WO2019139399A1 - Pi3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Pi3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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cancer
group
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kinase inhibitor
present
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김남훈
김백경
전병욱
손미권
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보령제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent.
  • Cancer is characterized by the growth of uncontrolled cells in some parts of the body. By this abnormal cell growth, a cell mass called a tumor is formed, which can invade and destroy surrounding normal tissues or organs and create new growth sites A group of diseases that can take the life of an individual. Cancer is one of the most deadly diseases, with enormous capital invested in development to heal it globally, and although medical technology is also evolving, cancer deaths and cancer deaths continue to increase There is a tendency.
  • cytotoxic chemotherapeutic agents Most of the anticancer drugs currently used for chemotherapy are cytotoxic chemotherapeutic agents.
  • cytotoxic anticancer agents The development of cytotoxic anticancer agents has been steadfast, but unfortunately, many cancer patients do not respond to the initial treatment or experience recurrence after the initial response to therapy and eventually die of progressive metastatic disease. Therefore, the steady focus on the design and discovery of new anticancer agents is still very important.
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • Cancer can pose a health threat to the world, due to a variety of causative factors that can be triggered individually or together to initiate or promote the onset of cancer. Therefore, it is important to develop a more effective approach, especially a combined approach, to improve cancer prevention and treatment.
  • the present inventors have conducted various studies to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which can maximize the therapeutic effect of cancer by using a cytotoxic anticancer agent together with a PI3 kinase inhibitor.
  • Patent Document 1 International Patent Publication No. WO 2016/204429
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a PI3 kinase inhibitor, which is administered together with an effective amount of a cytotoxic anticancer agent.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for prophylactic or therapeutic treatment of cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent.
  • Another object of the present invention is to provide a method of preventing or treating cancer, comprising administering a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent to a subject in need thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cancer.
  • the present invention has developed a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, which comprises a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent, wherein the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprises a PI3 kinase inhibitor and a cell Toxic anticancer agent, it is confirmed that the cancer preventive or therapeutic activity is improved because of the upward complementary effect of the combination of the two.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is remarkably effective in the prevention and treatment of cancer due to the synergistic complementary effect of the combination of the PI3 kinase inhibitor and the cytotoxic anticancer agent.
  • the compound used as the PI3 kinase inhibitor is a compound represented by the following Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is hydrogen; Or a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 2 is a phenyl group or a pyridinyl group, and the phenyl group or the pyridinyl group is a halogen group; And a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen or a halogen group.
  • x represents the number of carbon atoms
  • the number of carbon atoms x to y represents a functional group having a carbon number of x or more and y or less.
  • alkyl group means a linear saturated hydrocarbon group or a branched saturated hydrocarbon group, wherein the alkyl group is a straight or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl , Ethyl, propyl, isobutyl, pentyl, and the like.
  • substituted with a substituent is replaced with a substituent whose hydrogen atom is a non-hydrogen atom.
  • the valence requirement must be satisfied and a chemically stable compound must be generated from the substitution.
  • all functional groups should be interpreted as being able to be substituted or unsubstituted.
  • &quot represents a halogen group element and includes, for example, F, Cl, Br or I.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a compound represented by Formula 2, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof have.
  • R 1 to R 4 are the same as defined in Formula (1).
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 1 is a methyl group.
  • R 2 is a phenyl group or a pyridinyl group, and the phenyl group or the pyridinyl group is a halogen group; And a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2 is a phenyl group.
  • R < 3 &gt is hydrogen; Or a halogen group.
  • R 3 is a halogen group.
  • R < 3 > is chlorine.
  • R < 4 &gt is hydrogen; Or a halogen group.
  • R 4 is a halogen group.
  • R < 4 &gt is chlorine.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 4 - ((1- (4,8-dichloro-1-oxo- Dihydroisoquinolin-3-yl) ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) Pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It is a salt.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro- ((S) -4 - ((l- (4,8-dihydroisoquinolin-3- yl) ethyl) amino) pyrido [2,3- d] pyrimidin- dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one.
  • the compound represented by Formula 1 may be prepared, for example, by the process described in WO 2016/204429, but is not limited thereto.
  • &quot pharmaceutically acceptable &quot
  • pharmaceutically acceptable &quot means physiologically acceptable and when administered to humans, does not normally cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness or the like, Means an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, and includes inorganic ion salts such as calcium, potassium, sodium or magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, , Inorganic acid salts prepared from perchloric acid, sulfuric acid, and the like;
  • inorganic ion salts such as calcium, potassium, sodium or magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, , Inorganic acid salts prepared from perchloric acid, sulfuric acid, and the like
  • the compound represented by Formula 1, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is selectively inhibited against PI3 kinase selected from the group consisting of PI3Ka, PI3K beta, PI3K delta and PI3K gamma .
  • cytotoxic anticancer agents &quot refers to anticancer agents that interfere with the metabolic pathway of cancer cells to inhibit the synthesis or division of DNA or RNA, or damage DNA itself, , And is sometimes referred to as chemotherapeutic agents.
  • the cytotoxic anticancer agent is selected from the group consisting of alkylating agents, platinum compounds, antimetabolites, antineoplastic antibiotics, plant-derived alkaloids ), And hormone (hormone), but the present invention is not limited thereto.
