WO2021187842A1

WO2021187842A1 - 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 제제 및 이의 의약 용도

Info

Publication number: WO2021187842A1
Application number: PCT/KR2021/003184
Authority: WO
Inventors: 김승택; 전상은; 고미현; 이지혜; 셤데이빗; 변수영; 박순주; 최인희
Original assignee: 재단법인 한국파스퇴르연구소
Priority date: 2020-03-17
Filing date: 2021-03-15
Publication date: 2021-09-23

Abstract

본 개시는 사스 코로나바이러스 감염증을 치료하는 항바이러스제에 관한 것이다. 특히, 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)의 증식을 저해하는 약물에 관한 것이다. 따라서 본 개시는 본 개시의 화합물들의 의약 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한 2가지 이상의 유효 성분을 병용하는 병용 요법 또는 복합 제제에 관한 것이다. 즉, 본 개시의 일 측면은 또한 2가지 이상의 화합물들 병용하여 사스 코로나바이러스 치료 또는 억제 효과를 개선할 수 있다는 점에 기초한다.

Description

사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 제제 및 이의 의약 용도

본 출원은 2020년 3월 17일에 출원된 한국특허출원 제10-2020-0032606호 및 2020년 12월 21일에 출원된 한국특허출원 제10-2020-0180068호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.

본 발명은 사스-코로나바이러스, 특히, 신종 코로나바이러스 질환 (COVID 19)에 대해 항바이러스 효과를 가지는 화합물들 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 사스-코로나바이러스, 특히, 신종 코로나바이러스 질환 (COVID 19)에 대해 항바이러스 효과를 가지는 화합물을 2가지 이상 포함하는 복합 제제, 즉, 병용 요법(combination therapy)에 관한 것이다.

코로나19 (SARS-CoV-2) 사태는 지구촌에 큰 위협으로 팬데믹 발생 이후 약 1년이 지난 현재 아직 통제되지 않고 있으며 더욱 확산세로 진행형이다. 2019년 말 첫 발생 이후, 이미 6천만 명 이상이 감염되고, 희생자도 이미 140만 명이 넘는다. 더욱 당혹스런 것은 현대의학의 발전에도 불구하고 아직 언제 어떻게 코로나 팬데믹이 종식될지 누구도 예측하기 어렵다는 것이다.

코로나19 감염증은 상당한 치사율(2~10%)을 나타내므로, 감염을 방치할 수 없는 상황이다. 또, 코로나19 감염증의 면역학적 특성으로 감염자의 경우, 항체의 지속성이 약 6개월 내외로 단기적이다. 즉, 수개월이내 재감염이 보고되는 등의 항체의 지속성이 기대 이하 수준으로 감염자도 재감염이 일어나는 상황이다. 게다가, 감염자의 후유증이 심각하다. 감염에서 회복되어 바이러스가 완전히 체내에서 제거된 경우에도, 약 20~30%의 경우, 만성피로감, 어지러움증(brain fog), 호흡곤란증, 근육통 등의 다양한 심각한 후유증에 시달린다.

또한, 최근 기존 코로나19 바이러스보다 월등히 높은 감염력을 보이는 다양한 변이 바이러스가 확인되었으며, 이들 몇몇 변이 바이러스에 대한 기존 코로나19 백신의 효과에 대해서는 그 효능이 아직 확인되지 않았다.

따라서 코로나19의 치료 또는 예방을 위한 다양한 의약품이 절실히 요구되고 있다.

한편, 2가지 약물을 조합하여 투여하는 병용 요법(combination therapy)의 경우 병용 시 그 효과를 예측하기가 실질적으로 불가능하다. 다만, 이러한 병용 투여로 각 약물의 투여 용량을 낮출 수 있는 등 여러 측면의 장점이 있어 복합 제제에 대한 연구는 절실히 필요한 상황이다.

따라서 본 개시가 해결하고자 하는 과제는 사스-코로나바이러스, 특히, COVID 19에 대해 항바이러스 효과를 나타내는 화합물, 이러한 화합물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 의약 용도를 제공하는 것이다.

