KR20040080439A

KR20040080439A - 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제에 의한안구 질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR20040080439A
Application number: KR10-2004-7009160A
Authority: KR
Inventors: 제임스 더블유. 에이켄
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-09-18
Also published as: AU2002346721A1; PL371128A1; EP1455795A1; MXPA04005674A; CA2469616A1; WO2003049745A1; ZA200404619B; CN1774251A; BR0214924A; JP2005516914A; IL162475A0; US20030158162A1; US7015210B2

Abstract

본 발명은 에플레레논과 같은 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 1종 이상의 알도스테론 수용체 길항제의 투여를 포함하는 안구 질환의 치료 또는 예방 방법을 기재하고 있다. 상기 방법은 안구 질환을 치료 또는 예방하는 안압의 감소를 일으킨다. 상기 질환중에 고안압증, 녹내장, 저안압 녹내장, 노화 관련 황반 변성(AMD), 황반 부종 및 당뇨병성 망막증이 있다. 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드는 또한 알도스테론 수용체가 위치된 곳에서 나트륨 및 칼륨과 같은 이온의 보유를 초래하기 때문에, 에플레레논과 같은 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 알도스테론 수용체 길항제가 또한 투여되어 안구내 이온 농도를 조절할 수 있다. 따라서, 알도스테론 수용체 길항제가 투여되어 안구내 세포 생존에 유익한 안구내 이온 환경을 유지할 수 있다.

Description

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제에 의한 안구 질환의 치료 방법 {Method of Treating Ophthalmic Disorders with Epoxy-Steroidal Aldosterone Receptor Antagonists}

녹내장은 안구의 시신경에 손상을 일으켜 실명까지 초래할 수 있는 질병군이다. 시신경은 안구 뒤에 있는 신경 세포의 감광층인 망막을 뇌와 연결한다. 건강한 시신경은 좋은 시력에 필수적이다.

녹내장의 일반적인 특징은 안압이 증가하고, 시신경두가 함몰되며 시야가 점진적으로 상실된다. 비정상적으로 높은 안압 ("IOP")이 안구에 해롭다는 것은 일반적으로 공지되어 있으며, 녹내장 환자에게 있어 이것이 아마도 망막에서의 퇴행성 변화를 일으키는 가장 중요한 요인이라는 점이 명확히 제안되어 있다. 성공적으로 치료되지 않는다면, 녹내장은 결국 실명을 초래할 것이다. 이 단계로 가는 과정은 시력의 점진적인 손실과 함께 대체로 느리게 진행된다.

안구에서는 안방수 (aqueous humor)라 불리는 투명한 유체가 전방 (anterior chamber)이라 불리는 안구 앞쪽 가까이에 있는 공간 안팎으로 지속적으로 흐르면서 근처 조직에 영양분을 제공한다. 유체는 각막이 홍채를 만나는 각에서 조직의 섬유주를 통해 전방을 빠져나간다. 모든 것이 정확히 작용할 때, 각이 개방되고, 압력이 정상이 되며, 유입량과 유출량이 같아진다.

개방각 녹내장은 각막이 홍채를 만나는 각이 개방되지만 유체가 조직의 섬유주를 통해 매우 느리게 흘러나가기 때문에 이러한 이름이 지어진 녹내장의 한 형태이다. 따라서, 유출량이 유입량과 다시 같아질 때까지 압력이 상승하여 정상보다 높은 압력이 된다. 많은 사람들의 경우 안구 내 상승된 압력으로 인해 녹내장 (시신경 손상)이 유발된다. 압력을 낮추는 초기 치료로 종종 심각한 시력 손실 및 실명으로부터 안구를 보호할 수 있다. 개방각 녹내장은 녹내장의 가장 일반적인 형태이다.

그러나 각이 닫히고 체액이 배출될 수 없다면, 지속적인 유입이 챔버 내 압력 증가를 유발한다. 이러한 현상이 일어나면, 안방수 배출 통로를 개방하는 수술로 치료해야 하는 의료 응급 상황이 된다.

비특이적 알도스테론 수용체 길항제인 스피로노락톤이 녹내장 환자에게서 IOP를 낮추는 것으로 보고되었다 [Klin Monatsbl Augenheilkd, 176(3): 445-6, (Mar.1980)]. 다른 그룹은 녹내장에서 알도스테론의 가능한 역할에 대해 기술하였다 [Sevcik J., Pullmann R., Pitiova G., Cesk Oftalmol, 37(2): 111-5, (Mar., 1981)].

그러나, 스피로노락톤은 남성에게서는 여성형유방증 및 발기부전을 일으킬 수 있는 항안드로겐 활성을, 여성에게서는 월경불순을 일으킬 수 있는 약한 프로게스테론 활성을 갖는다.

따라서, 글루코코르티코이드, 프로게스틴 및 안드로겐 스테로이드 수용체계와 같은 다른 스테로이드 수용체계가 상호 작용을 하지 않고(거나) 보다 광범위한 치료 영역을 제공하는 추가의 활성 알도스테론 수용체 길항제의 개발이 관심을 받고 있다. 바람직하게는, 이러한 길항제는 알도스테론 수용체에 대해 선택적이다.

발명의 요약

그러므로 본 발명에 따르면, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 증가된 안압의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 9,11-에폭시 잔기를 함유한다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 고안압증, 녹내장, 저안압 녹내장, 노화 관련 황반 변성 (Age-related Macular Degeneration; AMD), 황반 부종 및 당뇨병성 망막증의 치료 방법도 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 알도스테론 수용체 길항제는 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제이다.

본 발명은 또한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 투여에 의해 안구내 나트륨 및 칼륨 이온 농도를 조절하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 투여된다. 다른 실시양태에서는, 에플레레논(eplerenone)이 투여된다.

본 발명은 또한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 라타노프로스트(latanoprost)를 함께 투여하는 것을 포함하는 안구 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 라타노프로스트를 포함하는 안구 질환 치료 및 예방용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 안압에 영향을 주는 또 다른 화합물을 포함하는 안구 질환의 치료 또는 예방용 키트에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면 및 특징들은 이하에서 부분별로 명백해질 것이며, 부분별로 설명될 것이다.

본 발명은 1종 이상의 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 이용하여 녹내장, 고안압증 및 상승된 안압을 보이는 다른 안구 질환, 및 또는 녹내장, 당뇨병성 망막증 및 성인 황반 변성을 비롯한 망막 신경변성 또는 부종을 특징으로 하는 안구 질환을 치료 또는 예방하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 사용에 의한 상승된 IOP의 치료에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제이다. 다른 실시양태에서, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 에플레레논 또는 에폭시멕스레논이라고도 공지되어 있는 프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α,11α,17α)-이다.

치료는 안구에 존재하는 알도스테론 수용체 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 (이하에서는 "알도스테론 수용체"로 총칭함)에 결합하는, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 9,11-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 20-스피록산 화합물 및(또는) 에플레레논 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 치료되지 않는다면, 안구내 세포 사멸을 초래할 수 있는 안구내 이온 불균형의 치료에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 9,11-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 20-스피록산 화합물 또는 에플레레논의 용도에 관한 것이다.

