KR20200039761A - 고체 형태의 hiv 캡시드 억제제 - Google Patents

고체 형태의 hiv 캡시드 억제제 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드인 화합물의 제약상 허용되는 염, 공결정 및 그의 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

고체 형태의 HIV 캡시드 억제제
본 개시내용은 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에(Retroviridae) 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 고체 형태의 HIV 캡시드 억제제 (억제제의 제약상 허용되는 염 및 공결정 포함), 뿐만 아니라 염 및 공결정의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 신규 염, 공결정, 및 그의 결정질 형태를 함유하는 제약 조성물, 및 레트로비리다에 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
레트로비리다에 과를 포함하는 양성-단일 가닥 RNA 바이러스는 많은 인간 및 동물 질환을 유발하는 오르토레트로비리나에(Orthoretrovirinae) 아과, 및 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus), 베타레트로바이러스(Betaretrovirus), 감마레트로바이러스(Gammaretrovirus), 델타레트로바이러스(Deltaretrovirus), 엡실론레트로바이러스(Epsilonretrovirus), 렌티바이러스(Lentivirus) 및 스푸마바이러스(Spumavirus) 속의 것들을 포함한다. 렌티바이러스 중에서, 인간에서의 HIV-1 감염은 T 헬퍼 세포의 고갈 및 면역 기능장애를 유도하여 면역결핍 및 기회 감염에 대한 취약성을 일으킨다. 고도의 활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로 HIV-1 감염을 치료하는 것은 바이러스 부하를 감소시키고 질환 진행을 유의하게 지연시키는 데 효과적인 것으로 입증되었다 (Hammer, S.M., et al.; JAMA 2008, 300: 555-570). 그러나, 이들 치료는 현행 요법에 내성이 있는 HIV 균주의 출현을 유도할 수 있었다 (Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, R. J., et al., Science 2010, 327:697-701). 따라서, 새로운 항레트로바이러스제를 발견하고, 그의 제조 및 정제 방법을 개발하고, 뿐만 아니라 그의 개선된 제약 제제를 제조하는 것에 대한 지속적인 필요가 존재한다. 본원에 개시된 고체 형태의 HIV 캡시드 억제제가 이들 및 다른 필요를 충족시키는 것을 돕는다.
본 출원은 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함하는 고체 형태의 화합물 1, 뿐만 아니라 염 또는 공결정의 결정질 형태를 제공한다.
Figure pct00001
본 출원은 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 출원은 화합물 1의 제약상 허용되는 염 또는 공결정의 결정질 형태를 추가로 제공한다.
본 출원은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 출원은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 및 결정질 형태를 추가로 제공한다.
본 출원은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 추가로 제공한다.
본 출원은 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을
Figure pct00002
이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해,
Figure pct00003
또는 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해, 이성질체 화합물 둘 다를 포함하는 출발 혼합물에서 증가시키는 방법을 추가로 제공하며, 방법은
출발 혼합물을 용매의 존재 하에 산 또는 염기와 접촉시켜 이성질체 화합물 둘 다의 염 혼합물을 형성하는 것을 포함하고, 여기서 염 혼합물은 출발 혼합물에서의 이성질체 A 및 이성질체 B의 이성질체 화합물의 상대량과 비교할 때, 이성질체 B의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 A의 이성질체 염, 또는 이성질체 A의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 B의 이성질체 염을 갖는다.
도 1은 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 2는 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 3은 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 4는 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 II의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 5는 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 6은 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 7은 화합물 1의 칼륨 염의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 8은 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 9는 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 10은 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 11은 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 12는 화합물 1의 메탄술폰산 염의 디클로로메탄 용매화물 형태의 단결정 X선 회절 (SCXRD) 분자 표현을 보여준다.