본 개시가 해결하고자 하는 다른 과제는 적어도 2가지 유효 성분을 포함하여 사스-코로나바이러스, 특히, COVID 19에 대한 항바이러스 효과가 더 개선된 약학 제제, 즉, 복합 제제를 및 이들의 의약 용도(병용 요법)를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시의 일 양태는 틸로론(Tilorone), 사이클로스포린(Cyclosporine), 로페라마이드(Loperamide), 메플로퀸(Mefloquine), 아모디아퀸(Amodiaquine), 프로스킬라리딘(Proscillaridin), 디기톡신(Digitoxin), 디곡신(Digoxin), 헥사클로로핀(Hexachlorophene), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 살리노마이신(Salinomycine), 우아베인(Ouabain), 세파란틴(Cepharanthine), 시클레소니드(Ciclesonide), 옥시클로자니드(Oxyclozanide), 아니둘라펀진(Anidulafungin), 길터리티닙(Gilteritinib), 베르바민(Berbamine), 테트란드린(Tetrandrine), 아베마시클립(Abemaciclib), 이바카프터(Ivacaftor), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 니클로사마이드(Niclosamide), 엘트롬보팩(Eltrombopag) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 COVID 19에 대한 항바이러스 효과를 가진 약물을 확인하기 위하여, 대략 3,000개 FDA승인 약물 라이브러리를 평가하였으며, 이들 중 상기 화합물들이 COVID 19에 대해 매우 뛰어난 항바이러스 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

바람직하게, 본 개시에 따른 유효성분은 틸로론(Tilorone), 로페라마이드(Loperamide), 아모디아퀸(Amodiaquine), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 우아베인(Ouabain), 베르바민(Berbamine), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 개시의 다른 양태는 또한,

- 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;

- 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는

- 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중

어느 하나의 조합을 유효 성분으로 포함하는, 즉, 2가지 약효 성분을 유효 성분으로 포함하는, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료용 약학 제제를 제공한다.

본 발명자들은 다양한 약물들의 병용 효과를 평가하였으며, 이들 중 상기와 같은 조합이 COVID 19에 대해 매우 뛰어난 항바이러스 효과를 가짐을 확인하여 본 발명의 일 측면을 완성하였다.

본 개시의 일 양태는 유효 성분으로 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 투여 시 렘데시비르의 혈중 농도가 니클로사마이드의 혈중 농도보다 대략 10배 정도 더 높도록 설계된 복합 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 개시의 일 양태에 따른 복합 제제는 투여 후 혈중 농도가 Remdesivir 약 3.5 μM, niclosamide 약 0.37 μM인 제제를 제공한다. 다른 예에서 본 개시의 일 양태에 따른 복합 제제는 투여 후 혈중 농도가 remdesivir 약 1.75 μM, niclosamide 약 0.185 μM를 나타내도록 하는 설계된 복합 제제를 제공한다. 다만, 본 발명은 이러한 예시에 한정되는 것은 아니다.

본 개시의 일 양태는 유효 성분으로 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 투여 시 시클레소나이드의 혈중 농도가 렘데시비르의 혈중 농도보다 대략 1.5 내지 4배 정도 더 높도록 설계된 복합 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 개시의 일 양태에 따른 복합 제제는 투여 후 혈중 농도가 Remdesivir 약 1.75 μM를 나타내고, ciclesonide 3.2 혹은 6.4 μM의 혈중 농도를 나타낼 수 있다. 다만, 본 발명은 이러한 예시에 한정되는 것은 아니다.

본 개시의 일 양태는 유효 성분으로 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 투여 시 시클레소나이드의 혈중 농도가 니클로사마이드의 혈중 농도보다 대략 30 내지 40배 정도 더 높도록 설계된 복합 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 개시의 일 양태에 따른 복합 제제는 투여 후 혈중 농도가 Niclosamide 0.185 μM, ciclesonide 6.4 μM의 혈중 농도를 나타낼 수 있다. 다만, 본 발명은 이러한 예시에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용된 “대략”, 또는 “약”은 해당 수치를 기준으로 ±20%, 바람직하게는 ±10%의 변동 폭을 가짐을 의미한다.

본 개시에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 개시의 화합물들은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 개시의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다.