에폭시-스테로이드성 화합물

본 발명의 방법에서 사용되는 에폭시 스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물은 대체로 에폭시형 잔기로 치환된 스테로이드성 핵을 갖는다. "에폭시형" 잔기라는 용어는 2 개의 탄소 원자 사이에 브릿지로서 산소 원자를 갖는 특징을 갖는 임의의 잔기를 포함하는 것으로, 하기의 잔기를 예로 들 수 있다.

"에폭시-스테로이드성" 어구에서 사용된 "스테로이드성"이라는 용어는 통상적인 "A", "B", "C," 및 "D" 고리를 갖는, 시클로펜테노페난트렌 잔기에 의해 제공되는 핵을 의미한다. 에폭시형 잔기는 결합 가능한 또는 치환 가능한 임의의 위치에서 시클로펜테노페난트렌 핵에 결합, 즉 스테로이드성 핵의 고리 중 하나에 융합되거나, 또는 에폭시형 잔기는 고리계의 고리원에 치환될 수 있다. "에폭시-스테로이드성"이라는 어구는 하나 또는 다수의 에폭시-유형 잔기가 결합된 스테로이드성 핵을 포함하는 것이다.

본 방법의 한 실시양태에서는, 스테로이드성 핵의 "C" 고리에 융합된 에폭시 잔기를 갖는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 사용된다. 다른 실시양태에서는, 9,11-치환된 에폭시 잔기를 갖는 특징을 갖는 20-스피록산 화합물이 본 발명의 치료 방법에서 사용된다. 하기 표 1에 열거된 화합물 1 내지 11은 본 방법에서 사용될 수 있는 9,11-에폭시-스테로이드성 화합물의 예이다. 이러한 에폭시 스테로이드는 그 전체 기재 내용이 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,559,332호 (Grob et al.)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 9,11-에폭시-스테로이드성 화합물 및 그의 염의 제조에 대한 추가 방법이 국제특허공개 제W097/21720호 (Ng et al.) 및 제W098/25948호 (Ng et al.)에 개시되어 있다.

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
1		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-
2		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
3		3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-
4		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
5		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-
6		3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
7		3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-
8		3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
9		3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-
10		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-

9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물
화합물 번호	구조식	명칭
11		프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-

하기 화학식 I을 갖고 통상적으로 에플레레논 (CAS 번호 107724-20-9)으로 공지된, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 화합물인 프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17α)-는, 9,11-에폭시-스테로이드 화합물 군 및 이들의 염이 개시된 그로브(Grob) 등의 미국 특허 제4,559,332호에서 먼저 보고되었다. 에플레레논은 알도스테론 수용체 길항제이며, 알도스테론 수용체 길항제의 사용이 예를 들어, 고혈압을 비롯한 고알도스테론혈증, 심부전을 비롯한 심장기능상실, 및 간 경화증과 관련된 병리학적 증상의 치료에서 표시된 치료 유효량으로 투여될 수 있다.

미국 특허 제4,559,332호는 일반적으로 에플레레논의 제조 및 에플레레논을포함하는 제약 조성물의 제조를 개시한다.

에플레레논을 비롯한 9,11-에폭시 스테로이드 화합물 및 그의 염의 또 다른 제조 방법이 국제 특허 공개 제WO 97/21720호 및 제WO 98/25948호에 개시되어 있다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제에 의한 IOP 강하

글루코코르티코이드 수용체에서 국소 활성 코르티솔 (히드로코르티손으로도 공지됨) 및 코르티손의 양을 조절하는데 있어서, 알도스테론 및 글루코코르티코이드 수용체의 역할 및 2가지 효소, 타입 1 및 타입 2 11-베타 히드록시스테로이드 데히드로게나제의 역할이 신체 조직에 대해 공지되어 있다. 히드로코르티손은 미네랄코르티코이드와 동일하거나 그 보다 우수한 친화성으로 알도스테론 수용체에 결합할 수 있다. 따라서, 메카니즘은 높은 수준의 내인성 코르티코스테로이드로부터 수용체를 보호하는 것으로 전개된다. 타입 2 HSD 효소는 히드로코르티손을 비교적 비활성의 코르티코스테론으로 비활성화시켜, 알도스테론과 같은 미네랄코르티코이드가 알도스테론 수용체에 결합하고 호르몬 효과를 이끌어내도록 한다.

그러나, 최근에서야 안구 조직에 이용가능한 이들 관련 분자의 국소화에 대한 정보를 얻게 되었다. 타입 2 11-베타-HSD와 알도스테론 수용체 모두의 면역반응력이 안구의 섬모체의 착색되지 않은 상피에서 검출되었다. 이는 생물학적 시스템을 올바른 위치에 위치시켜 안방수의 생성을 조절한다. 따라서, 알도스테론 수용체는 타입 2 HDS의 존재에 의해 높은 히드로코르티손으로부터 보호된다. 그러나, 효소에서 임의의 결함은 알도스테론 수용체를 내인성 히드로코르티손에 노출시키고, 안방수 생성을 부적절하게 자극할 수 있다. 이로써 에플레레논과 같은 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 알도스테론 수용체 길항제와 같은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 투여가 이러한 바람직하지 않은 작용을 차단할 수 있다.

IOP는 안구에서 안방수의 유입을 감소시키거나 유출을 증가시켜서 강하될 수 있다. 안구에서 알도스테론 수용체에 결합하는 미네랄코르티코이드 길항제는 히드로코르티손과 알도스테론 모두가 수용체에 결합하는 것을 막는다. 알도스테론에 대한 호르몬 수용체 (알도스테론 수용체라 함)는 안방수를 형성하는 조직에 존재한다 [Stokes et al., 2000: Schwartz & Wysocki, 1997]. 알도스테론 그 자체 또는 알도스테론 수용체에 대한 친화성을 갖는 코르티코스테로이드인 천연 호르몬에 의한 상기 수용체의 자극은 유입을 일으키는 안방수의 형성을 증가시킨다. 따라서, 알도스테론 수용체와 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제와의 결합은, 안방수의 유입을 감소시켜서 녹내장과 같이 IOP 상승이 징후로 나타나는 질환을 치료하는 가능한 방법이다. 다른 실시양태에서, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하여 알도스테론 수용체와 결합시킨다. 다른 실시양태에서, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하여 알도스테론 수용체와 결합시킨다. 또 다른 실시양태에서, 에플레레논을 투여하여 알도스테론 수용체와 결합시킨다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 안압 (IOP) 강하 효과 및 가능한 부작용은 문헌[Resul B, Stjernschantz et al. Structure-activityrelationships and receptor profilins of some ocular hypotensive prostanoids. Surv of ophthalmol 1997, 41 (suppl 2) S47-S52 및 Serle JB, Podos SM et al. A comparative study of latanoprost, sold under the trademark XALATAN, (Pharmacia, Skokie, Illinois), and isopropyl unoprostone (Rescular) in normal and glaucomatous monkey eyes. Jpn J ophthalmol 1998; 42: 95-100]에 기재된 방법을 이용하여 고양이, 원숭이 및 토끼에서 시험할 수 있다. 활성 성분 (또는 프로드럭)은 점안액 또는 전신 (경구, 정맥내, 경피) 투여에 의해 상기 모델 시스템에서 시험할 수 있다.

