TW201235040A - Drug therapy for preventing or treating glaucoma - Google Patents

Description

201235040 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發月係關於青光眼或高眼壓症的預防或治療之藥物療 法。 【先前技術】

AtL 「* 明月光眼」係因各種病因而導致眼壓上昇，造成視神 、、’二出現病變並萎缩，導致視野異常’致使視力降低的疾病。 因為、’里弓丨發萎縮的視神經便無法復原’因而若放任青光眼 不& ’最終將至失明，即便治療成功，但僅止於維持現狀而 屬於復原無望的難治性疾病。又，雖不會衍生視野異常， 、一 月會/秀變成青光眼可能性極高的面眼壓症，亦潛藏者 同樣的危險性。 青光眼可區分為「先天性青光眼」、「續發性青光眼」、及 「原發性青光眼」等3種。先天性青光眼係與生倶來的隅角 發育不全’因為妨礙房水的排出而引發的青光眼。續發性青 光眼係因發炎或受傷等明確原因而引發的青光眼，除因葡萄 膜炎、眼睛受傷等眼部原因之外，尚有因糖尿病而導致的出 血、因其他疾病治療所使用之類固醇激素的長期使用等，亦 會導致發病》原發性青光眼係原因未明者的統稱，多發現於 中高年人，屬於青光眼中最多的病例。原發性青光眼與續發 性青光眼係依照房水流動阻塞的方式，可更進一步區分為 「隅角開放性青光眼」、與「隅角閉鎖性青光眼」等2種。 5 101103472 3 201235040 又’亦多數存在有未發生眼壓上昇而出現正常眼壓青光限的 患者，但不管如何，青光眼治療的第一目標係使眼壓下降。 青光眼的治療方法係在無法利用藥物控制眼壓時、或嗎角 閉鎖性青光眼患者引發急性青光眼發作的情況，雖進行雷射 治療法（雷射小梁網整形術）、手術療法(小梁切除術與小梁網 切開術）等，但藥物療法仍是第一選擇。青光眼的藥物療法， 有使用例如：交感神經刺激劑（腎上腺素等非選擇性刺教 劑、阿可樂定(apraclonidine；^ α2刺激劑）、交感神經阻斷 劑（°塞嗎心胺（timolol)、苯吱洛爾（befunolol)、卡替洛爾 (carteolol)、尼普拉洛爾（nipradil〇1)、倍他洛爾（betax〇1〇i)、 左布話洛爾（levobunolol)、美替洛爾（Metipranolol)等β p且斷 劑，鹽酸布那11 坐。秦(bunazosinhydrochloride)等αΐ阻斷劑）、 副交感神經興奮劑（毛果芸香（pil〇carpine)等）、碳酸酐酶抑制 劑（乙醯胺基硫α坐嘴旋(acetazolamide)等）、前列腺素類（良笔 前列酮異丙醋（isopropyl un〇prost〇ne)、拉坦前列腺素 (Latanoprost)、曲伏前列腺素（trav〇pr〇st)、比馬前列腺素 (bimatoprost)、塔伏前列腺素(taflupr〇st)等）等。 該等藥劑中’前列腺素類屬於促進來自葡萄膜鞏膜流出路 徑的房水流出，而降低眼壓之形式的藥劑，在臨床上亦廣為 通用（非專利文獻1)。 另-方面’作為以新穎之作用機制為基礎之青光眼候補治 療藥，已發現有版激酶抑制劑（專利文獻卜2)。跑激酶 101103472 4 201235040 抑制劑係藉由促進來自小梁流出路徑的房水流出，而使眼壓 下降（非專利文獻2)，進一步教示此項作用係因小梁細胞 (trabecular cells)的細胞骨架變化所造成（非專利文獻2、非 專利文獻3)。 再者，青光眼與咼眼壓症係在增強眼壓下降作用之目的 下’亦有採行組合使用具有眼壓下降作用的藥劑。