예를 들어, 본 개시에 따른 유효 성분들 중 하나인 시클레소나이드(ciclesonide)의 경우 에탄올아민 염 등의 염 형태가 이용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 상기 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트 (clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다.

일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 염이 호변이성적 (tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체 (예를 들어, 기하이성질체 (geometrical isomer) 및 배좌 이성질체 (conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소 (asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.

본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "수화물 (hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트 (clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간 (예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "치료"는 사스 코로나바이러스의 증식을 억제, 통제 또는 지연하거나, 바람직하게는, 사스 코로나바이러스를 사멸하는 것이다. 본 명세서에서 사용된 "유효량"은 상기 치료 효과를 나타내기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 (약학) 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시에 따른 병용 요법의 2가지의 약효 성분들의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 (약학) 제제를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양 또는 본 개시에 따른 특정 유효 성분들의 조합의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 질병(disease) 또는 상태(condition)를 치료하는 방법이 제공한다. 상기 질병 또는 상태(condition)는 사스 코로나바이러스 감염으로 인해 야기된 질병 또는 상태이다. 다른 양태에서, 상기 사스 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)이다.

상기 개체는 포유동물이며, 바람직하게 인간이다.

즉, 본 개시는 본 개시에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 앞서 언급한 2가지 유효성분 조합을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.

본 개시에 따른 화합물(들)이 사스 코로나바이러스 항바이러스제로 사용될 경우의 투여량은 다음과 같다. 본 개시의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 개시에 따른 병용 요법에 있어 상기 투여량은 대략 10~30 중량% 줄어들 수 있다.

본 개시의 일 양태에 따른 상기 병용 투여에 있어, 본 개시의 제1 약효 성분 및 제2 약효 성분은 동시에(동일한 제형 또는 분리된 제형으로) 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시는 제1 약효 성분의 치료적으로 유효한 양 및 제2 약효 성분의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하여 사스 코로나바이러스로 인해 야기된 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 포함한다.

일 양태에서, 2가지 약효 성분들 중 하나는 다중 투여(multiple doses)로 주어지거나, 또는 둘 다 다중 투여(multiple doses)로 주어질 수 있다. 만약 동시가 아니라면, 다중 투여(multiple doses) 사이의 시기는 0주 초과 내지 20주 미만에서 임의로 달라질 수 있다.

또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용에 한정되지 않고, 다중 치료 조합도 구상된다. 병적인 상태(condition)를 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 투여 요법(dosage regimen)은 다양한 요소에 따라 임의로 변경될 수 있다. 이들 요소는 개체의 나이, 체중, 성(性), 식이(diet), 및 의학적 상태(condition)뿐만 아니라, 개체가 앓고 있는 장애(disorder)를 포함한다.

본 명세서에 개시된 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 임의로 결합된 제형 또는 주로 동시투여를 위한 분리된 제형이다. 병용 치료를 구성하는 약학적 제제는 또한 두 단계 투여를 필요로 하는 요법에 의하여 투여되는 제제 중 어느 하나로 순차적으로 투여될 수 있다. 두 단계 투여 요법은 활성제의 순차적인 투여 또는 분리된 활성제의 이격 투여를 필요로 할 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 주기는 역가(potency), 용해도, 생물학적 이용가능성(bioavailability), 혈장 반감기 및 약학적 제제의 동역학적 프로필(kinetic profile)과 같은 각각의 약학적 제제의 특성에 따라 몇 분에서 수 시간까지 이른다. 표적 분자 농도의 일중 변화(Circadian variation)는 최적의 투여 간격을 결정하는데 사용된다.

상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 2가지 유효 성분들이 하기 1가지 제제에 함께 포함될 수 있으며, 또는 2가지 유효 성분들이 각각 분리된 제제에 포함되어 함께 복용될 수도 있다.

구강 투여(Oral administration)

본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.

구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.

구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.

액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.

정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.

정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.

선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCOR ^TM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(Gelucire ^TM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HS ^TM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.

비경구 투여(Parenteral Administration)

본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.

비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.

대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.

비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.

국소 투여(Topical Administration)

본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.

국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.

본 개시에서 확인된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 사스 코로나바이러스에 대해 우수한 항바이러스 효과를 가진다.