병용 요법

본 발명의 조성물 및 방법은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 이외에 1종 이상의 약물과 함께 동시-치료로 사용될 수 있다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 이외의 상기 약물은 본 발명의 조성물과 함께 동시 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 자체는 본원에 기재된 바와 같은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 제1 약물과의 조합 제제로, 치료 또는 예방적 유효량의 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 이외의 제2 약물을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 약물은 IOP가 상승되는 증상을 치료 또는 예방하는 제1 약물과 상호협력할 수 있거나, 안구에 동시에 작용하는 관련 또는 비관련 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 병용 요법에 대한 특정 작용 메카니즘에 얽매이지 않고, IPO를 또한 강하시키는 1종 이상의 다른 화합물 또는 약물과 함께 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것이 안구에서 상기 2가지 별개의 약물 군에 대한 밀접하게 관련된 동시 반응으로 인해 효과적이라고 가정된다 (에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제에 대한 반응에서 안방수 생성의 감소로 인한 IOP 강하 및 함께 투여된 1종 이상의 다른 화합물 또는 약물의 특성 및 상이한 작용 메카니즘으로 인한 IOP 강하). 병용 요법의 결과로서, 에플레레논과 같은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 상보적 치료 효과를 제공해야 하는데, 이는 그의 작용 메카니즘이 상기 약물과 상이하고 이에 상보적이기 때문이다. 1종 이상의 다른 화합물 또는 약물과 에플레레논의 조합은 에플레레논 및(또는) 1종 이상의 투여된 화합물의 투여량을 감소시킴으로써 가능한 부작용을 감소시킬 수 있다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 1종 이상의 항녹내장제 또는 IOP를 낮추기 위해 사용되는 다른 화합물 또는 약물과 함께 시험될 수 있다. 임의의 특정 메카니즘을 얽매이지 않으면서, 항녹내장제, 또는 다른 화합물 또는 약물은 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진시킴으로써 또는 전방으로의 안방수 유입을 감소킴으로써 IOP를 낮출 수 있다. 상술한 바와 같이, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 안방수 생성을 억제함으로써 작용하여, 이로부터 전방으로의 안방수 유입을 감소시킨다.

따라서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제와 항녹내장제, 또는 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진하는 다른 화합물 또는 약물의 병용 요법은 부가 또는 상승 방식으로 IOP을 낮출 것으로 가정된다. 또한, 에폭시-스테로이드성알도스테론 수용체 길항제와 항녹내장제, 또는 역시 전방으로의 안방수 유입을 감소시키는 다른 화합물 또는 약물의 병용 요법은 부가 방식으로 IOP를 낮출 것으로 가정된다. 부가 또는 상승 효과의 이점 이외에도, 상기 추가 논의된 바와 같은 병용 요법은 각 화합물이 보다 낮은 투여량으로 투여되도록 하여, 이로써 보다 높은 투여량의 단일 화합물을 투여하는 것으로 인한 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 가능성을 생성할 수 있다.

항녹내장제, 또는 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진하는 다른 화합물 또는 약물에는 세포골격 붕괴제 및 프로스타글란딘 화합물이 포함된다. 프로스타글란딘 화합물 및 이들의 유사체의 예에는 PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, 이들의 유도체 (이들의 예는 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,422,368호에 개시되어 있음), 라타노프로스트 (크살라탄(Xalatan)), 라타노프로스트, 프로스타글란딘 (0.005% 용액) 및 티밀롤의 조합물, 상표명 잘콤(XALCOM) (파마시아(Pharmacia), Skokie, Illinois)으로 시판되는 교감신경흥분제 (0.25% 용액); 상표명 레큘라(Rescula)(노바티스 옵탈믹스(Novartis Ophthalmics), Duluth, GA)로 시판되는 우노프로스톤 이소프로필 점안액; 루미간, 트라바프로스트, 우노프로스톤, PGF2α 작용제, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 프로드럭 및 그의 조합물이 포함된다.

항녹내장제, 또는 안방수 유입을 억제하거나 감소시키는 다른 화합물 또는 약물에는 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 등이 포함된다. 이러한 작용제, 화합물 또는 약물의 예로는 콜린성 제제, 예를 들어 상표명 이소프토 카르바콜(Isopto Carbachol)(알콘(Alcon), Fort Worth, TX)로 시판되는 카르바콜,상표명 이소프토 카르핀(Isopto Carpine)(알콘, Fort Worth, TX)으로 시판되는 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, 예를 들어 필로카르핀, 기타 M1 및 M3 선택적 작용제, 및 그의 조합물; 교감신경흥분제, 예를 들어 베타-아드레날린성 길항제, 예를 들어 티몰롤 (상표명 티뭅틱(Timooptic) 및 티몹틱(Timoptic)-XE로 시판됨), 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 상표명 베티놀(Betinol)(산텐 인코퍼레이티드(Santen Incorporated), Napa, CA)로 시판되는 티몰롤 점안액, 상표명 다라나이드(Daranide)(머크 앤 코., 인크.(Merck & Co., Inc.), West Point, PA)로 시판되는 디클로르펜아미드, 상표명 이피딘(Iopidine)(알콘, Fort Worth, TX)으로 시판되는 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 예를 들어 브리모니딘 (상표명 알파간(Alphagan) 및 알파간 P로 시판됨), 상표명 베톱틱(Betoptic) 및 베톱틱 S (알콘, Fort Worth, TX)로 시판되는 베탁솔롤 히드로클로라이드, 상표명 오쿠프레스(Ocupress)(오츠카 아메리카 파마슈티컬, 인크.(Otsuka America Pharmaceutical, Inc.), Rockville, MD)로 시판되는 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린, 및 그의 조합물; 탄산 탈수효소 억제제, 예를 들어 상표명 디아목스(Diamox) 및 디아목스 스퀄스(Diamox Sequels)(레더를 파렌테랄스, 인크.(Lederle Parenterals, Inc.))로 시판되는 아세타졸아미드, 상표명 네프타잔(Neptazane)(레더를 파렌테랄스, 인크., Philadelphia, PA)으로 시판되는 메타졸아미드, 상표명 트루솝트(Trusopt)(머트 앤 코., 인크, West Point, PA)로 시판되는 도르졸아미드히드로클로라이드 점안액, 상표명 코솝트(Cosopt)(머크 앤 코., 인크., West Point, PA)로 시판되는 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 상표명 아좁트(Azopt)(알콘, Fort Worth, TX)로 시판되는 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제, 및 그의 조합물이 포함된다.

다른 항녹내장제, 또는 IOP를 감소시키는데 사용될 수 있는 다른 화합물 또는 약물에는 칸나비노이드(cannabinoid) 약물군, 예를 들어, 아난다민(anandamine); 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군; 로(rho) 키나제 억제제 약물군; 및 그의 조합물; 코르티코이드 수용체 길항제; 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제; TNF 길항제; 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 티록신; 아데노신 3 길항제, 공포(vacuolar) 양성자 ATPase 억제제, 예를 들어 바필로마이신; 나트륨 수소 역운반 억제제; 클로라이드 음이온 교환 억제제; 및 그의 조합물이 포함된다.