例如有報 告指出：前列腺素類與交感神經阻斷劑的組合投藥（專利文 面 獻3)、組合數種具眼壓下降作用的藥劑並投藥於眼部而進 行的青光眼治療方法（專利文獻4)等。於Rh〇激酶抑制劑方 ’亦有報告指出利用與前列腺素類組合而形成青光阳 劑（專利文獻5〜7) 然而，如上述已知的青光眼與高眼壓症之治療劑及治： 法，就眼壓下降效果的作用強度與持續時間之方 、/’、方 即，尚難謂 已獲滿足。特別係正常眼壓青光眼的情況，使正常眼壓° 將較使已上昇的眼壓下降更困難，上述現有藥或該等的7降 在正常眼壓青光眼的治療上存在有極限，醫療現況乃要长S 加增強眼壓下降作用。 > 更 [先行技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開WO00/09162號公報 [專利文獻2]曰本專利特開平11-349482號公報 [專利文獻3]日本專利第2726672號公報 101103472 201235040 [專利文獻4]國際公開WO02/38158號公報 [專利文獻5]日本專利特開2004-107335號公報 [專利文獻6]國際公開WO07/026664號公報 [專利文獻7]國際公開W008/105058號公報 [非專利文獻] [非專利文獻 l]Journal of the Eye，15(4)，475-480(1998) [非專利文獻 2]IOVS，42(l),137-144(2001) [非專利文獻 3]IOVS，42(5)，1029-1037(2001) 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係相關提供眼壓下降作用強力且延長持續時間的 月光眼或咼眼壓症預防或治療之藥物療法。 (解決問題之手段） 本發明者等為m述問題經深人鑽研，結果發現組合 it ^ _基)_2_甲基·丨，4高哌讲或其鹽 或該等的溶劑化物、與前列腺素類進行投藥，便可發揮強力 的眼壓下降作用且延長持續時間。 即’本發明係相關以下的發明。 1) 種組σ藥劑’係青光眼預防或治療用，由⑻-㈠小(4_ 氟5異啥柄、醯基峰甲基十^高料或其鹽或該等的溶 劑化物與前列腺素類組合而成。 2) 如上述^之組合藥劑’其中，前列腺素類係拉坦前列腺 101103472 201235040 素(Latanoprost) 0 3) 如上述1)或2)之組合藥劑，其係掺合劑。 4) 如上述1)或2)之組合藥劑，係由含有（S)_㈠小(4_氟_5_ 異喹啉績醯基)-2-甲基-1，4-高哌畊構成的藥劑、與含有前列 腺素類構成的藥劑所構成之套組(kit)。 5) —種組合藥劑，係高眼壓症預防或治療用，由 (S)-(-)· 1 -(4_獻-5•異4琳销基)_2_甲基·丨，4_高旅啡或其鹽 或該等的溶劑化物、與前列腺素類組合而成。 6) 如上述5)之組合藥劑，其中，前列腺素類係拉坦前列腺 素。 /J如上迷 8)如上述5)或6)之組合_，係由含有叫)邻备5· 異啥琳續醯基)-2-曱基·认高料構成的_、與含有_ 腺素類構成的藥劑所形成之套組。 (發明效果） f康本㈣，可提供眼壓下降仙強力、域長持續時間 的青光眼或尚眼壓症之預防或治療手段。 、 【實施方式】 本發明所使用的（8)-(-)4，(‘ f -1，4-高料，係具有物質ρ拮抗作用、白=酿^2-曱基 及Rho激酶抑制作用的化合物 、D4拮抗作用、 利—㈣公_喊料國際專 101103472 7

