JPWO2019124488A1

JPWO2019124488A1 - セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬

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Publication number: JPWO2019124488A1
Application number: JP2019560556A
Authority: JP
Inventors: 誉子山元; 孝純谷口
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2020-12-17
Also published as: JP2023110030A; CA3086457A1; ES2972934T3; EP4338751A2; EP3730138B1; TWI833535B; EP3730138A1; US11446273B2; KR20200103042A; US20220387372A1; EP4338751A3; WO2019124488A1; TW201927298A; CN111479568A; TWI788484B; US20200316009A1; TW202320747A; EP3730138A4

Abstract

本発明の目的は、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことである。セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強する。投与の形態としては、併用投与しても、配合剤として投与してもよい。

Description

本発明は、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤に関する。また、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤にも関する。

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。

薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα_２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα_１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル）などの薬物が使用されている。

また、より強力な眼圧下降の効果を得るために、眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。また、ドルゾラミドとチモロールの配合剤、ラタノプロストとチモロールの配合剤、ブリモニジンとチモロールの配合剤などが市販されている（非特許文献１）。

ところで、セペタプロストは、式（１）

で表される化合物であり、特許文献６に膨大な数の化合物の一つとして記載されている。これらの化合物は強力かつ持続的な眼圧下降作用を有することから、緑内障治療剤となりうることが記載されている。

国際公開第２０１０／１１３９５７号特許第２７２６６７２号公報国際公開第２００２／３８１５８号国際公開第２００４／０１９９５１号国際公開第２００４／０４５６４４号国際公開第２０１１／０１３６５１号

ＣｌｉｎｉｃａｌＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１０，４，１−９

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。

本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下に関する。

（１）セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
（２）セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤である、前記（１）に記載の予防または治療剤。
（３）セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が、異なる時間に、または、同時に投与される、前記（１）に記載の予防または治療剤。
（４）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
（５）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と異なる時間に、または同時に投与される、前記（４）に記載の予防または治療剤。
（６）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌおよびこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の予防または治療剤。
（７）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル一塩酸塩二水和物である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の予防または治療剤。
（８）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩または二塩酸塩である、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の予防または治療剤。

また、本発明は以下にも関する。

（９）セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせたことを特徴とする眼圧下降剤。
（１０）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する眼圧下降剤。

さらに、本発明は以下にも関する。

（１１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療用組成物。
（１２）治療有効量のセペタプロストおよび治療有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療方法。
（１３）緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
（１４）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、セペタプロストの使用。
（１５）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、セペタプロスト。
（１６）緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせ。

さらに、本発明は以下にも関する。

（１７）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、セペタプロストを含有する眼圧下降用組成物。
（１８）治療有効量のセペタプロストおよび治療有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、眼圧下降方法。
（１９）眼圧下降のための医薬の製造のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
（２０）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降のための医薬の製造のための、セペタプロストの使用。
（２１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降における使用のための、セペタプロスト。
（２２）眼圧下降における使用のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせ。

なお、前記（１）から（２２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用である。さらに、本発明によれば、医薬品として十分な安全性が確保される。

セペタプロストとリパスジルの単独および併用各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を示すグラフである。セペタプロストとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの単独および併用各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を示すグラフである。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であり、以下、これらを単に「治療剤等」ともいう。

本発明の治療剤等において、セペタプロストは、下記式（１）

で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２６２８７３−０６−２）であり、２−プロパニル４−｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）−６−［（１Ｅ，３Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシ−１−ブテン−１−イル］−７−ヒドロキシオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］オキセピン−３−イル｝ブタノアートともいう。

セペタプロストは、国際公開第２０１１／０１３６５１号（特許文献６）に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。

セペタプロストに幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

セペタプロストにプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。

セペタプロストに結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。

セペタプロストは、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の治療剤等において、セペタプロストの含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、セペタプロストの含有量は、０．０００００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分や添加剤の質量（ｇ）を意味する。例えば、セペタプロスト０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれるセペタプロストの含有量が０．０１ｇであることを意味する。

なお、セペタプロストの含有量は、セペタプロストが水和物や溶媒和物の形態である場合、セペタプロストのフリー体、水和物および溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。

本発明の治療剤等におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第９８／０６４３３号、国際公開第００／０９１６２号に開示されている（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第９７／２３２２２号、Ｎａｔｕｒｅ，３８９，９９０−９９４（１９９７）に開示されている１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第０１／５６９８８号に開示されている（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第０２／１００８３３号に開示されている（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第０２／０７６９７６号に開示されているＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第０２／０７６９７７号に開示されているＮ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第９９／６４０１１号に開示されている４−メチル−５−（２−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）イソキノリンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第２００６／０６８２０８号に開示されている（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１，４−ホモピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；国際公開第２０１０／１２６６２６号に開示されている４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル２，４−ジメチルベンゾエートなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１，４−ホモピペラジン、４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル２，４−ジメチルベンゾエート、［４−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル］メチル２，４−ジメチルベンゾエートが好ましい。