투여

한 실시양태에서, 본 발명은 9,11-에폭시 부분을 함유한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 즉 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논인 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 투여량 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진하는 화합물, 예를 들어 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물, 또는 그의 조합물의 제2 투여량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 상승된 IOP를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 여기서 제1 투여량과 제2 투여량이 함께 치료적 유효량을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 9,11-에폭시 부분을 함유한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 즉 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논인 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 투여량 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진하는 화합물, 예를 들어 라타노프로스트의 제2 투여량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 상승된 IOP를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 여기서 제1 투여량과 제2 투여량은 치료적 유효량을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 에플레레논의 제1 투여량 및 라타노프로스트의 제2 투여량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 상승된 IOP를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 여기서 제1 투여량과 제2 투여량은 치료적 유효량을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 9,11-에폭시 부분을 함유한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 즉 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논인 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 투여량 및 항녹내장제, 또는 안방수 유입을 억제 또는 감소시키는 다른 화합물 또는 약물, 예를 들어 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제, 또는 그의 조합물의 제2 투여량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 상승된 IOP를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는데, 여기서 제1 투여량과 제2 투여량은 치료적 유효량을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논의 제1 투여량, 및 항녹내장제 또는 칸나비노이드 약물군, 예를 들어 아난다민; 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군; 로 키나제 억제제 약물군; 및 그의 조합; 코티코스테로이드 수용체 길항제; 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제; TNF 길항제; 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 티록신; 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 예를 들어 바필로마이신; 나트륨 수소 역운반 억제제; 염화 이온 교환 억제제; 및 그의 조합물로부터 선택된 다른 화합물 또는 약물의 제2 투여량을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 상승된 IOP의 치료 또는 예방 방법을 포함하며, 여기서 제1 투여량 및 제2 투여량은 함께 치료적 유효량을 포함한다.

상기 방법에 따라, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 전방으로부터의 안방수의 유출을 촉진시키는 제2 화합물은 다양한 투여 섭생법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로부터 안방수의 유출을 촉진시키는 제2 화합물, 예를 들어 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 그의 조합은 동시에 또는 순차적으로 개별 투여될 수 있다. 별법으로, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및제2 화합물은 두 화합물 모두를 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로부터 안방수의 유출을 촉진시키는 제2 화합물, 예를 들어 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 그의 조합을 포함하며 국소 점안액으로서 피검자에 투여될 수 있는 액체 조성물일 수 있다.

다른 실시양태에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로부터 안방수의 유출을 촉진시키는 제2 화합물, 예를 들어 라타노프로스트는 동시에 또는 순차적으로 개별 투여될 수 있다. 별법으로, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 제2 화합물은 두 화합물 모두를 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로부터 안방수의 유출을 촉진시키는 제2 화합물, 예를 들어 라타노프로스트를 포함하며 국소 점안액으로서 피검자에 투여될 수 있는 액체 조성물일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 동시에 또는 순차적으로 개별 투여될 수 있는 에플레레논 및 라타노프로스트를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 별법으로, 에플레레논 및 라타노프로스트는 국소 점안액과 같은 두 화합물 모두를 포함하는 조성물의형태로 투여될 수 있다.

추가로 상기 방법에 따라, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 전방으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물은 다양한 투여 섭생법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물, 예를 들어 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 그의 조합은 동시에 또는 순차적으로 개별 투여될 수 있다. 별법으로, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 제2 화합물은 두 화합물 모두를 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 전방으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물, 예를 들어 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 그의 조합을 포함하며 국소 점안액으로서 피검자에 투여될 수 있는 액체 조성물일 수 있다.

상기 방법의 다른 실시양태에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 IOP를 감소시키는 제2 화합물은 다양한 투여 섭생법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 예를 들어 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 제2양의 항녹내장제 또는 칸나비노이드 약물군, 예를 들어 아난다민; 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군; 로 키나제 억제제 약물군; 및 그의 조합; 코티코스테로이드 수용체 길항제; 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제; TNF 길항제; 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 티록신; 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 예를 들어 바필로마이신; 나트륨 수소 역운반 억제제; 염화 이온 교환 억제제; 및 그의 조합물로부터 선택된 다른 화합물 또는 약물은 동시에 또는 순차적으로 개별 투여될 수 있다. 별법으로, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 및 제2 화합물은 두 화합물 모두를 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 9,11-에폭시 부위를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 또는 에플레레논, 및 제2양의 항녹내장제 또는 칸나비노이드 약물군, 예를 들어 아난다민; 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군; 로 키나제 억제제 약물군; 및 그의 조합; 코티코스테로이드 수용체 길항제; 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제; TNF 길항제; 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 티록신; 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 예를 들어 바필로마이신; 나트륨 수소 역운반 억제제; 염화 이온 교환 억제제; 및 그의 조합물로부터 선택된 다른 화합물 또는 약물을 포함하며 국소 점안액으로서 피검자에 투여될 수 있는 액체 조성물일 수 있다.

키트

다른 실시양태에서, 본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 화합물 (예를 들어, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논, 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진시키는 제2 화합물 (예를 들어, 세포 골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 이들의 조합)을 포함하는 키트를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 화합물 (예를 들어, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논, 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진시키는 제2 화합물 (예를 들어, 라타노프로스트)을 포함하는 키트를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 에플레레논의 제1 화합물 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진시키는 제2 화합물 (예를 들어, 라타노프로스트)을 포함하는 키트를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 화합물 (예를 들어, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논, 및 전방으로부터의 안방수 유출을 촉진시키는 제2 화합물 (예를 들어, 콜린성 제제, 교감신경흥분 억제제, 탄소 탈수효소 억제제, 또는 이들의 조합)을 포함하는 키트를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 제1 화합물 (예를 들어, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논, 및 항녹내장제의 제2 화합물 또는 다른 화합물, 또는 칸나비노이드 약물 군 (예를 들어, 아난다민); 선택적 PKC 억제제 및 비선택적 PKC 억제제 약물 군; 로 키나제 억제제 약물 군; 코르티코스테로이드 수용체 길항제; 선택적 도파민 DA-1 작용제 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제; TNF 길항제; 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제; 안지오텐신 II 길항제; 및 티록신으로부터 선택된 약물을 포함하는 키트를 포함한다.

이들 실시양태에 따라서, 키트는 별도의 용기에 분배시킨 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 별도의 용기에 분배시킨 에플레레논 및 라타노프로스트를 포함할 수 있다. 별법으로, 키트는 동일한 용기에 제1 화합물 및 제2 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 동일한 용기에 에플레레논 및 라타노프로스트의 혼합물 (안구 국소 부위에 적가하여 분산시킬 수 있음)을 포함할 수 있다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제는 녹내장 치료 이외에, 다른 안구 질환의 치료에도 유용하다. 이러한 질환으로는 저안압 녹내장 또는 정상안압 녹내장, 고안압증, 황반변성, 황반부종 및 당뇨병성 망막증과 같은 안구 질환이 있다.