또한, 본 개시의 다른 양태에서 2가지의 약효 성분을 함께 투여함으로써 사스 코로나바이러스에 대해 더 우수한 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다. 본 개시에 따른 약효 성분의 조합은 사스 코로나바이러스 감염증 치료에 있어 개선된, 바람직하게는 시너지적으로 높아진 치료 효과를 가진다.

도 1 내지 4는 본 발명 화합물들의, COVID 19 바이러스에 대한 Dose Response Curve 평가 결과이다. 도 1 내지 4에서 ▲는 해당 화합물에 대한 세포독성 (cell viability)을 나타내며, ●는 해당 화합물의 SARS-CoV-2 저해율 (Inhibition)을 의미한다.

도 5는 렘데시비르(Remdesivir) 및 니클로사마이드(niclosamide)의 병용이 SARS-CoV-2 저해 효과에 미치는 영향을 평가한 실험결과이다.

도 6은 렘데시비르(Remdesivir) 및 시클레소나이드(ciclesonide)의 병용이 SARS-CoV-2 저해 효과에 미치는 영향을 평가한 실험결과이다.

도 7은 시클레소나이드(ciclesonide) 및 니클로사마이드(niclosamide)의 병용이 SARS-CoV-2 저해 효과에 미치는 영향을 평가한 실험결과이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실험예 1: SARS-CoV-2 항바이러스 약물 스크리닝

Vero 세포주를 활용, 2984개 FDA승인 약물 라이브러리를 이용하여, SARS-CoV에 대해 항바이러스 효과를 가지는 약물을 1차 스크리닝하였다. 이 때 10μM 단일 농도로, 바이러스 단백질에 대한 면역형광분석법을 이용하여 약물에 의한 바이러스 감염 저해 정도를 측정하였으며 이를 통해 항바이러스 활성을 분석하였다.

그 후, 1차 스크리닝에서 효과를 보이는 약물에 대하여 SARS-CoV-2를 이용하여 Dose response curve (DRC)를 확인하였다. 50μM 부터 2배 연속희석하여 10가지 농도로 항바이러스 효능을 확인하였다. 이후 상기 DRC 결과에서 24개의 최종 화합물을 도출하였다. 구체적 측정 방법은 다음과 같았다.

1차 스크리닝

384-웰 조직배양 플레이트에 웰당 1.2x10 ⁴개의 Vero 세포를 접종하였다. 이튿날 각 10 mM 농도의 2984개 화합물 라이브러리를 Vero세포에 처리하였다. 곧이어, 화합물이 처리된 세포에 SARS-CoV (THE UNIVERSITY OF HONG KONG (홍콩대학교)에서 입수)를 감염하여 37 ℃에서 5% 이산화탄소 하에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 4% Paraformaldehyde를 이용하여 세포를 고정한 뒤, 0.25% TritonX-100으로 permeabilization하고 anti-SARS-CoV Spike (S) 1차 항체(Sino Biological, Cat#: 40150-MM02)를 37 ℃에서 1시간 처리한 뒤, Goat-anti-mouse alexa-488 2차 항체 또한 37 ℃에서 1시간 처리하였다. 세포 핵은 Hoechst 33342으로 염색하여 확인하였으며, 형광 발현을 Operetta 대용량 이미지 분석 기기 (Perkin Elmer)를 이용하여 이미징 하였다. 결과 이미지는 내부 분석 프로그램인 Image Mining (IM) 소프트웨어를 이용하여 감염세포의 비율을 계산하여 약물의 효능을 측정하였다.