도 13은 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 14는 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 15는 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 IV (수화물)의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 16은 화합물 1의 에탄술폰산 염 또는 공결정의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 17은 화합물 1의 에탄술폰산 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 18은 화합물 1의 벤젠술폰산 염 또는 공결정의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 19는 화합물 1의 벤젠술폰산 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 20은 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 21은 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 22는 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 23은 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 24는 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 25는 화합물 1의 황산 염 또는 공결정의 XRPD 패턴 특징을 보여준다.
도 26은 화합물 1의 황산 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도 특징을 보여준다.
도 27은 염수 중 2% 폴록사머 188 중의 200 mg/mL의 화합물 1, 나트륨 염의, 개에서 6 mg/kg으로 피하 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 농도의 플롯을 보여준다.
도 28은 NMP 중에 용해된 200 mg/mL의 화합물 1, 나트륨 염 형태의, 개에서 6mg/kg으로 피하 투여 후 시간 경과에 따른 혈장 농도의 플롯을 보여준다.
도 29는 10% 에탄올, 13% 물, 및 77% PEG 200 중의 200 mg/mL의 화합물 1, 계내 나트륨 염의, 대상체에서 6 mg/kg으로 피하 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 농도의 플롯을 보여준다.
도 30은 계내 Na 염을 형성하기 위한 1.2 mol-eq. NaOH와 함께 10% 에탄올, 13% 물, 및 77% 글리코푸롤 중의 200 mg/mL의 화합물 1의, 대상체에서 6 mg/kg으로 피하 투여 시 시간 경과에 따른 혈장 농도의 플롯을 보여준다.
본 발명은 새로운 고체 형태의 HIV 캡시드 억제제 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (즉, 화합물 1, 하기 참조)에 관한 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명되거나 확인될 수 있다는 것을 이해한다. 예로서, 화합물은 일반 명칭, 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명되거나 확인될 수 있다. 화학 초록 서비스 (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합 (IUPAC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호. 따라서, 상기 제공된 화합물 1에 대한 화합물 구조는 또한 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드로서 명명되거나 확인될 수 있다.
Figure pct00004
화합물 1은 약산 (술폰아미드에서 pKa 6.7) 또는 약염기 (피리딘에서 pKa <1)일 수 있고, 하기 제시된 바와 같은, C-C 결합 중 하나를 따라 회전할 수 있는 2종의 회전장애이성질체, 이성질체 A 및 이성질체 B로 이루어진다. 용액 중에서, 2종의 회전장애이성질체는 온도 및 pH에 따라 약 1:5 내지 1:8 (이성질체 A:이성질체 B)의 비로 공존한다. 2종의 회전장애이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있으나 이들은 용액 중에서 재-평형화하고 (t1/2
Figure pct00005
37℃에서 1-2시간) 회전 에너지 장벽은 약 24 kcal/mol이다.
Figure pct00006
본원에 기재된 바와 같이, 이성질체 B는 결정화에 의해 풍부화될 수 있다. 예를 들어, 이성질체 B는 나트륨 염의 형태 I 및 메탄술폰산 염 (또는 공결정)의 형태 I/III을 제조함으로써 풍부화될 수 있다.
본 발명의 고체 형태는 화합물 1의 염 형태 (무정형 및 결정질 둘 다), 뿐만 아니라 공결정 형태를 포함한다. 본원에 사용된 "고체 형태"는 일반적으로 무정형 또는 결정질일 수 있는 고체 화학 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는 무정형 또는 결정질일 수 있는 화합물 1의 염이다. 추가 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 1의 공결정일 수 있으며, 여기서 화합물 1은 공형성제 분자와 함께 결정질 고체를 형성한 것이다. 화합물 1의 결정질 염 및 공결정 둘 다는 상이한 결정질 형태로 존재할 수 있다 (즉, 상이한 다형체 또는 슈도다형체 형태를 가짐).