녹내장의 다른 형태

저안압 녹내장 또는 정상안압 녹내장 (예상외로 정상안압을 가진 사람들에서 시신경 손상을 유발시킴)은 개방각 녹내장의 경우에 기재된 바와 동일한 IOP 강하 전략으로 치료될 수 있다. 따라서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 및 에플레레논은 저안압 녹내장 또는 정상안압 녹내장을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용하다.

폐쇄각 녹내장 (체액이 유출 부위에 도달하지 못함)은 안방수 사출 통로를 개방하는 수술에 의해 치료되는 응급 의료 질환이다. 수술에 의해 IOP가 정상화되지 않는 경우, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논을 투여함으로써 안방수 유입을 강하시키는 방법은 또한 추가로 IOP를 강하시키는 타당한 치료 방법일 것이다.

선천성 녹내장은 통상적으로 수술에 의해 성공적으로 치료되지만, 폐쇄각 녹내장 수술 후에 위와 동일한 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 사용 원리가 선천성 녹내장 치료에 적용될 것이다. 이차 녹내장 증상은 다른 의학 증상의 합병증으로 발전할 수 있다. 발병 원인에 따라, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체길항제)) 또는 에플레레논이 상기 증상들 중 일부를 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 안염 및 다른 비-안구 질환의 치료에 사용되는 코르티코스테로이드 약물 (글루코코르티코이드)은 일부 사람들에서 녹내장을 유발할 수 있다. 이 효과 중 일부분은 약물-유도된 안방수 감소에 의해 초래되고, 일부는 알도스테론 수용체 자극을 통해 안방수 유입의 증가에 의해 초래될 수 있다. 이러한 유형의 이차 녹내장을 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제로 치료하는 방법은 코르티코스테로이드 약물의 IOP 증가 효과를 부분적으로 역전시키는 방법일 것이다. 또한, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 투여는 코르티코스테로이드 약물 치료를 필요로 하지만 이에 의한 약물-유도된 IOP 증가 현상에 민감한 환자에서 코르티코스테로이드 약물 치료를 지속하는 동안 허용된다.

한 실시양태에서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 안구 소염 약물과 함께 코르티코스테로이드 약물 (글루코코르티코이드) 치료를 받고 있는 피검자에게 투여할 수 있다. 이 병용 요법은 코르티코스테로이드 약물의 IOP 증가 효과를 억제하는 데에도 사용될 수 있다. 안구 소염 약물로서 실용적인 약물은 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제)) 또는 에플레레논과 함께 치료, 투여 또는 제제화하는 데 사용될 수 있다. 안구 소염 약물의 예로는 상표명 알로미드 (Alomide)로 시판 (알콘 (Alcon)사, 텍사스주 포트 워쓰 (Fort Worth))되는 로독사미드 트로메타민 안과 용액제; 상표명 블레파미드 (Blephamide) 및 블레파미드 리퀴필름(Blephamide Liquifilm)으로 시판 (알레르간 (Allergan)사, 캘리포니아주 어빙 (Irving))되는 술프아세트아미드/프레드니솔론; 상표명 코르티스포린 안과 현탁액제 (Cortisporin Ophthalmic Suspension)로 시판 (모나크 파마슈티칼스 (Monarch Pharmaceuticals), 테네스주 브리스톨 (Bristol))되는 네오마이신 및 폴리믹신 B 술페이트 및 히드로코르티존 안과 현탁액제; 상표명 크롤롬 (Crolom)으로 시판 (모나크 파마슈티칼스 (Monarch Pharmaceuticals), 테네스주 브리스톨 (Bristol))되는 크로몰린 (Cromolyn) 나트륨 안과 용액제; 상표명 데카드론 포스페이트 안과 용액제 (Decadron Phosphate Ophthalmic Solution)로 시판 (머크 앤드 컴퍼니, 인크 (Merck ＆ Co., Inc.), 뉴저지주 백악관 스테이션 (Whitehouse Station))되는 덱사메타존 나트륨 포스페이트; 상표명 에코노프레드 (Econopred)로 시판 (알콘, 텍사스주 포트 워쓰)되는 프레드니솔론 아세테이트; 상표명 FML 포르테 (Forte), FML 리퀴필름 및 FML-S 리퀴필름으로 시판 (알레르간사, 캘리포니아주 어빙)되는 플루오로메톨론; 상표명 로테막스 (Lotemax)로 시판되는 로테프레드놀 에타보네이트 (바슈 앤드 롬 파마슈티칼스 (Bausch ＆ Lomb Pharmaceuticals), 플로리다주 탐파 (Tampa)); 상표명 막시트롤 (Maxitrol)로 시판 (알콘사, 텍사스주 포트 워쓰)되는 네오마이신/폴리믹신/덱사메타존; 상표명 메티미드 (Metimyd)로 시판 (쉐링 코포레이션 (Schering Corp.), 뉴저지주 케닐워쓰 (Kenilworth))되는 프레드니솔론 아세테이트/술프아세트아미드 나트륨; 상표명 네오데카드론 안과제 (NeoDecadron Ophthalmic)로 시판 (머크 앤드 컴퍼니, 인크, 뉴저지주 백악관 스테이션)되는 덱사메타존 나트륨 포스페이트/네오마이신; 상표명 토브라덱스 (Tobradex)로 시판 (알콘사, 텍사스주 포트 워쓰)되는 토브라마이신/덱사메타존; 상표명 바소시딘 (Vasocidin)으로 시판 (쿠퍼 비젼, 인크 (Cooper Vision, Inc.)사, 캘리포니아주 팔로 알토 (Palo Alto))되는 프레드니솔론 나트륨 포스페이트; 상표명 벡솔 (Vexol)로 시판 (알콘사, 텍사스주 포트 워쓰)되는 제품; 상표명 볼타렌 안과제 (Voltaren Ophthalmic)로 시판 (노파르티스 오프탈믹스 (Novartis Ophthalmics)사, 조지아주 둘루쓰 (Duluth))되는 리멕솔론; 및 이들의 조합이 있다.

녹내장 예방법

IOP가 상승하는 사람들 이외에도, 특정 군에 속하는 사람들 (녹내장 가족 병력이 있는 사람, 40대 이상의 아프리카계 사람, 60대 이상의 모든 사람 및 당뇨병 환자)이 녹내장 발병 위험에 노출되어 있다. 발병 위험이 있는 사람들을 조기에 확인하는 방법 또는 시험이 앞으로 개발될 것이다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제) 또는 에플레레논은 존재하는 녹내장을 치료하는 경우 이외에도, 위험 인구에서 확인된 녹내장을 예방하는 경우에 유용하다.

예를 들어, 한 실시양태에서, 단독으로 또는 1종 이상의 다른 화합물 또는 약물과 함께 투여되는 에플레레논은 당뇨병 (당뇨병을 포함하나, 이에 한정되지는 않음)을 앓기 쉽거나 앓고 있는 개인에서 녹내장 발병을 예방하는 데 사용될 수 있다.