Dose Response Curve (DRC)

384-웰 조직배양 플레이트에 웰당 1.2x10 ⁴개의 Vero 세포를 접종하였다. 이튿날 50 mM 농도의 화합물을 2배 연속희석하여 Vero세포에 처리하였다. 곧이어, 화합물이 처리된 세포에 SARS-CoV-2 (COVID 19, 한국 질병관리본부(KCDC)에서 입수)를 감염하여 37 ℃에서 5% 이산화탄소 하에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 4% Paraformaldehyde를 이용하여 세포를 고정한 뒤, 0.25% TritonX-100으로 permeabilization하고 anti-SARS-CoV-2 Nucleocapsid (N) 1차 항체(Sino Biological, Cat#: 40143-T62)를 37 ℃에서 1시간 처리한 뒤, Goat-anti-rabbit alexa-488 2차 항체 또한 37 ℃에서 1시간 처리하였다. 세포 핵은 Hoechst 33342으로 염색하여 확인하였으며, 형광 발현을 Operetta 대용량 이미지 분석 기기 (Perkin Elmer)를 이용하여 이미징 하였다. 결과 이미지는 내부 분석 프로그램인 Image Mining (IM) 소프트웨어를 이용하여 감염세포의 비율을 계산하여 약물의 효능을 측정하였다. 약물 농도에 따른 반응 곡선과 EC ₅₀ 값은 XLFit (IDBS) 소프트웨어를 이용하여 도출하였다.

상기 과정들을 통해 선정된 화합물들은 하기 표 1과 같았으며, 평가 결과는 표 2 및 도면에 나타내었다.

No.	Compound	CAS (Structure) No.
1	TILORONE hydrochloride	27591-69-1
2	CYCLOSPORINE	59865-13-3
3	LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE	34552-83-5
4	MEFLOQUINE	53230-10-7
5	AMODIAQUINE dihydrochloride	6398-98-7
6	PROSCILLARIDIN	466-06-8
7	DIGITOXIN	71-63-6
8	DIGOXIN	20830-75-5
9	HEXACHLOROPHENE	70-30-4
10	HYDROXYPROGESTERONE CAPROATE	630-56-8
11	SALINOMYCIN, SODIUM	53003-10-4
12	OUABAIN	630-60-4
13	CEPHARANTHINE	481-49-2
14	Ciclesonide	126544-47-6
15	OXYCLOZANIDE	2277-92-1
16	Anidulafungin	166663-25-8
17	Gilteritinib	1254053-43-4
18	BERBAMINE HYDROCHLORIDE	478-61-5 (berbamine)
19	TETRANDRINE	518-34-3
20	Abemaciclib	1231929-97-7
21	Ivacaftor	873054-44-5
22	Bazedoxifene	198481-32-2
23	Niclosamide	50-65-7
24	Eltrombopag	496775-61-2

No.	Compound	IC (Y=50)	CC (Y=50)	SI
1	TILORONE	4.09	19.67	4.81
2	CYCLOSPORINE	5.82	>50	8.59
3	LOPERAMIDE HYDROCHLORIDE	9.27	29.26	3.16
4	MEFLOQUINE	4.33	13.97	3.22
5	AMODIAQUINE	5.15	>50	9.71
6	PROSCILLARIDIN	2.04	>50	24.54
7	DIGITOXIN	0.23	>50	214.10
8	DIGOXIN	0.19	>50	256.61
9	HEXACHLOROPHENE	0.90	19.30	21.55
10	HYDROXYPROGESTERONE CAPROATE	6.30	>50	7.93
11	SALINOMYCIN, SODIUM	0.24	>50	211.00
12	OUABAIN	<0.1	>50	500.00
13	CEPHARANTHINE	4.47	>50	11.18
14	Ciclesonide	4.33	>50	11.56
15	OXYCLOZANIDE	3.71	>50	13.49
16	Anidulafungin (LY303366)	4.64	>50	10.78
17	Gilteritinib	6.76	37.16	5.50
18	BERBAMINE HYDROCHLORIDE	7.87	>50	6.35
19	TETRANDRINE	3.00	14.92	4.97
20	Abemaciclib (USAN)	6.62	>50	7.56
21	Ivacaftor	6.57	12.47	1.90
22	Bazedoxifene (INN)	3.44	14.97	4.35
23	Niclosamide	0.28	>50	176.65
24	Eltrombopag	8.27	>50	6.05

상기 표 2에서, IC는 SARS-CoV-2 활성이 50% 억제되는 화합물의 농도를 의미하며, CC는 50%의 세포가 사멸하는 농도를 의미하고, SI(Selective index)는 선택지수를 의미한다.