本発明の治療剤等において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の含有量は、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましい。

なお、これらＲｈｏキナーゼ阻害剤の含有量は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤のフリー体、塩、水和物および溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。

本発明の治療剤等において、リパスジルは、下記式（２）

で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：２２３６４５−６７−８）であり、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルホニル）−２−メチル−１，４−ホモピペラジンともいう。Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、線維柱帯−シュレム管を介する主流出路からの房水流出を促進することから、緑内障および高眼圧症の治療剤として販売されている（グラナテック（登録商標）点眼液０．４％）。

本発明の治療剤等において、リパスジルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩、より好ましくは、一塩酸塩が挙げられる。

リパスジルまたはその塩に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

リパスジルまたはその塩にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。

リパスジルまたはその塩に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。

本発明の治療剤等において、リパスジルまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。リパスジルの塩および水和物として、リパスジル一塩酸塩二水和物（ＣＡＳ登録番号；８８７３７５−６７−９）が最も好ましい。本発明の治療剤等において、リパスジル若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を単に「リパスジル」ともいう。

本発明の治療剤等において、リパスジルまたはその塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、リパスジルまたはその塩の含有量の下限は０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、３％（ｗ／ｖ）が好ましく、２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．６％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限および上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．０１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜０．６％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．４％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

なお、これらリパスジルまたはその塩の含有量は、リパスジルまたはその塩が、塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、リパスジルまたはその塩のフリー体、塩、水和物および溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。

本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、下記式（３）

で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２５４０３２−６６−０）であり、［４−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチル］フェニル］メチル２，４−ジメチルベンゾエートともいう。Ｒｈｏキナーゼ阻害作用とノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＰ）阻害作用を有し、眼圧下降作用を示すことから、緑内障および高眼圧症の治療剤として米国で販売されている（ＲＨＯＰＲＥＳＳＡ（登録商標）０．０２％）。

本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）または塩酸塩が挙げられ、より好ましくは二メシル酸塩（二メタンスルホン酸塩）または二塩酸塩が挙げられる。

Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩に幾何異性体および／または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体（ケト体、エノール体）も本発明に含まれる。

Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩に結晶多形および／または結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および／または結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および／または状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が種々変化する場合の各段階における結晶形および／またはその全体を意味する。

本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの塩および水和物として、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ二メシル酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４２２１４４−４２−０）が最も好ましい。本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ若しくはその塩、またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を単に「Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ」ともいう。

本発明の治療剤等において、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩の含有量は、特に制限されず、また投与形態にもよるが、点眼剤の場合、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩の含有量の下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、上記含有量の上限は、０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。より詳細に、上記含有量は、上記下限および上限のいずれかを組み合わせた範囲であっても良いが、０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．０６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜０．０４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

なお、これらＮｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩の含有量は、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩が、塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌまたはその塩のフリー体、塩、水和物および溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。

本発明の治療剤等において、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の他に、さらに、１または複数の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて使用してもよい。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類などが挙げられる。

非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α_２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α_１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストが挙げられる。これらは、医薬として許容される塩の形態も含む。塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

さらに、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の治療剤等において、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬と組み合わせて使用する場合、その含有量は、特に制限されず、含有される予防または治療薬の種類や投与形態にもよるが、点眼剤の場合の好ましい含有量は以下の通りである。

非選択性交感神経作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ジピベフリンの場合には、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０４〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）または０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

α_２受容体作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ブリモニジンの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、アプラクロニジンの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

α_１受容体遮断薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ブナゾシンの場合には、０．００１〜０．３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００３〜０．０３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

β受容体遮断薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、チモロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、ベフノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）または１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。カルテオロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）または２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。レボブノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．２５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．２５％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

副交感神経作動薬の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ピロカルピンの場合には、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）または４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ドルゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）または２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、ブリンゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。また、アセタゾラミドの場合には、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、１日量として２５０〜１０００ｍｇを使用することができる。

プロスタグランジン類の含有量は、薬物の種類によって異なるが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１２〜０．１５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１２％（ｗ／ｖ）または０．１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．０３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）または０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

なお、これら他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の含有量は、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬が塩や水和物や溶媒和物の形態である場合、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のフリー体、塩、水和物および溶媒和物のいずれを基準として計算されたものであってもよい。