안구 신경보호

연구 결과, 뮐러 (Mueller) 신경교 세포가 안구에서 세포외 나트륨 및 칼륨 이온 농도를 조절하는 데 소정의 역할을 할 수 있으며, 이러한 조절은 스테로이드-매개 나트륨 흡수 및 이에 따른 칼륨 농도에 대한 효과에 의해 이루어질 수 있음이 강력하게 제안되었다. 데이타는 메카니즘 상에서 알도스테론 수용체의 역할을 암시한다 (Golestaneh N, et al., Epithelial sodium channel and the aldosterone receptor in cultured rat Mueller glial cells, Glia. 2001 Feb, 33(2):160-8; Suzuki, T., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 173 (2001) 121-125).

나트륨 및 칼륨 이온 농도의 조절은 망막/황반에서의 부종과 뉴런 세포 생존률 둘 다에 영향을 미친다. 부종은 당뇨병성 망막증에서 중요한 문제이고, 신경변성은 녹내장 및 황반 변성에서 커다란 문제이다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제), 또는 에플레레논의 투여는 세포외 나트륨 및 칼륨 이온 농도를 조절하는 데 유익한 효과를 나타내며, 따라서 황반 부종, 각막 세포 손실 및 녹내장 (시신경 변성)의 치료에 유용하다.

또한, 안구의 후방 (posterior chamber)에서 유리체액에 존재하는 이온의 농도는 안구에 존재하는 뉴런 세포의 생존률에 영향을 미칠수도 있다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제), 또는 에플레레논의 투여는 또한, 나트륨 및 칼륨의 농도가뉴런 세포의 생존을 촉진하고 뉴런 세포의 사멸을 감소시키는 환경을 유지하도록 하는 방식으로 조절되는 데 유익한 효과를 나타낸다.

노화 관련 황반 변성

망막 신경 손상 및 신경 세포 사멸은 녹내장에서 뿐만 아니라 다른 망막 질환에서도 발생한다. 노화 관련 황반 변성(AMD)은 60세 이상의 노인들에게서 시력 손실을 유발하는 통상적인 원인이다. 황반은 망막의 중심이며, 여기에는 빛을 신경섬유를 통해 뇌로 전달하는 신호로 전환시키는 수백만개의 감광 세포가 존재한다. AMD의 경우, 알져지지 않은 이유로 감광 세포가 사멸하기 시작하고, 사람은 중심 시력 (central vision)이 손실되기 시작한다. AMD에 걸린 사람 중 90％가 소위 "건성 (dry)" 형태 (즉, 부종이 없음)를 앓고 있다.

AMD는 주요 망막 질환 중에서 가장 적게 이해된 질환이다. 거의 알려지지는 않았지만, AMD는 논리적으로 감광 세포가 살고 있는 황반 내에서의 조건이나 환경이 이들 세포의 생존 또는 사멸에 영향을 미칠 수 있다. 감광 세포 주변의 환경을 조절하는 것으로 알려진 세포 유형으로는 병렬 망막 신경교 세포가 있다. 뉴런 세포가 아니며 다수의 "일상적인 (housekeeping)" 기능을 수행하는 것으로 생각되는 상기 세포에는 알도스테론 수용체, 및 하류 이펙터 (effector) 시스템인 상피 나트륨 펌프가 풍부하다 (Golestaneh et al, 2001).

알도스테론 수용체의 활성화는 망막에서 세포외 이온 농도의 조절에 관여한다는 가설이 있다. 비정상적인 이온 환경은 신경 세포의 아팝토시스 (apoptosis; 프로그램화된 세포 사멸이라고도 알려짐)를 촉발하는 것으로 알려진 원인들 중 하나이다. 따라서, AMD에서 세포 사멸을 설명하는 새로운 가설은 이러한 이온 조절 기능의 균형이 깨졌다 (즉, 과도하게 자극되었다)는 것이다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제), 또는 에플레레논을 사용하여 알도스테론 수용체를 차단하는 것은, AMD에서 신경 세포 손실을 예방하기 위해 유용한 치료법이다. 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제 (표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제), 또는 에플레레논의 투여는 또한 녹내장에서의 시신경 손상에도 적용할 수 있는 유용한 치료법이다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 효과는 망막 신경 세포 손상 및 시신경보호의 모델에서 평가할 수 있다. 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 하기 문헌들은 망막에서 세포외 이온 농도를 조절함에 있어 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체의 효과성을 시험하기 위해 유용한 모델의 예를 개시하고 있다: [Mizuno K, Koide T, et al., Neuroprotective effect and intraocular penetration of nipardilol, a beta-blocker with nitric oxide donative activity, Invest Ophthalmol. Vis Sci. 2001, 42(3):688-694]; [Morrison JC, Nylander KB et al., Glaucoma drops control intraocular pressure and protect optic nerves in a rat model of glaucoma, Invest Ophthalmol. Vis Sci 1998, 39(3) 526-531]; [Matini P, Moroni F, et al., Ultrastructural and biochemicalstudies on the neuroprotective effects of excitatory amino acids in the ischemic rat retina, Exp Neurol 1997, 146:419-434]; [Osborne NN, Cazeviele C, et al., In vivo and in vitro experiments show that betaxol is a retinal neuroprotective agent, Brain Res. 1997, 751:113-123]; 및 [Unoki K, LaVail MM, Protection of the rat retina from ischemic injury by brain-revived neurotrophic factor, ciliary neuotrophic factor and basic fibroblast growth factor, Invest Ophthalmol. Vis Sci 1994, 35:907-915].

안구의 전방에서 안방수의 생성을 자극하는 것 이외에, 알도스테론의 다른 효과는 혈관계 염증을 촉진시키는 것이다. 심장 맥관 구조에 관한 연구에서, 로차 등 (Rocha et al.)은 알도스테론이 래트의 심장에서 혈관계 염증성 형질을 유도한다는 것을 발견하고 측정하였다 (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002 Nov, 283(5): H1802-10).

혈관에 염증이 나타남에 따라, 혈관의 투과성은 더욱 증가하여 혈관 내에서 이동하는 유체가 혈관에서 주변 조직으로 통과하게 되며, 이로 인해 혈관이 횡단하는 세포외 영역에서 압력이 증가하게 된다. 그 결과, 환부 조직에서 부종이 증가하게 된다. 하기 기재되는 바와 같이, 안구 조직 (특히, 망막 안구 조직)에서의 부종 증가는 망막 손상을 유발할 수 있다.

따라서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논을 투여하면, 알도스테론이 안구의 맥관 구조 (특히, 망막 조직의 맥관 구조)에서 염증을 자극하는 것을 차단함으로써 위와 같은 원치않는 효과를 예방할 것이다.

황반 부종

황반 부종은 손상된 (또는 새로이 형성된) 혈관이 유체를 황반 (시력에 필수적인 망막 부분임)에 누출시킬 때 발생하는 증상으로, 그 결과 황반이 팽윤되어 시각이 흐릿해 진다. 황반 부종은 당뇨병성 망막증에서 흔하게 나타나는 문제로, 이 경우에는 망막 혈관 손상이 AMD (습성 (wet) 형태) 뿐만 아니라 부종을 유발하고, 새로이 형성된 모세혈관 (신생혈관 형성; angiogenesis)이 유체를 황반에 누출시킨다. 부종은 또한 당뇨병성 망막증의 증식기에도 발생하며, 이 경우에는 새로이 형성된 혈관이 유체를 황반 및(또는) 유리체 중 하나 또는 둘 다로 누출시킨다. 망막 신경교 세포에서 나트륨 상피 펌프가 조절된 알도스테론 수용체는 세포외 공간에서 이온의 농도를 조절한다. 따라서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논을 사용하여 알도스테론 수용체를 차단하는 것은 부종을 감소시키는 데 사용될 수 있다.