S 201235040 (S)-(-)-l-(4-氟-5-異喹琳續醯基)_2·甲基_ι，4-高派讲的鹽 係可舉例如：鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氛溴酸等無機酸 的鹽；或醋酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁 烯二酸、琥珀酸、甲績酸、乙續酸、苯確酸、甲苯續酸、萘 石黃酸、樟腦續酸(camphorsulfonic acid)等有機酸的鹽，特佳 係鹽酸鹽。 (S)-(-)-l-(4-氟-5-異喹琳續醯基甲基_ι，4-高派σ井或其 鹽，不僅存在有未溶劑化型，亦存在有水合物或溶劑化物。 較佳係水合物’但本發明係涵蓋所有的結晶型及水合或溶劑 化物。 另一方面，前列腺素類係只要具有眼壓下降作用且對青光 眼/口療有效者便可。具有眼壓下降作㈣前列腺素類之具體 例，可例示如：日本專利特開昭59_1418所揭示的前列腺素 類(特別係如前列腺素咖般之天然前列腺素）、日本專利特 表平3_5_25所揭㈣拉坦前料前列腺素類；日本 專利特開平2.所揭示的烏諾前酬異㈣等前列腺素 利:表平_10所揭示的比馬前列腺素等前 赚素類、日本專利特開平㈣2465所揭 素等前列腺素類、日本專利特開平⑽1344所揭示2 則列腺素專剛列腺素類等等，特佳係使用當作 販買…：…列腺* 丙療: ⑺-Η⑽啊叫3,5·:叫陣|5笨基苯= 101103472 201235040 戊基]-5-庚烯酸酯）、 义 烏諾刖列酮異丙酯（(+)·異丙基 (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3 5 - u /b\ ^ ^ ，·一 U-(3·側軋基癸基）環戊基]庚 领㈣）、比馬前列腺素((5z)_7_[(ir，2r，3 $ • -2偶聊15·苯基戊]_料基]環戊基[Ν•乙^5工 稀_)、曲伏前列腺素（異丙她Η佩2R，⑽似 h[(1E’3R)_3k[3-(减甲基）苯氧基]丁小稀基]環 戊基）庚-5-烯酸酯）、或塔伏前列腺素⑴曱基乙基 (5Z)-7-[(lR，2R，3R，5S)_2_[⑽_3,3_ 二氟冬苯氧基·卜丁 稀 基]-3,5-二羥基環戊基]庚烯酸酯）。 #組合使用⑻七)-K4-氣-5-異嗤琳石黃醯基)_2_甲基·M_ 回哌畊或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類的情況，如 後述實施例戶斤示，即便正常眼壓仍可呈現強力且延長持續時 間的眼壓下降作用。所以，該等的組合可有效使用作為青光 眼與两眼壓症的預防或治療劑。又，若屬於該等的組合，便 可使用於製造青光眼與高眼壓症的預防或治療劑。又，藉由 組合該等並投藥給需要進行青光眼或高眼壓症預防或治療 的人體（患者），便可預防或治療該青光眼與高眼壓症。此 處’青光眼係可舉例如：原發性隅角開放性青光眼、正常盱 壓青光眼、房水分泌過多性青光眼、高眼壓症、急性隅角閉 鎖性青光眼、慢性隅角閉鎖性青光眼、高原型虹膜症候群 (plateau iris syndrome)、混合性青光眼、類固醇性青光盱 (steroid glaucoma)、水晶體的囊膜性青光眼（glauc〇邮 101103472 〇 ^ 201235040 capsulare)、色素性青光眼(pigmentary glaucoma)、澱粉樣變 性青光眼（amyloid glaucoma)、新生血管性青光眼 (neovascular glaucoma)、惡性青光眼等。又，高眼壓症（〇cUlar hypertension)亦稱「眼性高血壓症」，係指不論視神經是否 有出現明確的病變，只要呈現眼壓異常高的症狀即是，涵括 手術後的高眼壓表現等多種高眼壓狀態。 