실험예 2: 병용 요법의 약효 평가

2-1. 세포주 및 바이러스 준비

본 발명에 사용한 Vero 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)으로부터 구매하여 사용하였으며, 10% fetal bovine serum (FBS) 및 2% Antibiotic-Antimycotic (ABAM)이 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM)에 담아 37 ℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.

이 실험에 사용된 SARS-CoV-2 한국 분리주는 한국질병관리본부(KCDC)에서 입수하였으며, 모든 실험은 한국질병관리본부로부터 승인받은 국립보건원의 강화된 생물 안전 등급 3단계(Biosafety Level 3) 봉쇄 절차를 준수한 한국 파스퇴르 연구소에서 수행하였다.

2-2. 시약 준비

Remdesivir, ciclesonide 및 niclosamide는 MedChemExpress 에서 구매하였다.

1차 항체로 사용된 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid 항체는 Sino Biological로부터 구매하였으며, 2차항체인 Alexa fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 세포핵 염색체인 Hoechst 33342 MolecularProbes/Thermo Fisher Scientific에서 구매하였다.

2-3. 화합물 병용처리

Vero 세포를 각 웰당 12,000개씩, 위의 배양배지를 이용하여 384-웰플레이트에 24시간 37℃에 배양하였다. 화합물 병용처리를 위하여 이전 연구로 획득한 각 화합물의 IC ₅₀ 값을 기준으로 8배가 되는 농도를 최고로, 2배씩 희석하여 8-point dose response curve (DRC) 를 제조하였다 (각 화합물에 대한 IC ₅₀ 값은, remdesivir 14 μM, ciclesonide 12.8 μM, niclosamide 0.37 μM 이다). 제조된 각각의 화합물 DRC에 단독처리 효과를 확인하기 위하여 8-point DRC의 마지막 한 개 point는 화합물 없이 DMSO를 넣었다. 얻어진 DRC를 이용하여 8X8의 정방형 모양으로 두 개의 DRC를 혼합하였다 (실험당 총 64개의 병용처리군 생성). 화합물을 vero 세포에 처리한 뒤, SARS-CoV-2 바이러스 0.0625 moi로 감염하여 24시간 동안 37℃에서 배양하였다.

2-4. 면역형광에세이 및 데이터 분석

감염 후 24시간에 4% PFA로 고정하고, 0.25% triton X-100으로 세포를 천공하였다. 세포 염색을 위하여 anti-SARS-CoV-2 nucleocapsid 1차항체와 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342를 처리하였다. 이후 이미징을 위하여 대용량 이미징 시스템인 Operetta (Perkin Elmer)를 이용하여 이미지를 획득하였다. 화합물이 처리된 세포의 SARS-CoV-2에 대한 감염률은 각각의 병용처리 실험에있는 음성대조군인 0.5% DMSO에 대비하여 계산되었다.

병용처리실험의 결과를 분석하기 위하여 논문 (Foucquier et al., 2015, Analysis of drug combinations: current methodological landscape , Pharm Res Pers)에 발표된 highest single agent (HSA) method를 참고하였다. HSA method란 화합물 A 와 B를 단독처리 하였을 때 더 높은 효능을 보이는 화합물의 값과 병용처리한 값의 차이를 나타내는 것이다. HSA 분석 결과는 단독과 병용처리 실험간의 차이를 나타내기 때문에, 0보다 큰 값을 가질수록 positive combination effect를 가지며, 0보다 적은 값을 가질 수록 negative combination effect 를 가진다.

각 실험결과를 도 5 (Remdesivir와 Niclosamide의 병용 평가), 6 (Remdesivir와 Ciclesonide의 병용 평가) 및 7 (Ciclesonide와 Niclosamide의 병용 평가)에 종합하여 나타내었다.

2-5. 결과 해석

2-5-1. Remdesivir와 Niclosamide의 병용

Remdesivir 3.5 μM, niclosamide 0.37 μM를 병용처리한 경우 HSA지표가 30.52로 가장 높게 나타나며, positive combination effect를 보였다. 또한 remdesivir 1.75 μM, niclosamide 0.185 μM를 병용처리한 경우도 HSA지표가 29.90으로 높게 나타나 positive effect를 보였다. 실질적으로 Negative combination effect를 보이는 경우는 없었다.