  • the term " alkylating agent &quot refers to an agent capable of introducing an alkyl group R-CH 2 into a certain compound and acting on a cell with a highly reactive substance to modify the DNA structure and cause chain- Means a toxic effect, and is also referred to as a DNA-damaging agent.
  • the alkylating agent may be selected from, for example, Bendamustine, chlorambucil, melphalan, busulfan, cychlophosphamide, ifosfamide, may be carmustine, lomustine, nimustine, ranimustine, dacarbaxine, temozolomide, thiotepa, or a combination thereof. But is not limited to.
  • the term " platinum compound " means a compound containing platinum, which is formed with an oxide and a chloride or a complex.
  • the platinum compound may be, for example, carboplatin, cisplatin, heptaplatin, oxaliplatin, or a combination thereof, but is not limited thereto.
  • the term " metabolic antagonist " means a substance that inhibits growth and proliferation of cells in antagonism with indispensable essential metabolites for metabolism and growth of microorganisms and tumor cells.
  • the metabolic antagonist may be, for example, methotrexate, pemetrexed, cladribine, fludarabine, mercaptopurine, 6-thioguanine, , Clofarabine, 5-azacytidine, cytarabine, decitabine, enocitabine, gimeracil, oteracil, ), Capecitabine, carmofur, doxifluridine, gemcitabine, tegafur, 5-fluorouracil, or a combination thereof But is not limited thereto.
  • the term " anti-tumor antibiotic substance " means an antibiotic substance exhibiting an inhibitory effect on the proliferation of animal tumor cells and a longevity effect on carcinoma cells.
  • anti-tumor antibiotics include, for example, doxorubicin, dactinomycin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxanthrone, But are not limited to, pyrarubicin, bleomycin, ixabepilone, mitomycin C, or combinations thereof.
  • the term " plant-derived alkaloid " means an organic compound containing basic nitrogen which is specific to animals and has a strong physiological action, among plant extracts.
  • the plant-derived alkaloids include, for example, etoposide, docetaxel, paclitaxel, cabazitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine, , Teniposide, trabectedin, or combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the term " hormone preparation " means controlling, reducing, blocking or inhibiting the hormone effect that can promote cancer growth.
  • the hormone preparations may be selected from the group consisting of diethylstilbestrol, medroxyprogesterone, megestosterol, fulvestrant, tamoxifen, toremifene, bicalutamide, ), Flutamide, anastrozole, exemestane, letrozole, buserelin, gosereline, leuprorelin, tryptophan, But are not limited to, triptorelin, aminoglutethimide, or a combination thereof.
  • the cytotoxic anticancer agent included in the pharmaceutical composition of the present invention may be at least one selected from the group consisting of an alkylating agent, an antibiotic-positive antibiotic substance, and a plant-derived alkaloid, Stilbene, stomach oil, stomach oil, stomach oil, stomach oil, starch, doxorubicin and etoposide.
  • the ratio of the PI3 kinase inhibitor to the cytotoxic anticancer agent may be 0.2 to 1:20 to 1, but is not limited thereto.
  • the combination of the compound represented by the formula (1), which is the PI3 kinase inhibitor, and the cytotoxic anticancer agent makes the prophylactic and therapeutic activity of cancer prominent due to the synergistic complementary effect according to the combination thereof.
  • the combination of the compound of formula (1), which is a PI3 kinase inhibitor, and a cytotoxic anticancer agent exhibited an increased cancer cell killing effect compared with single administration (Table 1 and Fig. 1)
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used for prevention or treatment of cancer.
  • the term " cancer " as used herein refers to a disease caused by a disorder in the function of regulating normal division, differentiation or death of cells, resulting in abnormally excessive proliferation and invasion into surrounding tissues or organs to form lumps, Or transforming a state.
  • Cancer is largely divided into primary carcinoma in the affected area and metastatic cancer that has spread to other parts of the body from the site of development.
  • the cancer may be, for example, gynecologic tumor, endocrine system cancer, central nervous system tumor, urothelial cancer, etc., and the disease to be prevented, ameliorated or treated according to the present invention is included as long as it falls medically within the cancer category.
  • lung cancer non-small cell lung cancer (NSCL), bronchoalveolar lung cancer, gastric cancer, gastrointestinal cancer, liver cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or ocular melanoma, , Ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, colon cancer, breast cancer, uterine sarcoma, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, esophagus cancer, laryngeal cancer, small bowel cancer, thyroid cancer, Cancer, penile cancer, prostate cancer, multiple myeloma, chronic or acute leukemia, childhood solid tumor, lymphoma, bladder cancer, kidney cancer, kidney cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, Glioma, or pituitary adenoma.
  • NCL non-small cell lung cancer
  • bronchoalveolar lung cancer gastric cancer
  • gastrointestinal cancer liver cancer
  • bone cancer pancreatic cancer
  • skin cancer head and neck cancer
  • the cancer may be lymphoma.
  • lymphoma can be classified as non-Hodgkin's lymphoma, Epstein-Barr related lymphoma, Hodgkin's lymphoma, lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, diffuse large B Cell lymphoma (diffuse large B-cell lymphoma).
  • the term " prevention " means delaying the onset of a disease, disorder or disease. If the onset of a disease, disorder or disease is delayed for a predetermined period of time, prevention may be considered complete.