本發明的青光眼或高眼壓症預防或治療用之（S)-(-)-i-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-曱基-1，4-高哌畊或其鹽或該等的溶 劑化物、與前列腺素類之組合，係屬於摻合劑，可將各自的 有效量依適當摻合比予以製劑化形成單一劑型，亦可分別將 各自含有效量的藥劑單獨形成製劑化物後，再同時或隔開間 隔分別使用的套組。 當（S)-(-)-l-(4-氟-5-異喧淋石黃醯基)_2_甲基高旅讲或 其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類，係分別進行製劑化 的情況’分別可依照公知方法調製成製劑。例如（s)_(·)· 1 _(4_ 氟-5-異喹啉磺醯基)-2-曱基-1，4·高哌畊或其鹽或該等的溶 劑化物之製劑，可參考上述國際公開專利公報 (WO00/09162、W097/23222)所記载的製劑例進行調製。前 列腺素類的製劑係可參考上述日本公開專利公報或曰本公 表專利公報（特開昭59-1418、特表平3-501025、特開平 2-108、特表平8-501310、特開平10*182465、特開平 11-071344)所記載的製劑例進行調製，特別係已被當作青光 101103472 10 201235040 眼治療藥販賣的拉垣前列腺 Λ1 . * ^烏諾則列酮異丙酯、比馬前 列腺素、曲伏前列賒I , 古隹㈣ ’、、合伏1^彳腺素等，亦均係可使用的 市售製劑。 =氟-5·異噎物 讲或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類進行摻合的製劑 時，亦可餘公知方法進行調製。例如點眼劑可視 需要使用 例如等參壓化劑、_劑、界面活性劑、_丨等進行調製。 pH係在眼科製制所容許範圍内便可，較佳係ρ則〜8範圍。 上述製片1可使用為眼科用製劑，特佳係使用為點眼用，該 點眼劑可為水性點眼劑、非水性點眼劑、懸浮性點眼劑、乳 化性點眼劑、眼軟膏等任一種。此種製劑係在適於投藥形態 的組成物中，視需要經摻合入藥學上容許的載體(例如：等 滲壓化劑、螯合劑、安定化劑、pH調節劑、防腐劑、抗氧 化劑、溶解助劑、點铜化劑等），並依照此技術領域的公知（製 劑）方法便可製造。 於調製點眼劑的情況，例如使所需的上述成分溶解或懸浮 於諸如：滅菌精製水、生理食鹽水等水性洛劑、或棉籽油、 大豆油、麻油、花生油等植物油等等养水性溶劑中，經調整 為既定滲透壓，並藉由施行過濾滅菌等滅菌處理而實施。 再者，調製眼軟膏劑的情況，除上述各種成分之外，尚可 含有軟膏基劑。上迷軟膏基劑並無特別的限定’較佳可舉例 如：凡士林、流動石蠟、聚乙烯等油性基劑；使油相與水相 101103472 201235040 利用界面活性劑等進行乳化的乳液性基劑；或由經丙基甲基 纖維素、羧曱基纖維素、聚乙二醇等構成的水溶性基劑等等。 當將（S)_(·)-1 -(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基-1，4·高哌咬 或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類的組合，使用為青 光眼或高眼壓症的預防或治療用套組時’可設計為將經依如 上述製劑化之含有（S)-(-)-l-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)_2_甲基 -1，4-高哌讲或其鹽或該等的溶劑化物之藥劑、與含有前列腺 素類的藥劑，分別各別包裝(package) ’並在投藥時才從各自 的包裝中取出各個醫藥品製劑而使用。