본원에 사용된 용어 "공결정"은 1종 이상의 공형성제 분자 (예를 들어, 화합물 이외의 분자)와 함께 결정화된 화합물 (예컨대 화합물 1)을 지칭한다. 공결정에 존재하는 공형성제의 화학적 성질 및 비율에 따라, 고체 형태의 화합물 그 자체 또는 그의 염과 비교할 때 예를 들어 용해 및 용해도와 관련하여 상이한 물리적 특성이 관찰될 수 있다. 일부 경우에, 공형성제 분자는 양성자성 산일 수 있고, 양성자성 산이 염을 형성할지 공결정을 형성할지는 종종 화합물 및 공형성제의 상대 pKa에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 미국 보건복지부, FDA, 의약품평가연구센터 (CDER)에 의해 간행되고 2016년 8월에 개정된 문헌 [Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals: Guidance for Industry]을 참조한다.
본원에 사용된 "결정질 형태"는 결정질 물질 (예를 들어, 염 또는 공결정)의 특정 격자 구성을 지칭하는 것으로 의도된다. 동일한 물질의 상이한 결정질 형태는 전형적으로 상이한 결정질 격자 (예를 들어, 단위 셀)를 가지며, 이는 각각의 결정질 형태의 특징인 상이한 물리적 특성에 기인한다. 일부 경우에, 상이한 격자 구성은 상이한 물 또는 용매 함량을 갖는다.
본 발명에 따르면, 화합물 1의 염 또는 공결정의 결정질 형태는 화합물 1의 합성 및/또는 정제에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 염 또는 공결정의 결정질 형태는 화합물 1의 합성에서 중간체일 수 있다. 또한, 화합물 1의 염 및 공결정의 상이한 결정질 형태는 생체이용률, 안정성, 순도, 및/또는 의학적 또는 제약 용도를 위한 제조성과 관련하여 상이한 특성을 가질 수 있다. 제약 약물 물질 또는 활성 성분의 결정 구조에서의 변경은 제약 약물 제품 또는 활성 성분의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급의 용이성, 공지된 농도의 용량을 일관되게 제조하는 능력), 및 안정성 (예를 들어, 열적 안정성, 보관 수명 등)에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변경은 상이한 투여량 또는 전달 형태, 예컨대 용액 또는 정제 및 캡슐을 포함한 고체 경구 투여 형태로의 제약 조성물의 제조 또는 제제화에 영향을 미칠 수 있다. 비-결정질 또는 무정형 형태와 같은 다른 형태와 비교하여, 결정질 형태는 목적하는 또는 적합한 흡습성, 입자 크기 제어, 용해 속도, 용해도, 순도, 물리적 및 화학적 안정성, 제조성, 수율 및/또는 공정 제어를 제공할 수 있다. 따라서, 화합물 1의 염 및 공결정의 결정질 형태는 화합물의 제조 공정의 개선, 화합물의 약물 제품 형태의 안정성 또는 저장성의 개선, 화합물의 약물 물질의 안정성 또는 저장성의 개선 및/또는 활성제로서 화합물의 생체이용률 및/또는 안정성의 개선과 같은 이점을 제공할 수 있다.
특정 용매 및/또는 공정의 사용이 상기 기재된 유리한 특징 중 하나 이상을 나타낼 수 있는 화합물 1의 염 및 공결정의 상이한 결정질 형태를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 결정질 및 공결정 형태의 제조 공정 및 이들 결정질 및 공결정 형태의 특징화가 하기에 상세하게 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 그의 결정질 형태는 정제되거나 또는 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 염, 공결정, 또는 그의 결정질 형태가 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 그것이 형성 또는 검출된 환경으로부터 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들어 본 발명의 염, 공결정, 또는 결정질 형태로 풍부화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 중량 기준 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 약 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 순도로 제조될 수 있다.
상이한 결정질 형태는 고체 상태 특징화 방법 예컨대 X선 분말 회절 (XRPD)에 의해 확인될 수 있다. 다른 특징화 방법 예컨대 시차 주사 열량측정 (DSC)은 추가로 형태를 확인하는 것을 도울 뿐만 아니라 안정성 및 용매/물 함량을 결정하는 것을 돕는다.