  • &quot refers to a treatment that partially or completely alleviates, ameliorates, alleviates, inhibits or slows the onset of a particular disease, disorder and / or disease, decreases severity, . ≪ / RTI >
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method which can be easily carried out by a person having ordinary skill in the art to which the present invention belongs May be prepared in unit dosage form or may be manufactured by intrusion into a multi-dose container.
  • the term " carrier " means a compound that facilitates addition of a compound into a cell or tissue.
  • the term " pharmaceutically acceptable " means physiologically acceptable, refers to compositions that do not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorders, dizziness, or similar reactions.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are those conventionally used in the field of the present invention and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, , Calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, But is not limited to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, etc., in addition to the above components.
  • the content of the additive contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately controlled within the range of contents used for conventional formulation.
  • the composition of the present invention may be formulated into a liquid, a suspension, a powder, a granule, a tablet, a capsule, a pill, an extract, an emulsion, a syrup, Or oral administration of a sterile injectable solution and may be administered orally or intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intradermally, intramuscularly, spinally, spinally or rectally, including topical administration or infusion.
  • the dose may be administered parenterally through various routes, and the dosage may vary depending on the patient's body weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, administration method, administration period or interval, excretion rate, The range may vary depending on the severity.
  • the term " liquid preparation " means a drug that consumes the medicament in the form of a potion dissolved in water or an organic solvent.
  • the liquid agent has a more advantageous effect of absorbing the drug into the systemic circulation system in the intestinal tract as compared with the suspension or solid agent, and the liquid agent can include an additional solute in addition to the medicines.
  • the liquid agent can provide color, odor, Additives may also be included.
  • &quot refers to any agent capable of providing the desired solubility and / or dispersion of the alginate containing composition, i. E., Providing substantially clear, precipitated and lump- ≪ / RTI >
  • the term " powder " means a finely divided drug, chemical or a mixture of both in a dry state.
  • the term " granule " means a granule made of granules or a mixture of medicines, usually in a range of 4.76 to 20 mm through a sieve.
  • Granules are generally produced by wetting a powder, or a powder mixture, and passing the granules through a suitable mesh size sieve or granulator depending on the size of the granules that need it.
  • granules are also in a particulate state, so the degree of contact of the drug with the tongue is so great that if a bitter taste drug is used in the granule form, it may cause discomfort to the patient, especially to the young or elderly.
  • &quot means that a powdered medicament is compressed into a small disc shape and made easy to take.
  • Tablets may include tablets, film-coated tablets, dragees, multi-layer tablets, tablets, core tablets, oral tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersions, dissolving tablets and the like.
  • the term " capsule preparation " means a preparation made by filling a capsule into a capsule in the form of a liquid, a suspension, a tablet, a powder, a granule, a mini tablet or a pellet or a capsule base.
  • the term " pills " is meant to encompass small, round solid dosage forms comprising multiparticulates mixed with binders and other excipients.
  • the term " extract " is intended to mean that the active ingredient in vegetable or animal herbal medicines is leached out using a suitable precipitant and the solvent is evaporated to a predetermined concentration.
  • the main ingredient content Means a semi-solid or solid preparation made by adjusting the content.
  • the term " syrup agent " means a thickened hand made of sugar or sugar substitute.
  • the above-mentioned syrup agent is an easy-to-take pharmaceutical agent having an unpleasant taste, for example, a bitter taste, and is particularly suitable for use by children.
  • the above-mentioned syrup may include, but is not limited to, a substitute for sardine used in order to impart sweetness or sweetness and viscosity in addition to purified water and extract, antimicrobial preservative, flavor or colorant.
  • sweetening agent examples include, but are not limited to, white sugar, mannitol, sorbitol, xylitol, aspartame, stevioside, fructose, lactose, sucralose, saccharin or menthol.
  • the term " injectable preparation " means a sterile preparation which is usually applied to the body through a skin or mucous membrane
  • any dosage form can be used, and the dosage form is selected depending on the characteristics of each pharmacologically active substance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for oral administration.
  • the term " oral administration " means that the active substance is administered to a material prepared to digest, i.e., to the gastrointestinal tract for absorption.
  • Non-limiting examples of such oral dosage forms include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups, .
  • a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate and the like; Disintegrating agents such as corn starch or sweet potato starch; Magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, and the like, and sweeteners, fragrances, syrups, and the like may be used.
  • liquid carriers such as fatty oils can be further used.
  • " excipient " in the present invention means any substance other than a therapeutic agent, means to be used as a carrier or medium for delivery of a therapeutic agent or added to a pharmaceutical composition. Thereby improving handling and storage characteristics, or allowing and promoting the formation of unit dosage forms of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be for parenteral administration.
  • parenteral administration means intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intradermal, intramuscular, spinal, vertebral or rectal topical administration or infusion.
  • Parenteral administration is by a suppository, hypodermic, intravenous, intramuscular or intrathecal injection.
  • the composition may be mixed with a stabilizer or a buffer in water to prepare a solution or suspension, which may be prepared into a unit dosage form of ampoule or vial.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the condition and body weight of the patient, age, sex, health status, dietary sperm specificity, the nature of the preparation, the degree of the disease, the administration time, administration method, Rate, and type of drug, and may be suitably selected by those skilled in the art. For example, it may be in the range of about 0.1 to 10,000 mg / kg, but is not limited to this, and may be administered once a day or divided into several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include two separate preparations, and may be composed of one formulation, but is not limited thereto.