2-5-2. Remdesivir와 Ciclesonide의 병용

Remdesivir 1.75 μM와 ciclesonide 3.2 혹은 6.4 μM 를 병용처리한 경우 HSA지표가 66.69와 67.62로 세가지 병용처리 실험 중 가장 높은 positive combination effect를 보였다. 이외에도 remdesivir 1.75 혹은 3.5μM를 ciclesonide 12.8 μM 미만과 병용처리 하였을 때 모두 positive effect를 보였다. 실질적으로 Negative combination effect를 보이는 경우는 없었다.

2-5-3. Ciclesonide와 Niclosamide의 병용

Niclosamide와 ciclesonide 병용처리의 경우, positive와 negative combination effect가 모두 확인된다. Niclosamide 0.185 μM 와 ciclesonide 6.4 μM를 병용하였을때 HSA지표가 29.46으로 가장 높으며, 가장 우수한 positive combination 효과를 가졌다. 반면, niclosamide 0.04625 μM와 ciclesonide 3.2 μM를 병용하였을때 HSA지표가 -10.35로 가장 낮은 수치를 보이며, negative combination 효과를 나타내었다.

Claims

틸로론(Tilorone), 사이클로스포린(Cyclosporine), 로페라마이드(Loperamide), 메플로퀸(Mefloquine), 아모디아퀸(Amodiaquine), 프로스킬라리딘(Proscillaridin), 디기톡신(Digitoxin), 디곡신(Digoxin), 헥사클로로핀(Hexachlorophene), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 살리노마이신(Salinomycine), 우아베인(Ouabain), 세파란틴(Cepharanthine), 시클레소니드(Ciclesonide), 옥시클로자니드(Oxyclozanide), 아니둘라펀진(Anidulafungin), 길터리티닙(Gilteritinib), 베르바민(Berbamine), 테트란드린(Tetrandrine), 아베마시클립(Abemaciclib), 이바카프터(Ivacaftor), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 니클로사마이드(Niclosamide), 엘트롬보팩(Eltrombopag) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효성분은 틸로론(Tilorone), 로페라마이드(Loperamide), 아모디아퀸(Amodiaquine), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 우아베인(Ouabain), 베르바민(Berbamine), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료용 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사스 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료용 약학 조성물.
틸로론(Tilorone), 사이클로스포린(Cyclosporine), 로페라마이드(Loperamide), 메플로퀸(Mefloquine), 아모디아퀸(Amodiaquine), 프로스킬라리딘(Proscillaridin), 디기톡신(Digitoxin), 디곡신(Digoxin), 헥사클로로핀(Hexachlorophene), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 살리노마이신(Salinomycine), 우아베인(Ouabain), 세파란틴(Cepharanthine), 시클레소니드(Ciclesonide), 옥시클로자니드(Oxyclozanide), 아니둘라펀진(Anidulafungin), 길터리티닙(Gilteritinib), 베르바민(Berbamine), 테트란드린(Tetrandrine), 아베마시클립(Abemaciclib), 이바카프터(Ivacaftor), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 니클로사마이드(Niclosamide), 엘트롬보팩(Eltrombopag) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치료학적으로 유효한 양을 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료 방법.
제4항에 있어서, 상기 방법은 틸로론(Tilorone), 로페라마이드(Loperamide), 아모디아퀸(Amodiaquine), 하이드록시프로게스테론 카프로에이트(Hydroxyprogesterone Caproate), 우아베인(Ouabain), 베르바민(Berbamine), 바제독시핀 (Bazedoxifene), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나 이상을 투여하는 것인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 사스 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료 방법.
유효 성분으로 (a) 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; (b) 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 (c) 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료 또는 억제용 약학 제제.
제7항에 있어서, 상기 사스 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 치료 또는 억제용 약학 제제.
(a) 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; (b) 렘데시비르(Remdesivir) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 (c) 시클레소나이드(ciclesonide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 니클로사마이드(niclosamide) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료 방법.
제9항에 있어서, 상기 사스 코로나바이러스는 사스 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus or SARS-CoV), 또는 코로나 19 바이러스(COVID 19, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 or SARS-CoV-2)인, 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV) 감염증의 치료 방법.