又，亦可預先將各個 醫藥品製劑依適於每次併用投藥的形態進行包裝。 奚將（S)-㈠-1 -(4-敦-5 -異喧嚇石黃酿基)-2-甲基-1，4-高派啡 或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類的組合，使用於青 光眼或高眼壓症的預防或治療之情況，投藥量係依照患者的 體重、年齡、性別、症狀、投藥形態及投藥次數等而有所差 異’通常對成人而言’就(S)-(-)-l-(4-氟-5-異啥琳續醯基)^2^ 曱基-1,4-高哌畊或其鹽或該等的溶劑化物係例如1日 0.025〜lOOOOpg、較佳 0.025〜200(^g、更佳 0.1 〜2〇〇〇吨的範 圍，就前列腺素類係例如1日0.1〜lOOOpg、較佳1〜3〇〇gg 範圍。相關前列腺素類的具體例，例如拉坦前列腺素的情況 通常係1日使用1〜5pg，烏諾前列酮異丙g旨的情況通常係1 日使用30〜300pg。 又，由（S)-(-)-l-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)-2-甲基_ι，4-高派脅 101103472 12 201235040 或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類摻合進行製劑並投 藥的情況’ 1日的投藥量係只要依上述各成分量或以下的方 式，調製成經適當選擇掺合比例的製劑便可。

I 再者，投藥次數並無特別的限定’較佳係單次或分開數次 投藥，當液體點眼劑的情況’只要1次施行i〜數滴點眼便 可。當作套組的情況’各自單獨的製劑可同時投藥，亦可相 隔5分鐘〜24小時的間隔投藥。 以下，針對本發明進行更詳細說明，惟本發明並不僅揭限 於該等。 [實施例] [實施例1] 為調查由（S)-(-)-l-(4-氟-5-異喹啉磺醯基)_2_甲基]4_言 哌畊、與前列腺素類的組合所產生的有用性，針對二藥物對 實驗動物單獨或併用投藥時的眼壓下降效果，進行比較柃 討。 1.受驗化合物溶液之調製 A.(S)-(-)-1 -(4-氟-5-異喹啉磺醯基曱基4，4_高哌畊溶 液之調製 將（S)-(-)-1 -(4-氟-5-異喹啉磺醯基)·2_曱基· j，4_高哌畊一 鹽酸鹽•二水合物溶解於生理食鹽水中之後，添加磷酸二氫 鈉、氫氧化鈉而將溶液予以中和(pH6 〇)，調製得所需濃声 的（S)-(-)-l-(4·氟_5-異喹啉磺醯基)_2_甲基·M_高哌畊溶液。 101103472 13 201235040 B.前列腺素類之調製 直接使用市售的拉坦前列腺去 J〜脲素（輝鳊公司、〇 005〇/〇點眼 液）。 2.試驗方法 松时⑻-㈠+⑷氟_5_異嗤琳續酿基甲基.π高派 牛與拉垣别列腺素併用投藥時的眼壓下降效果。比較對照 ，針對|S)-㈠小(4·氟·5_異嗤琳續醯基)_2·曱基十心高旅咬 單獨投藥時、或拉坦前列腺素單獨投藥時的㈣下降效果進 行檢討。 A.試驗所使用的藥劑及動物 (sm+k(4_氟_5_異喹啉磺醯基）_2·甲基十仁高哌畊溶 液：0.4%溶液(點眼量：2〇μ1) 拉坦前列腺素：0.005%點眼液(點眼量：2〇μ1) 實驗動物：食蟹獼猴(性別：雄性、一組5隻） Β.投藥方法及測定方法 (1)二藥劑之併用投藥 1) 將 4%鹽酸與布卡因（〇XybUprocaine hydrochloride)點眼 液(商品名：配樂視(Ben〇xil)0.4%液），一滴點眼於實驗動物 的雙眼中而施行局部麻醉(數據僅為點眼側）。 2) 測定受驗化合物溶液剛要投藥前的眼壓，並視為「初期 眼壓」。 