  • the PI3 kinase inhibitor may be administered parenterally or orally, preferably orally.
  • the contents of oral administration are the same as described above.
  • the cytotoxic anticancer agent can be administered parenterally or orally, and preferably parenterally.
  • the content of parenteral administration is the same as described above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a PI3 kinase inhibitor, which is administered together with an effective amount of a cytotoxic anticancer agent.
  • the cytotoxic anticancer agent may be administered simultaneously with the PI3 kinase inhibitor, or may be separately administered individually, and the effective amount may vary depending on the formulation method, administration route, administration time, and / , And those skilled in the art will readily determine and prescribe dosages that are effective for the desired treatment.
  • the compound used as a PI3 kinase inhibitor in the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention may be the same as the compound represented by the formula (1) of the pharmaceutical composition, the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Specifically, it may be a compound represented by the formula (2) or (3), and the cytotoxic anticancer agent may be applied in the same manner as described above.
  • a pharmaceutical composition for co-administration for prevention or treatment of cancer A pharmaceutical composition for co-administration for prevention or treatment of cancer
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for prophylactic or therapeutic treatment of cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent.
  • the compound used as a PI3 kinase inhibitor in a pharmaceutical composition for coadministration of the present invention for the prophylaxis or treatment of cancer is the same as the compound represented by the formula (1) of the above pharmaceutical composition, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof Specifically, it may be a compound represented by the formula (2) or (3), and the cytotoxic anticancer agent may be applied in the same manner as described above.
  • the present invention provides a method of preventing or treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent.
  • the term " individual " means a mammal such as a monkey, a cow, a horse, a dog, a cat, a rabbit, a rat and a mouse.
  • prophylactic or therapeutic methods include administration of a therapeutically effective amount.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount of a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent of the present invention effective for prevention or treatment of cancer.
  • the PI3 kinase inhibitor and the cytotoxic anticancer agent can be administered sequentially or simultaneously in any order.
  • the agent comprising the PI3 kinase inhibitor and the agent including the cytotoxic anticancer agent may be formulated and administered as one agent They may be separately formulated into separate preparations and administered simultaneously.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention not only treats the disease itself prior to the manifestation of symptoms by administering a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent, but also includes inhibiting or avoiding its manifestations.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition, and the route by which the active ingredient is to be administered. The frequency of dose and dose will vary with the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosing regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art which will of course consider these factors.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention may further comprise administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent that is useful in treating a disease together with a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent, wherein the additional active agent is a PI3 kinase inhibitor And cytotoxic anticancer agents, can exhibit synergistic or additive effects.
  • the compound used as a PI3 kinase inhibitor in the method for the prevention or treatment of cancer of the present invention may be the same as the compound represented by the formula (1) of the above pharmaceutical composition, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (2) or (3), and the cytotoxic anticancer agent is applicable in the same manner as described above.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cancer.
  • the PI3 kinase inhibitor and the cytotoxic anticancer agent of the present invention for the preparation of a medicament may be admixed with an acceptable carrier and the like, and may further include other agonists.
  • the compound used as a PI3 kinase inhibitor in the use for the manufacture of a medicament for the prophylactic or therapeutic treatment of cancer of the present invention is the same as the compound represented by the general formula (1) of the above pharmaceutical composition, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof Specifically, it may be a compound represented by the general formula (2) or (3), and the cytotoxic anticancer agent is applicable as described above.
  • composition according to the present invention is excellent in the prevention or treatment of cancer when the combination of PI3 kinase inhibitor and cytotoxic anticancer agent is administered in combination with PI3 kinase inhibitor alone. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully applied for prevention, treatment or improvement of cancer.
  • Figure 1 is a graph showing the effect of PI3 kinase inhibitor (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-l, 2-dihydroisoquinolin- (1-methyl-pyrrolidin-1-yl) ethyl) amino) pyrido [2,3- d] pyrimidin-5 (8H) -one (designated as "PI3K inhibitor”) and cytotoxic anticancer
  • FIG. 4 is a graph showing the volume of a cell.
  • DLBCL GCB (SU-DHL-10, ATCC) cells were cultured in 10% fetal bovine serum RPMI (Gibco) medium at 37 ° C in a 5% CO 2 incubator. Cell growth was measured by WST- X, LPS solution).
  • PI3 kinase inhibitor of the formula (1) (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro-1 -oxo-2-phenyl-l, 2-dihydroisoquinolin- -Yl) ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one.
  • the CI (Combinational Index) value was calculated using the CompuSyn software program based on the Chou-Talalay equation. When the CI value was less than 1, synergism, 1 If it is additive, if it is greater than 1, it is interpreted as antagonism.
  • the CB-17 SCID mouse was obtained from a Hanlim experimental animal (Charles River, Japan) at 6 weeks of age and received 1 week of purification And was used for the test while being raised in a constant temperature and humidity apparatus.
  • the PI3 kinase inhibitor of the formula (1) was the same as that of Example 1 except that (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro- Yl) ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one.