반사 (피크)의 XRPD 패턴은 전형적으로 특정한 결정질 형태의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 사용된 다양한 필터, 샘플 탑재 절차, 및 사용된 특정한 기기에 따라 광범위하게 달라질 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 일부 경우에, 기기 유형 및 설정에 따라 새로운 피크가 관찰될 수 있거나, 또는 존재하던 피크가 사라질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "피크"는 최대 피크 높이/강도의 적어도 약 5%의 상대 높이/강도를 갖는 반사를 지칭한다. 더욱이, 기기 변경 및 다른 인자가 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에 보고된 것과 같은 피크 배열은 ± 약 0.2° (2-세타)만큼 달라질 수 있고, 본원에서 XRPD와 관련하여 사용된 용어 "실질적으로" 및 "약"은 상기 언급된 변경을 포괄하는 것으로 의도된다.
동일한 방식으로, DSC와 관련된 온도 판독은 기기, 특정한 설정, 샘플 제조 등에 따라 약 ±3℃만큼 달라질 수 있다. 따라서, 용어 "약" 또는 "실질적으로" 도면 중 임의의 것에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 본원에 보고된 결정질 형태는 이러한 변경을 수용하는 것으로 이해된다.
본 발명은 특정 화합물 또는 그의 염의 결정질 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 무수일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 수화 또는 용매화될 수 있다.
화합물 1 나트륨 염
일부 실시양태에서, 화합물 1은 무정형 또는 결정질일 수 있는 나트륨 염으로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 나트륨 염은 결정질 형태 I, 결정질 형태 II, 및 결정질 형태 III으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.6°, 6.6°, 10.9°, 13.4°, 16.8°, 17.1°, 21.8°, 24.1° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 I는 약 218℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 II는 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.4°, 7.0°, 11.1°, 17.7°, 19.2°, 21.2°, 22.6°, 24.0° 및 27.7°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 II는 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 II는 약 222℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.9°, 7.1°, 11.6°, 15.4°, 17.2°, 18.4°, 19.5°, 22.2° 및 27.2°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 나트륨 염의 결정질 형태 III은 약 213℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
화합물 1 칼륨 염
일부 실시양태에서, 화합물 1은 무정형 또는 결정질일 수 있는 칼륨 염으로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 칼륨 염은 결정질이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 칼륨 염은 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
화합물 1 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질일 수 있는 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정으로서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산 염 또는 공결정은 모노-메탄술폰산 염 또는 공결정이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 메탄술폰산 염 또는 공결정은 결정질 형태 I, 결정질 형태 II, 결정질 형태 III, 및 결정질 형태 IV로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 12.9°, 15.4°, 18.4°, 18.8°, 19.7°, 20.2°, 20.9°, 23.5° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 9에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 약 130℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.7°, 13.0°, 17.5°, 19.3°, 20.6°, 21.3°, 21.7°, 24.2° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 실질적으로 도 11에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 약 165℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.2°, 11.3°, 12.8°, 15.7°, 16.9°, 20.1°, 21.8°, 22.6° 및 24.7°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 약 141℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정은 용매화된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정은 디클로로메탄 용매화물이다. 일부 실시양태에서, 메탄술폰산 염 또는 공결정은 비스-디클로로메탄 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정의 결정질 형태 IV는 수화물이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정 수화물의 결정질 형태 IV는 실질적으로 도 15에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정 수화물의 결정질 형태 IV는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 7.9°, 11.1°, 12.1°, 12.7°, 16.9°, 21.2°, 21.7°, 25.4° 및 26.6°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
화합물 1 에탄술폰산 (에실레이트) 염 또는 공결정
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질일 수 있는 에탄술폰산 (에실레이트) 염 또는 공결정으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 에탄술폰산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 에탄술폰산 염 또는 공결정은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.1°, 12.7°, 13.3°, 15.2°, 18.8°, 19.5°, 20.5°, 22.4° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 에탄술폰산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 17에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 에탄술폰산 염 또는 공결정은 약 119℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
화합물 1 벤젠술폰산 (베실레이트) 염 또는 공결정