3) 將（S)-(-)-l-(4·氟-5-異啥淋續醯基)-2-曱基-1，4-高派讲 101103472 14 201235040 溶液’點眼於實驗動物的單眼，接著將拉坦前列腺素溶液點 眼於同一眼中。 ， 4)二藥劑點目艮後、經1小時、2小時、4小時、及6小時後， 於雙眼中分別點眼-滴〇.4%鹽酸奧布卡因點眼液，而施行 局部麻醉後，測定眼壓。 (2)(S)_(_)-H4_ 氣_5_異噎琳賴基) 單獨投藥 施行(SH+H4-氟-5·異喧琳續酸基)_2_甲基从高派啡 的單獨點眼，錄照與上述制投藥試驗補_定時間進 行試驗。 (3)拉坦前列腺素之單獨投藥 除了將上述⑻-㈠邮备5-異啥琳續醯基)_2·甲基# 问派啡單獨投藥的受檢溶液，改為拉坦前列腺素之外，其餘 均依照與上述單獨投藥試驗的相同方法進行試驗。 3.結果及考察 試驗結果係如圖1所示。眼壓絲示距初誠壓的變化 值另外，統计處理時係使用Micr〇s〇ft 細〇 sp_3、

Paired t-test。 由圖1中仔知’⑻-(-)小(4-氟-5-異喹琳石黃醯基)_2_曱基 -1，4-高旅啡、與拉坦前列腺素的併用組，呈練優於藥劑單 獨投藥組（即(S)·㈠_ι_(4_氣_5•異喑琳續醯基)_2_曱基]，4·高 旅讲投藥組、或拉㈣舰錢藥組)的祕下降作用，且

S 101103472 15 201235040 亦呈現作用持續性提升。 由以上得知，益2 错由拉坦前列腺素、與(S)-(-)-l-(4-氟-5-異 圭琳尹、酿基尹基'1,4-高派讲的組合，便可獲得更強的眼 壓下降效果、以及持續效果提升。 (產業上之可利用性） 本發明的⑻·㈠Ή4·氟_5-異㉝琳續醯基)_2_甲基-I，4-高 派4或其鹽或該等的溶劑化物、與前列腺素類之組合，係具 有優異的眼壓下降效果及持續效果，屬於有效㈣光眼或高 眼壓症預防或治療之醫藥。 【圖式簡單說明】 圖1係表示各投藥組的眼壓經時變化的圖表。眼壓係依距 初期眼壓的變化值（平均值士標準誤差）所表示。□:拉坦前 列腺素(記載為「Latanoprost」）單獨投藥組，〇：（s)㈠小(4_ 氟-5-異喹啉磺醯基)-2_甲基-1，4-高哌畊(記載為「化合物U 單獨投藥組，t拉坦前列腺素(記载為「Lat_pr〇st」）與 (S)-(-)-l-(4-氟-5-異4琳石頁醯基^-甲基巧，^高0底〇井（記载為 「化合物1」）的併用4又藥組，統計分析：〈 0.05 vs 「化 合物1」組，#Ρ<0·05, ##p<0.0lvs「拉坦前列腺素」 組。 101103472 16

Claims (1)

1. 201235040 七、申請專利範圍： h一種組合藥劑，係青光眼預防或治療用，由（s)+)_K(4 氟士異喹啉磺醯基)·2_甲基]+高哌畊或其鹽或該等的溶 劑化物、與前列腺素類組合而成。 /2.如申請專利範圍第】項之組合藥劑，其中，前列腺素 係拉坦前列腺素(Latanoprost)。 3. 如申請專利範圍第丨或2項之組合藥劑，其係推合劑 4. 如申請專利範圍第…項之組合藥劑，係由含有 ⑻-(-M -(4-氟-5_異唾㈣縣)_2_甲基_〗+高派畊構 樂劑、與含有前列腺素類構成的藥劑所形成之套組⑽）。 種、、且 '藥劑，係高眼壓症預防或治療用， =Γ·(4各5如柄縣从甲基-1,4-高料或其蹄 或4的溶劑化物、與前列腺素類組合而成。 ^ 6.如申請專利範圍第 係拉坦前列腺素。 項之組合藥劑，其中，前列腺素類 8: Li專利軏圍第5或6項之組合藥劑’其係摻合劑' α 4專利範圍第5或6項之組合藥劑’係 (>〇-1·(4-氟，5-異喹啉磺醯基）· 荜劑、鱼人古〜u 甲土 Μ-间底片構成# ^ u有㈣腺素類構成的軸所形成之套組。 101103472