  • mice were counted and mixed with 100 ⁇ L of 2 ⁇ 10 6 cells and 100 ⁇ L of Matrigel (Corning, NY). A total of 200 ⁇ L was subcutaneously transplanted into the abdominal area of CB 17 SCID mice. When the tumor size after transplantation reached about 80 to 120 mm3, control (Control), PI3 kinase inhibitor of formula (1), 4 - ((1- (4,8-dichloro- Pyrimido-5 (8H) -one and 25 mg / kg of bendamustine were administered to the mice.
  • Bendamustine (Eisai Co.) was dissolved in 10 mL of physiological saline after measuring 25 mg / kg.
  • the dose of the drug was calculated as 10 mL / kg based on the most recently measured body weight, and the dose of the (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro- 2-dihydroisoquinolin-3-yl) ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one was orally administered once / day , And vendamustine was administered once / week by intravenous administration.
  • Cancer transplantation mice were measured for tumor size for all individuals three times a week from the initiation to the end of administration, and the volume of the tumor was calculated by applying to the second decimal place using a vernier caliper in the order of major axis and minor axis.
  • the following formula 2 was used as a calculation formula.
  • Fig. 1 is a graph showing the effect of the PI3 kinase inhibitor of formula (I) (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-l, 2-dihydroiso (8H) -one compound and a cytotoxic anticancer agent (bendamustine) alone or in combination, the volume of tumor cells Fig.
  • FIG. 1 shows a method of producing the (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro-1-oxo- [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one was designated "PI3K inhibitor".
  • FIG. 1 show that (S) -4 - ((1- (4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-l, 2-dihydroisoquinolin- (S) -4 < / RTI >, which is a PI3 kinase inhibitor, compared with the case of administration of the compound of the present invention alone or in combination with a cytotoxic anticancer agent (bendamustine) Ethyl) amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [ 5 (8H) -one and cytotoxic anticancer agent (bendamustine) were administered in combination, a statistically significant difference in tumor volume was observed.
  • Table 2 shows the data of Fig. 1 in numerical values.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be usefully applied for prevention, treatment or improvement of cancer, and the treatment method according to the present invention can also be effectively applied for prevention or treatment of cancer.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a cytotoxic anticancer agent, wherein the composition according to the present invention is administered alone or in combination with a compound of the formula (I) or a cytotoxic anticancer drug used as a PI3 kinase inhibitor Compared with one case, the activity of preventing or treating cancer is excellent. Therefore, the composition of the present invention can be usefully applied for prevention, treatment or improvement of cancer.

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Abstract

본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화학식 1의 화합물 또는 세포독성 항암제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여 우수한 암 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2018년 01월 12일자 한국 특허 출원 제10-2018-0004210호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 신체의 일부에서 세포가 제어되지 않고 성장하는 것을 특징으로 하며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 정상조직 또는 기관으로 침윤하여 파괴시키고 새로운 성장장소를 만들 수 있어 개체의 생명을 빼앗아 갈 수 있는 질환군을 총칭한다. 암은 가장 많은 사망자를 내는 질병 중 하나로서, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있고, 의학 기술 또한 혁신적으로 발전하고 있음에도 불구하고, 암의 발생 및 암에 의한 사망은 계속 증가추세에 있다.
암의 치료방법은 크게 외과적 수술 요법, 항암 약물 요법, 방사선 요법의 세 가지로 구분이 되며, 현재 항암 약물 요법에 사용되고 있는 항암제의 대부분은 세포독성 항암제가 차지하고 있다. 세포독성 항암제에 대한 발전은 꾸준히 이루어져 왔으나, 유감스럽게도, 많은 암환자가 최초 치료에 반응하지 않거나 또는 치료에 대한 초기 반응 후 재발을 경험하고 최종적으로는 진행성 전이성 질병으로 인해 사망한다. 따라서, 신규 항암제의 설계 및 발견에 대한 꾸준한 집중은 여전히 매우 중요하다.
한편, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3 kinase; PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제(lipid kinase)이며, 세포생존(cell survival), 신호전달(signal transduction), 세포막 투과조절(control of membrane trafficking) 등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 등이 발생한다.
암의 발병을 개시 또는 촉진시키는 개별적 또는 종합적으로 작용할 수 있는 다양한 원인 인자에 기인하여 암은 전 세계적으로 건강에 위협이 될 수 있다. 따라서, 암을 예방 및 치료의 향상을 위하여 보다 효과적인 접근법 특히 병용 접근법의 개발이 중요하다.
이에 본 발명자들은 PI3 키나아제 억제제와 함께 세포독성 항암제를 사용하여 암의 치료 효력을 극대화 할 수 있는 신규의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호
본 발명의 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세포독성 항암제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개발하였으며, 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제를 병용함으로써 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 또는 치료 활성이 우수해짐을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000001
화학식 1에 있어서,
R 1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R 2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐기이다.