에플레레논이 황반 부종의 치료 또는 예방에 유용하다는 가설을 시험하기 위해, 신생혈관 형성 과정 동안의 부종 또는 당뇨병성 혈관 손상에 의해 유발된 부종의 모델에서 에플레레논의 효과를 조사할 수 있다. 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함되는 것으로 간주하는 하기 문헌들은 그러한 모델의 예이다: [Luna JD,Chan CC, Derevjanik NL, et al., Blood-retinal barrier (BRB) breakdown in experimental autoimmune uveoretinitis: comparison with vascular endothelial growth factor, tumor necrosis factor alpha and interleukin-1 beta mediated breakdown, J Neuroscience Res 1997, 49:268-280]; [Aiello LP, Bursell SE, Clermont A, et al., Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor, Diabetes 1997, 46(9):1473-1480]; 및 [Gilbert RE, Kelly DJ, Cox AJ, et al., Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes, Diabeologia 2000, 43(11):1360-1367].

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제의 투여

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논은 점안액을 이용하여 국소 투여되거나, 또는 치료상 효과적인 투여량으로 전신 투여 (예를 들어, 경구 투여, 정맥내 투여, 경피 투여, 피하 투여 등)될 수도 있다. 또한, 에폭시-스테로이드성 길항제는 치료적 유효량을 직접 안구에 주사함으로써, 또는 투여를 위해 적당한 장치 (예를 들어, 주사기, 또는 기타 강제 흐름 장치)를 사용함으로써 투여될 수도 있다.

녹내장의 경우에 바람직한 투여 방법은 점안액을 통한 안구로의 국소 투여, 또는 경구 투여이다. 망막 질환의 경우, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재된 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논은 국소 투여 또는 경구 투여될 수도 있다.

예를 들어, 에플레레논의 경구 투여량은 0.1 내지 2000 mg/일로 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 에플레레논의 경구 투여량은 0.5 내지 500 mg/일로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에플레레논의 경구 투여량은 0.75 내지 400 mg/일로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에플레레논의 경구 투여량은 1 내지 250 mg/일로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 에플레레논의 경구 투여량은 25 내지 200 mg/일로 투여될 수 있다.

각 약물의 일일 총 투여량은 환자에게 단일 투여량으로 투여되거나, 또는 하위 투여량으로 일부분씩 다수회 투여될 수도 있다.

에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 표 1에 기재되고 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 또는 에플레레논이 IOP 강하 특성을 지닌 다른 화합물 또는 약물과 함께 투여되는 경우에는, 에플레레논과 같은 알도스테론 수용체 길항제, 함께 투여되는 화합물 또는 약물, 또는 이들 둘 다의 투여량이 낮아질 수 있다. 예를 들어, 0.005％의 잘라탄 (Xalatan; 라타노프로스트) 용액이 단독으로 투여되는 경우에는 하루에 1방울 (약 30 ㎕)의투여량으로 국소 투여되지만, 에플레레논, 잘라탄, 또는 이들 둘 다의 일일 투여량은 종래의 단일 요법 처치에서 권장되는 투여량보다 통상적으로 더 낮아질 것이다.

상기 내용의 관점에서, 본 발명의 여러가지 목적이 달성되었음을 알 것이다.

상기 조성물 및 방법은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 다양하게 변화될 수 있기 때문에, 상기 설명에 포함된 모든 물질은 예시를 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.

