方法和测定方法
(1)两药剂的并用给药
1)对实验动物的双眼滴一滴0.4％盐酸丁氧普鲁卡因滴眼液(商品名：Benoxil 0.4％液体)进行局部麻醉(数据仅为滴眼侧)
2)测定在即将进行被验化合物溶液给药前的眼压作为初始眼压。
3)对实验动物的单眼滴(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪溶液，接着对同一眼滴拉坦前列素。
4)在两药剂滴眼的1小时、2小时、4小时和6小时后，分别对两眼各滴一滴0.4％盐酸丁氧普鲁卡因滴眼液进行局部麻醉之后，测定眼压。
(2)(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的单独给药
进行(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的单独滴眼，在与上述并用给药试验相同的测试时间进行试验。
(3)拉坦前列素的单独给药
用拉坦前列素代替将上述(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪单独给药的被检溶液，其它以与以上述单独给药试验相同的方法进行试验。
3.结果和考察
在图1中表示试验的结果。眼压表示从初始眼压的变化值。此外，统计处理中，使用Microsoft Excel 2000SP-3、Paired t-test。
从图1可知，(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪和拉坦前列素的并用组显示比药剂单独给药组，即(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪给药组或拉坦前列素给药组优异的眼压下降作用，并且，显示该作用的持续性的提高。
由以上可知，通过组合拉坦前列素和(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪，可以得到更强的眼压降低效果和持续效果的提高。
工业上的可利用性
本发明的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类的组合，具有优异的眼压降低效果并且具有持续效果，作为用于预防或治疗青光眼或高眼压症的药物有用。

Claims (8)

1.一种用于预防或治疗青光眼的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和拉坦前列素的组合。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于：
其为复方制剂。
3.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于：
其为包括含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的药剂和含有拉坦前列素的药剂的试剂盒。
4.一种用于预防或治疗高眼压症的(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和拉坦前列素的组合。
5.如权利要求4所述的组合，其特征在于：
其为复方制剂。
6.如权利要求4或5所述的组合，其特征在于：
其为包括含有(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪的药剂和含有拉坦前列素的药剂的试剂盒。
7.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类在青光眼预防或治疗药的制备中的应用，其特征在于：
将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和拉坦前列素进行组合给药。
8.(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和前列腺素类在高眼压症预防或治疗药的制备中的应用，其特征在于：
将(S)-(-)-1-(4-氟-5-异喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其盐或者它们的溶剂化物和拉坦前列素进行组合给药。
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