본 발명에 있어서, 작용기의 「탄소수 x」의 표시에서 x는 탄소의 개수를 나타내고, 탄소수 x 내지 y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에 있어서, 용어 「알킬기」는 직쇄(linear) 포화탄화수소기 또는 분지쇄(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 이때 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 펜틸 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치환기로 치환」은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이다. 이때, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 있어서, 용어 「할로겐」은 할로겐족 원소를 나타내며, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000002
화학식 2에 있어서, R 1 내지 R 4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R 1은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R 1은 메틸기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R 2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R 2는 페닐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R 3는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R 3는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R 3는 염소이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R 4는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R 4은 할로겐기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R 4은 염소이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)이며, 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000003
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대하여 선택적으로 억제할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「세포독성 항암제(cytotoxic anticancer agents)」는 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA 또는 RNA의 합성과 분열을 억제하거나, 또는 DNA 자체에 손상을 주어 세포의 사멸을 유도하는 항암제를 의미하며, 항암 화학요법제(chemotherapeutic agents)로 불리기도 한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 세포독성 항암제는 알킬화제(alkylating agents), 백금 화합물(platinum compounds), 대사길항제(antimetabolites), 항종양성 항생물질(antineoplastic antibiotics), 식물유래 알칼로이드(plant-derived alkaloids) 및 호르몬 제제(hormones)로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「알킬화제」란, 어떤 화합물에 알킬기 R-CH 2를 도입할 능력을 갖춘, 반응성이 대단히 높은 물질로 세포에 작용시키면 DNA구조를 변형시키고, 사슬절단을 일으켜 항암효과 및 세포독효과를 나타내는 것을 의미하며, DNA-손상제 라고도 한다. 상기 알킬화제는 예를 들어, 벤다무스틴(Bendamustine), 클로르암부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 부설판(busulfan), 시클로포스파미드(cychlophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 라니무스틴(ranimustine), 다카바진(dacarbaxine), 테모졸로미드(temozolomide), 티오테파(thiotepa) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「백금 화합물」이란, 백금을 포함한 화합물로서 산화물과 염화물 또는 착물을 형성한 것을 의미한다. 상기 백금 화합물은 예를 들어, 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 헵타플라틴(heptaplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「대사길항제」란, 미생물이나 종양세포의 대사나 성장에 대하여 불가결의 필수대사물질과 길항하여 세포의 발육, 증식을 억제하는 물질을 의미한다. 상기 대사길항제는 예를 들어, 메토트렉세이트(metotrexate), 페메트렉시드(pemetrexed), 클라드리빈(cladribine), 플루다라빈(fludarabine), 머캅토퓨린(mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 클로파라빈(clofarabine), 5-아자시티딘(5-azacytidine), 시타라빈(cytarabine), 데시타빈(decitabine), 에노시타빈(enocitabine), 기메라실(gimeracil), 오테라실(oteracil), 카페시타빈(capecitabine), 카모푸르(carmofur), 독시플루리딘(doxifluridine), 젬시타빈(gemcitabine), 테가푸르(tegafur), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「항종양성 항생물질」이란, 동물종양세포의 증식저해 및 담암 동물에 연명효과를 보이는 항생물질을 의미한다. 상기 항종양성 항생물질은 예를 들어, 독소루비신(doxorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토잔트론(mitoxanthrone), 피라루비신(pirarubicin), 블레오마이신(bleomycin), 익사베필론(ixabepilone), 미토마이신 C(mitomycin C) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「식물유래 알칼로이드」란, 식물 추출물 가운데, 동물에 대해 특이하고 강한 생리작용을 가진 염기성 질소를 함유하는 유기화합물을 의미한다. 상기 식물유래 알칼로이드는 예를 들어, 에토포시드(etoposide), 도세탁셀(docetaxel), 파클리탁셀(paclitaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 테니포시드(teniposide), 트라벡테딘(trabectedin) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「호르몬 제제」란, 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 것을 의미한다. 상기 호르몬 제제는 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메게스테롤(megesterol), 풀베스트란트(fulvestrant), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 바이칼루타미드(bicalutamide), 풀루타미드(flutamide), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 부세렐린(buserelin), 고세렐린(gosereline), 류프로렐린(leuprorelin), 트립토렐린(triptorelin), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide) 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 세포독성 항암제는 알킬화제, 항종양성 항생물질 및 식물유래 알칼로이드로 이루어진 군에서 선택되는 1이상의 것일 수 있으며, 바림직하게는 벤다무스틴, 독소루비신 및 에토포시드로 이루어진 군에서 선택되는 1이상의 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제의 함량비는 0.2 ~ 1 : 20 ~ 1일 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 전술한 PI3 키나아제 억제제인 화학식 1로 표시되는 화합물과 세포독성 항암제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 보완 효과로 인하여 암의 예방 및 치료 활성이 현저해진다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 상기 PI3 키나아제 억제제인 화학식 1로 표시되는 화합물과 세포독성 항암제를 병용 투여시 단독 투여에 비해 상승된 암 세포 사멸 효과를 나타냄을 확인하였고 (표 1 및 도 1), 본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「암」이란, 의학적으로 세포의 정상적인 분열, 분화 또는 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 또는 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 모든 상태를 의미한다. 암은 크게, 발생한 부위에 존재하는 원발암과 발생 부위로부터 신체의 다른 부위로 퍼져나간 전이암으로 구분된다. 상기 암은 예를 들어, 부인과 종양, 내분비계 암, 중추신경계 종양, 수뇨관 암 등이 있으며, 본 발명의 예방, 개선 또는 치료 대상 질환은 의학적으로 암의 범주에 해당하는 한, 모두 포함되는 것으로 해석하며 구체적인 질환명이 특별히 제한되지 않으나, 구체적으로는 폐암, 비-소세포 폐암(NSCL), 기관지 폐포 세포 폐암, 위암, 위장관암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 내궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 본 발명에 있어서 암은 림프종 일 수 있고. 예를 들어, 림프종은 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인바 관련 림프종(Epstein-Barr related lymphoma), 호지킨림프종, 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「담체」란, 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하고, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입 등을 포함한 다양한 경로를 통해 비경구 투여될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「액제」는, 의약품을 물 또는 유기 용매에 용해한 물약 상태로 먹는 약을 의미한다. 상기 액제는 현탁제 또는 고형제에 비하여 장관에서의 전신 순환계로의 약물 흡수가 보다 효과적인 이점을 지니며, 상기 액제는 의약품 외에도 부가적인 용질도 포함할 수 있으며, 색깔, 냄새, 감미 혹은 안정성을 주는 첨가제도 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「현탁제」는, 알기네이트 함유 조성물의 요망되는 용해도 및/또는 분산도를 제공할 수 있는, 즉, 실질적으로 투명하며 침강 및 덩어리가 없는 수성 제제를 제공할 수 있는 어떠한 작용제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「산제」는, 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「과립제」는, 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는, 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「정제」는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「캡슐제」는, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「환제」는, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 복합입자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형을 포괄하는 의미이다.