本発明の治療剤等において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の代わりに、１または複数の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬をセペタプロストと組み合わせて使用してもよい。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬としては、眼圧下降作用や神経保護作用などを有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α_２受容体作動薬、α_１受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、ＮＭＤＡ拮抗薬などが挙げられ、これらの具体例やその含有量は上記に従う。より具体的な組み合わせの例としては、セペタプロストとジピベフリンの組み合わせ、セペタプロストとブリモニジンの組み合わせ、セペタプロストとアプラクロニジンの組み合わせ、セペタプロストとブナゾシンの組み合わせ、セペタプロストとピロカルピンの組み合わせ、セペタプロストとカルバコールの組み合わせ、セペタプロストとデメカリウムの組み合わせ、セペタプロストとエコチオフェーとの組み合わせ、セペタプロストとジスチグミン臭化物の組み合わせ、セペタプロストとドルゾラミドの組み合わせ、セペタプロストとブリンゾラミドの組み合わせ、セペタプロストとアセタゾラミドの組み合わせ、セペタプロストとジクロフェナミドの組み合わせ、セペタプロストとメタゾラミドの組み合わせ、セペタプロストとイソプロピルウノプロストンの組み合わせ、セペタプロストとラタノプロストの組み合わせ、セペタプロストとトラボプロストの組み合わせ、セペタプロストとビマトプロストの組み合わせが挙げられる。

本発明の治療剤等は、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることで緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明の治療剤等における緑内障としては、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、ｐｌａｔｅａｕｉｒｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅなどが例示される。

本発明の治療剤等において、投与形態としては、セペタプロストを含有する製剤とＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する別の製剤を投与（併用投与）してもよく、また、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する１つの製剤（配合剤）で投与してもよい。また、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の他に、さらに、１または複数の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を組み合わせて使用する場合は、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤と、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を併用投与してもよく、これらのうち任意の成分を配合した配合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した配合剤としてもよい。

本発明の治療剤等は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。

セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤と、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤や他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の製剤としては、既に市販されているリパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ、ジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト（登録商標）配合点眼液、ザラカム（登録商標）配合点眼液、デュオトラバ（登録商標）配合点眼液などの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。

また、おのおのの成分を配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。

点眼剤とする場合は、精製水、緩衝液などにセペタプロストやＲｈｏキナーゼ阻害剤を添加、攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、可溶化剤などが挙げられる。

点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。

眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。

本発明の治療剤等の投与方法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤の場合は、１日に１〜５回投与することができ、１日に１回または２回投与することが好ましく、１日に１回投与することが最も好ましい。セペタプロストを含有する製剤とＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する製剤を併用投与する場合は、それぞれの製剤を、異なる時間に、または、同時に、１日に１〜３回投与することができ、１日に１回または２回投与することが好ましく、１日に１回投与することが最も好ましい。なお、併用投与において、異なる時間に製剤を投与する場合は、製剤を投与する順番に制限はなく、一の製剤が投与された後、１２時間以内、好ましくは６時間以内、より好ましくは１時間以内、さらに好ましくは３０分以内、特に好ましくは５分以内、最も好ましくは速やかに他の製剤が投与されればよい。上記投与方法において、点眼投与の場合は、１回につき、１〜３滴投与することが好ましく、１または２滴投与することがより好ましく、１滴投与することが最も好ましい。

上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤にも適用される。上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のセペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせたことを特徴とする眼圧下降剤にも適用される。上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する眼圧下降剤にも適用される。

また、上記本発明の治療剤等の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療用組成物である。

本発明の一態様は、治療有効量のセペタプロストおよび治療有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療方法である。

本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用である。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療のための医薬の製造のための、セペタプロストの使用である。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、セペタプロストである。

本発明の一態様は、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療における使用のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせである。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と組み合わされて投与されることを特徴とする、セペタプロストを含有する眼圧下降用組成物である。

本発明の一態様は、治療有効量のセペタプロストおよび治療有効量のＲｈｏキナーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、眼圧下降方法である。

本発明の一態様は、眼圧下降のための医薬の製造のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせの使用である。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降のための医薬の製造のための、セペタプロストの使用である。

本発明の一態様は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、眼圧下降における使用のための、セペタプロストである。

本発明の一態様は、眼圧下降における使用のための、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤の組み合わせである。

以下に薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［薬理試験］
［実施例１］
セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にセペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤であるリパスジルを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

（被験化合物溶液の調製）
（１）セペタプロスト溶液の調製
セペタプロストを、可溶化剤を含む精製水に溶解した後、汎用される方法を用いて、所望の濃度のセペタプロスト溶液を調製した。

（２）リパスジル溶液の調製
市販のリパスジル点眼液（興和株式会社、グラナテック（登録商標）点眼液０．４％）をそのまま使用した。

（試験方法）
セペタプロストとリパスジルとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、セペタプロストを単独投与またはリパスジルを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには、セペタプロスト溶液の基剤および生理食塩水を投与した。