Claims

안압이 상승되거나 안압이 상승될 위험성이 있는 질환을 갖는 피검자에 치료 유효량의 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피검자에서의 안압을 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 방법.
제2항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제2항에 있어서, 길항제가 에플레레논인 방법.
제4항에 있어서, 눈의 안압을 감소시키는 제2 성분을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 제2 성분이, 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 및이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전방으로부터의 안방수의 유출을 촉진하는 화합물인 방법.
제6항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, 이들의 유도체, 라타노프로스트, 라타노프로스트와 티밀롤의 조합물, 우노프로스톤 이소프로필 점안액, 루미간, 트라바프로스트, 우노프로스톤, PGF2α작용제, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 프로드럭 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 라타노프로스트인 방법.
제6항에 있어서, 제2 성분이 항녹내장제, 또는 안방수의 유입을 억제하거나 감소시키는 다른 화합물 또는 약물인 방법.
제9항에 있어서, 항녹내장제, 또는 다른 화합물 또는 약물이 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제10항에 있어서, 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제가 카르바콜, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, 필로카르핀, M1 및 M3 선택적 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제10항에 있어서, 콜린성 제제가 카르바콜, 필로카르핀, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, M1 및 M3 선택적 작용제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제10항에 있어서, 교감신경흥분제가 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 티몰롤 점안액, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제10항에 있어서, 탄산 탈수효소 억제제가 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드 점안액, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제6항에 있어서, 제2 성분이, 칸나비노이드 약물군, 아난다민, 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군, 로(rho) 키나제 억제제 약물군, 코르티코스테로이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신, 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 바필로마이신, 나트륨 수소 역운반 억제제, 클로라이드 음이온 교환 억제제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항녹내장제, 또는 안압(IOP)을 감소시키는 다른 화합물 또는 약물인 방법.
제15항에 있어서, 제2 성분이 칸나비노이드 약물군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 제2 성분이 아난다민인 방법.
제15항에 있어서, 제2 성분이 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 제2 성분이 로 키나제 억제제 약물군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 제2 성분이 코르티코이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
치료 유효량의 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 피검자에 투여하는 것을 포함하는, 고안압증, 녹내장, 저안압 녹내장, 노화 관련 황반 변성(AMD), 황반부종 및 당뇨병성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 피검자의 안구 질환의 치료 방법.
제21항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에폭시-스테로이드성 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 방법.
제22항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제22항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 방법.
제24항에 있어서, 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물, 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 및 이들의 조합물, 항녹내장제, 프로스타글란딘 화합물 및 이들의 유도체, 탄산 탈수효소 억제제, 칸나비노이드 약물군, 아난다민, 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군, 로 키나제 억제제 약물군, 코르티코스테로이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신, 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 바필로마이신, 나트륨 수소 역운반 억제제, 클로라이드 음이온 교환 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 성분을 더 포함하는 방법.
9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 안구내 이온 수준의 조절 방법.
제26항에 있어서, 이온이 나트륨 및 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제26항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 방법.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 이들의 조합물과 같은, 전방으로부터의 안방수의 유출을 촉진하는 제2 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방 방법.
제29항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에폭시-스테로이드성 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 방법.
제30항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제30항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 방법.
제32항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, 이들의 유도체, 라타노프로스트, 라타노프로스트와 티밀롤의 조합물, 우노프로스톤 이소프로필 점안액, 루미간, 트라바프로스트, 우노프로스톤, PGF2α작용제, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 프로드럭 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제33항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 라타노프로스트인 방법.
제34항에 있어서, 에플레레논 및 라타노프로스트를 동시에 또는 순차적으로 개별 투여하는 방법.
제34항에 있어서, 에플레레논 및 라타노프로스트를 이들 둘다를 포함하는 조성물 형태로 투여하는 방법.
제36항에 있어서, 조성물이 국소 점안액으로서 피검자에 투여되는 에플레레논 및 라타노프로스트를 포함하는 액체 조성물인 방법.
제38항에 있어서, 안구 질환이 고안압증, 녹내장, 저안압 녹내장, 노화 관련 황반 변성(AMD), 황반부종 및 당뇨병성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 방법.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 이들의 조합물과 같은, 전방중으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방 방법.
제39항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에폭시-스테로이드성 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제인 방법.
제40항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제40항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 방법.
제42항에 있어서, 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제가 카르바콜, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, 필로카르핀, M1 및 M3 선택적 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제43항에 있어서, 콜린성 제제가 카르바콜, 필로카르핀, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, M1 및 M3 선택적 작용제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제43항에 있어서, 교감신경흥분제가 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 티몰롤 점안액, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제43항에 있어서, 탄산 탈수효소 억제제가 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드 점안액, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제43항에 있어서, 제2 성분이, 칸나비노이드 약물군, 아난다민, 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군, 로 키나제 억제제 약물군, 코르티코스테로이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신, 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 바필로마이신, 나트륨 수소 역운반 억제제, 클로라이드 음이온 교환 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항녹내장제, 또는 IOP를 감소시키는 다른 화합물 또는 약물인 방법.
제47항에 있어서, 에플레레논, 및 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제를 동시에 또는 순차적으로 개별 투여하는 방법.
제47항에 있어서, 에플레레논, 및 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제를 에플레레논 및 라타노프로스트 둘다를 포함하는 조성물 형태로 투여하는 방법.
제49항에 있어서, 조성물이 국소 점안액으로서 피검자에 투여되는 에플레레논 및 제2 화합물을 포함하는 액체 조성물인 방법.
제47항에 있어서, 안구 질환이 고안압증, 녹내장, 저안압 녹내장, 노화 관련 황반 변성(AMD), 황반부종 및 당뇨병성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 방법.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 이들의 조합물과 같은, 전방으로부터의 안방수의 유출을 촉진하는 제2 화합물을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
제52항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 조성물.
제53항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제53항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 조성물.
제55항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, 이들의 유도체, 라타노프로스트, 라타노프로스트와 티밀롤의 조합물, 우노프로스톤 이소프로필 점안액, 루미간, 트라바프로스트, 우노프로스톤, PGF2α작용제, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 프로드럭 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제56항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 라타노프로스트인 조성물.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 이들의 조합물과 같은, 전방중으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
제58항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 조성물.
제59항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제59항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 조성물.
제61항에 있어서, 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제가 카르바콜, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, 필로카르핀, M1 및 M3 선택적 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제62항에 있어서, 콜린성 제제가 카르바콜, 필로카르핀, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, M1 및 M3 선택적 작용제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제62항에 있어서, 교감신경흥분제가 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 티몰롤 점안액, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제62항에 있어서, 탄산 탈수효소 억제제가 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드 점안액, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제62항에 있어서, 제2 성분이, 칸나비노이드 약물군, 아난다민, 선택적 및비선택적 PKC 억제제 약물군, 로 키나제 억제제 약물군, 코르티코스테로이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신, 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 바필로마이신, 나트륨 수소 역운반 억제제, 클로라이드 음이온 교환 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항녹내장제, 또는 IOP를 감소시키는 다른 화합물 또는 약물인 조성물.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 세포골격 붕괴제, 프로스타글란딘 화합물 또는 이들의 조합물과 같은, 전방으로부터의 안방수의 유출을 촉진하는 제2 화합물을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방용 키트.
제67항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 키트.
제68항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
제68항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 키트.
제70항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 PGA, PGB, PGD, PGE, PGF, 이들의 유도체, 라타노프로스트, 라타노프로스트와 티밀롤의 조합물, 우노프로스톤 이소프로필 점안액, 루미간, 트라바프로스트, 우노프로스톤, PGF2α작용제, 프로스타노이드, 프로스타글란딘 프로드럭 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제71항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 라타노프로스트인 방법.
에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제, 및 콜린성 제제, 교감신경흥분제, 탄산 탈수효소 억제제 또는 이들의 조합물과 같은, 전방중으로의 안방수의 유입을 감소시키는 제2 화합물을 포함하는, 안구 질환의 치료 또는 예방용 키트.
제73항에 있어서, 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 9,11-에폭시 잔기를 함유하는 키트.
제74항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 디메틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-(1-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸)에스테르, 모노칼륨염, (7α, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 모노칼륨염, (6β, 7β, 11α, 17β)-;

3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β, 7β, 11α, 17β)-;

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸 에스테르, (7α, 11α, 17β)-; 및

프레근-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α, 17β)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.
제74항에 있어서, 9,11-에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제가 에플레레논인 키트.
제76항에 있어서, 콜린성 제제, 교감신경흥분제 또는 탄산 탈수효소 억제제가 카르바콜, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, 필로카르핀, M1 및 M3 선택적 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제76항에 있어서, 콜린성 제제가 카르바콜, 필로카르핀, 필로카르핀 히드로클로라이드, 무스카린성 (아세틸콜린) 작용제, M1 및 M3 선택적 작용제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제76항에 있어서, 교감신경흥분제가 베타-아드레날린성 길항제, 티몰롤, 베타간, 베탁솔롤, 선택적 및 비선택적 조합 알파- 및 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타 2 아드레날린성 억제제, 티몰롤 점안액, 디클로르펜아미드, 아프라클로니딘, 선택적 및 비선택적 알파-아드레날린성 길항제, 브리모니딘, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 카르테올롤 히드로클로라이드, 클로니딘, 아프라클로니딘, 에피네프린 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제76항에 있어서, 탄산 탈수효소 억제제가 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 히드로클로라이드 점안액, 도르졸아미드 히드로클로라이드-티몰롤 말레에이트 점안액, 브린졸아미드 히드로클로라이드, 도르졸아미드, 브린졸아미드, 모든 탄산 탈수효소 I, II 및 IV 이소자임 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제76항에 있어서, 제2 성분이, 칸나비노이드 약물군, 아난다민, 선택적 및 비선택적 PKC 억제제 약물군, 로 키나제 억제제 약물군, 코르티코스테로이드 수용체 길항제, 선택적 및 비선택적 도파민 DA-1 작용제, TNF 길항제, 소마토스타틴 선택적 sst4 작용제, 안지오텐신 II 길항제, 티록신, 아데노신 3 길항제, 공포 양성자 ATPase 억제제, 바필로마이신, 나트륨 수소 역운반 억제제, 클로라이드 음이온 교환 억제제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항녹내장제, 또는IOP를 감소시키는 다른 화합물 또는 약물인 조성물.