본 발명에 있어서, 용어 「엑스제」는, 식물성 또는 동물성 생약 중의 약효성분을 적당한 침출제를 사용해서 침출하고 용매를 증발시켜 규정된 농도로까지 농축하고 주성분함량의 규정이 있는 것에서는 부형제를 가해 함량을 조절해서 만든 반고형 또는 고형의 제제를 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「시럽제」는, 설탕 또는 설탕대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는, 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히 어린이들이 복용하기에 적합한 제형이다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료(flavor), 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「주사제」는, 보통 약품의 용액 또는 현탄액, 혹은 사용할 때 녹여 쓰는 약품으로, 피부 내 또는 피부 혹은 점막을 통하여 체내에 적용하는 무균의 제제를 의미하며, 특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「경구 투여」는, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 「부형제」는, 치료제가 아닌, 어느 물질을 의미하며, 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로 이용되거나 또는 약학적 조성물에 추가되는 것을 의미한다. 이에 의해, 취급 및 저장 특성을 개선하거나 또는 조성물의 단위 투여량 형성을 허용 및 촉진시키게 된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「비경구 투여」는, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 비경구 투여는 좌약기제, 피하주사제, 정맥 주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은, 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 대한 내용은 상기와 동일하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 세포독성 항암제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여에 대한 내용은 상기와 동일하다.
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 세포독성 항암제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 세포독성 항암제는 PI3 키나아제 억제제와 동시에 투여되거나, 개별적으로 각각 투여될 수 있고, 상기 유효량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 세포독성 항암제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 세포독성 항암제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료방법
본 발명은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「개체」란, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히 인간을 포함한다. 상기 예방 또는 치료방법은 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 암의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제의 양을 나타낸다.
본 발명의 예방 또는 치료방법에서, PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제는 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 예방 또는 치료방법에서 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제가 동시에 투여될 경우, 하나의 제제로 제형화되어 투여될 수도 있고, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 제제, 및 세포독성 항암제를 포함하는 제제가 각각 별개의 제제로 제형화되어 동시에 투여될 수도 있다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제와 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제와 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료방법에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 세포독성 항암제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 약제의 제조를 위한 본 발명의 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제는 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도에서 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화합물은 상기 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 동일할 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물일 수 있고, 세포독성 항암제는 상기 기재된 내용과 동일하게 적용 가능하다.
본 발명의 조성물, 치료방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 조성물은 PI3 키나아제 억제제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여, PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제의 병용 투여 시 암의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 SU-DHL-10 세포주에 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (“PI3K inhibitor”로 표시) 및 세포독성 항암제 (벤다무스틴)의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온의 제조
상기 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)은 국제 공개특허공보 WO2016/204429의 실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000004
실시예 2. PI3 키나아제 억제제와 세포독성 항암제의 시너지 효과 확인
DLBCL GCB (SU-DHL-10, ATCC) 세포를 10% 우태아 혈청 RPMI (Gibco) 배지로, 37°C, 5% CO 2 배양기에서 배양하였으며, 세포성장에 대한 측정은 WST-8 키트(Cyto X, LPSsolution)를 사용하여 측정하였다. 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로는 상기 실시예 1에 따른 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하였다.
세포를 96웰 플레이트에 5 × 10 3 세포/웰로 접종하고 세포독성 항암제인 벤다무스틴(Selleckchem), 독소루비신, 에토포시드(Sigma Aldrich)를 각각 농도별로 준비한 후 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 함께 1/2 로그(half log) 수준으로 희석하여 최종 0.2% DMSO가 되도록 처리하였다. 72시간 후 WST-8을 10 μL/웰로 처리한 후 플렉세이션3 (Molecular Devices)를 사용해 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포성장 변화를 분석하였다. GI (growth inhibition) 값은 하기 [식 1]로 계산하였으며, GI 50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 비선형 회귀분석으로 산출하였다.
[식 1]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000005
또한, CI (combinational index) 값은 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)에 기반한 컴퓨신 소프트웨어 프로그램(CompuSyn software program)을 이용하여 산출하였으며, CI 값은 1보다 작으면 상승적(synergism), 1이면 상가적(additive), 1보다 크면 길항적(antagonism)으로 해석하였다.