（試験に使用した薬剤および動物）
セペタプロスト溶液：０．０００３％（ｗ／ｖ）セペタプロスト溶液（点眼量：２０μＬ／ｅｙｅ）
リパスジル溶液：０．４％（ｗ／ｖ）リパスジル溶液（商品名：グラナテック（登録商標）点眼液０．４％、点眼量：２０μＬ／ｅｙｅ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群８匹）

（投与方法および測定方法）
〔１〕セペタプロストとリパスジルとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の片眼に一滴点眼し局所麻酔をした。

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、投与前の眼圧値（０時間）とした。

（３）セペタプロスト溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいて（約５分後）、リパスジル溶液を同一眼に点眼した。

（４）セペタプロスト溶液点眼２、４、６、８および２４時間後に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を算出した。眼圧変化値（ｍｍＨｇ）は各測定時点について投与前の眼圧値からの差を算出した。

〔２〕セペタプロストの単独投与
リパスジル溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔３〕リパスジルの単独投与
セペタプロスト溶液をセペタプロスト溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔４〕コントロール
セペタプロスト溶液をセペタプロスト溶液の基剤に、リパスジル溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

（結果）
各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を図１及び表１に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに８匹の平均値±ＳＥＭで示す。コントロール群とセペタプロスト群、リパスジル群、あるいはセペタプロスト／リパスジル併用群との比較、及びセペタプロスト／リパスジル併用群とセペタプロスト群あるいはリパスジル群との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定を実施後、分散が均一である場合はＤｕｎｎｅｔｔ検定、不均一である場合はＳｔｅｅｌ検定を用いた。コントロール群に対する有意水準は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定において、＃＃：ｐ＜０．０１で示し、Ｓｔｅｅｌ検定において、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１で示した。セペタプロスト／リパスジル併用群に対する有意水準は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定において、†：ｐ＜０．０５、††：ｐ＜０．０１で示し、Ｓｔｅｅｌ検定において、＄＄：ｐ＜０．０１で示した。

図１及び表１から明らかなように、セペタプロストとリパスジルの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、セペタプロスト投与群およびリパスジル投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。特に、投与後２、４及び８時間において、セペタプロストとリパスジルの併用投与群の眼圧値の変化量は、セペタプロスト投与群およびリパスジル投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認された。

以上より、セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤を組み合わせることにより、より強い眼圧下降作用およびその作用の持続効果が得られることがわかった。

［実施例２］
セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にセペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤であるＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。

（２）Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の調製
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩を、可溶化剤を含む生理食塩水に溶解した後、汎用される方法を用いて、所望の濃度のＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液を調製した。

（試験方法）
セペタプロストとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、セペタプロストを単独投与またはＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには、セペタプロスト溶液の基剤およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤を投与した。

（試験に使用した薬剤および動物）
セペタプロスト溶液：０．０００３％（ｗ／ｖ）セペタプロスト溶液（点眼量：２０μＬ／ｅｙｅ）
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液：０．０１％（ｗ／ｖ）Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液（点眼量：２０μＬ／ｅｙｅ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群８匹）

（投与方法および測定方法）
〔１〕セペタプロストとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の片眼に一滴点眼し局所麻酔をした。

（３）セペタプロスト溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいて（約５分後）、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液を同一眼に点眼した。

〔２〕セペタプロストの単独投与
Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液をＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔３〕Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの単独投与
セペタプロスト溶液をセペタプロスト溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

〔４〕コントロール
セペタプロスト溶液をセペタプロスト溶液の基剤に、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液をＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ溶液の基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。

（結果）
各投与群の経時的な眼圧下降幅の変化を図２及び表２に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに８匹の平均値±ＳＥＭで示す。コントロール群とセペタプロスト群、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ群、あるいはセペタプロスト／Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ併用群との比較、及びセペタプロスト／Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ併用群とセペタプロスト群あるいはＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ群との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定を実施後、分散が均一である場合はＤｕｎｎｅｔｔ検定、不均一である場合はＳｔｅｅｌ検定を用いた。コントロール群に対する有意水準は、Ｓｔｅｅｌ検定において、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１で示し、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定において、＃：ｐ＜０．０５、＃＃＃：ｐ＜０．００１で示した。セペタプロスト／Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ併用群に対する有意水準は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定において、†：ｐ＜０．０５で示した。

図２及び表２から明らかなように、セペタプロストとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、セペタプロスト投与群およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。

セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用である。

Claims

セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤を含有する配合剤である、請求項１に記載の予防または治療剤。
セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤が、異なる時間に、または、同時に投与される、請求項１に記載の予防または治療剤。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と併用されることを特徴とする、セペタプロストを含有する緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤と異なる時間に、または同時に投与される、請求項４に記載の予防または治療剤。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌおよびこれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の予防または治療剤。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、リパスジル一塩酸塩二水和物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防または治療剤。
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの二メシル酸塩または二塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防または治療剤。