그 결과는 하기 [표 1]과 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000006
상기 표 1의 결과로, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 세포독성 항암제의 병용에 의하여 암의 예방 또는 치료에 유의한 상승적 효과가 발생함을 확인할 수 있다.
실시예 3. in vivo 시험
사람 유래의 림프종 세포인 SU-DHL-10 세포(American Type Culture Collection, ATCC)를 사용하였으며, C.B 17 SCID 마우스는 생후 6주령 암컷으로 한림실험동물(Charles river, Japan)로부터 공급받아 1주간의 순화과정을 거쳐 항온항습장치 내에서 사육하면서 시험에 사용하였다. 또한, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제로는 상기 실시예 1에 따른 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 사용하였다.
세포를 계수하여 2 × 10 6세포 100 μL와 마트리젤(Corning, NY) 100 μL을 혼합 후 총 200 μL를 C.B 17 SCID 마우스 복부 부위에 SC(subcutaneous)로 이식하였다. 이식 후 종양 크기가 약 80 내지 120 ㎣가 되었을 때 대조군 (Control), 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg 군, 벤다무스틴 25 mg/kg 군, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 50 mg/kg + 벤다무스틴 25 mg/kg 군을 투여하였다. 동물에 투여할 약물을 준비를 위해 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온을 50 mg/kg 측량한 후에 부형제로 DMSO(Sigma, USA) 0.5 mL, PEG400(Dae-jung Co.) 5.5 mL 그리고 증류수 4 mL을 넣었으며, 벤다무스틴(Eisai Co.)은 25 mg/kg 을 측량한 후에 생리식염수 10 mL에 녹였다. 투여 약물은 가장 최근 측정한 체중을 기준으로 10 mL/kg으로 투여 액량을 산출하였으며, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온은 경구투여로 1회/일 실시하였고, 벤다무스틴은 미정맥투여로 1회/주로 실시하였다. 암 이식 마우스는 투여 개시일부터 종료일까지 주 3회 모든 개체에 대해서 종양크기를 측정하였으며, 종양의 부피는 장축, 단축의 순으로 버니어 캘리퍼를 이용해 소수점 둘째 자리까지 적용하여 계산하였다. 계산식으로는 하기 [식 2]을 사용하였다.
[식 2]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000007
도 1은 SU-DHL-10 세포주에 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 화합물 및 세포독성 항암제 (벤다무스틴)의 단독 또는 병용 투여에 따른 종양 세포의 부피를 나타낸 도이다.
이하 도 1에서는 상기 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온은 "PI3K inhibitor"로 표시하였다.
상기 도 1의 결과로 화학식 1의 범주에 속하는 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 세포독성 항암제 (벤다무스틴)를 단독으로 투여하는 경우에 비하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 세포독성 항암제 (벤다무스틴)를 병용 투여하는 경우에 통계적으로 유의한 종양 부피의 차이가 관찰되는 것을 확인할 수 있었다.
하기 표 2는 도 1의 데이터를 수치로 기재한 것이다.
[표 2]
Figure PCTKR2019000446-appb-img-000008
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 대조군 대비 종양 억제율이 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제 군은 40.8%, 벤다무스틴 군은 53.5%, 화학식 1의 PI3 키나아제 억제제와 벤다무스틴 병용 투여 군은 66.1%로 각각 나타남을 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여, PI3 키나아제 억제제인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온과 세포독성 항암제 (벤다무스틴)의 병용 투여가 암 치료에 시너지 효과를 가지면서 현저히 우수한 항암 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명은 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 PI3 키나아제 억제제로 사용된 화학식 1의 화합물 또는 세포독성 항암제를 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 암의 예방 또는 치료 활성이 우수하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 암의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims (19)

  1. PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PI3 키나아제 억제제는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019000446-appb-img-000009
    화학식 1에 있어서,
    R 1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R 2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019000446-appb-img-000010
    화학식 2에 있어서,
    R 1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R 2는 페닐기 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R 3 및 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐기이다.
  4. 제2항에 있어서,
    R 3는 수소 또는 할로겐기인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    R 4는 수소; 또는 할로겐기인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 세포독성 항암제는 알킬화제, 백금 화합물, 대사길항제, 항종양성 항생물질, 식물유래 알칼로이드 및 호르몬 제제(hormones)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 세포독성 항암제는 알킬화제, 항종양성 항생물질 및 식물유래 알칼로이드로부터 선택되는 1 이상의 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 세포독성 항암제는 벤다무스틴, 독소루비신 및 에토포시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1이상의 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 억제제는 경구 투여되는 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 세포독성 항암제는 비경구 투여되는 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 또는 주사제 중 어느 하나인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 암은 폐암, 비-소세포 폐암(NSCL), 기관지 폐포 세포 폐암, 위암, 위장관암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 자궁 육종, 나팔관 암종, 내궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상종양, 림프종, 방광암, 신장암, 신장세포 암종, 신장 골반 암종, 축수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마 중 어느 하나인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 암은 림프종인 것인 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 세포독성 항암제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제 억제제를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물.
  18. 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 투여하는 것을 포함하는 암의 예방 또는 치료방법.
  19. 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 억제제 및 세포독성 항암제를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
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