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질일 수 있는 벤젠술폰산 (베실레이트) 염 또는 공결정으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 벤젠술폰산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 18에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 벤젠술폰산 염 또는 공결정은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 7.5°, 8.5°, 13.6°, 17.0°, 18.5°, 18.9°, 20.0°, 21.7° 및 26.6°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 벤젠술폰산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
화합물 1 염산 염 또는 공결정
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질일 수 있는 염산 염 또는 공결정으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 염산 염 또는 공결정은 결정질 형태 I, 결정질 형태 II, 및 결정질 형태 III으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 20에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.4°, 12.6°, 14.3°, 15.4°, 16.4°, 20.1°, 21.6°, 22.5° 및 23.8°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 실질적으로 도 21에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 I은 약 101℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 17.2°, 17.6°, 18.1°, 18.8°, 22.3°, 22.6°, 23.1°, 25.5° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 23에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.7°, 12.9°, 16.7°, 17.6°, 18.0°, 18.5°, 19.3°, 22.1° 및 25.0°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 실질적으로 도 24에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 형태 III은 약 112℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
화합물 1 황산 염 또는 공결정
일부 실시양태에서, 화합물 1은 결정질일 수 있는 황산 염 또는 공결정으로서 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 황산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 프로파일을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 황산 염 또는 공결정은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 14.2°, 15.3°, 16.3°, 18.3°, 19.1°, 19.3°, 22.6°, 23.9° 및 27.7°로부터 선택되는 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9개의 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 황산 염 또는 공결정은 실질적으로 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 황산 염 또는 공결정은 약 169℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 한다.
본 출원은 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을
Figure pct00007
이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해,
Figure pct00008
또는 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해, 이성질체 화합물 둘 다를 포함하는 출발 혼합물에서 증가시키는 방법을 추가로 제공하며, 방법은
출발 혼합물을 용매의 존재 하에 산 또는 염기와 접촉시켜 이성질체 화합물 둘 다의 염 혼합물을 형성하는 것을 포함하고, 여기서 염 혼합물은 출발 혼합물에서의 이성질체 A 및 이성질체 B의 이성질체 화합물의 상대량과 비교할 때, 이성질체 B의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 A의 이성질체 염, 또는 이성질체 A의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 B의 이성질체 염을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 예를 들어 혼합물에서 지시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 방법은 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 방법은 용매의 존재 하에 출발 혼합물을 염기와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 헵탄, 및 물, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 방법은 염 혼합물을 건조시켜 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 A의 이성질체 화합물을 포함하는 제2 염 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 방법은 용매의 존재 하에 출발 혼합물을 염기와 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에테르, 헵탄, 및 물, 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 이성질체 A로 풍부화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태는 이성질체 B로 풍부화된다. 본원에 사용된 용어 "풍부화된"은 풍부화되기 전의 혼합물에서의 화합물, 염, 또는 이성질체 화합물의 양과 비교할 때 혼합물에서의 증가된 양의 특정한 화합물, 염, 또는 이성질체 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 이성질체 A의 이성질체 화합물로 풍부화된 혼합물은 출발 혼합물에서의 이성질체 A 및 이성질체 B의 이성질체 화합물의 상대량과 비교할 때 이성질체 B의 이성질체 화합물에 비해 증가된 양의 이성질체 A의 이성질체 화합물을 갖는다.
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 청구된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 편의상 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 상표명이 사용되는 경우에, 상표명 제품, 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 1종 이상의 검정에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
"제약상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 비제한적으로, 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용이 허용되는 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 발생한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 대상체의 병력에 따라 시간 길이가 다양할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 대상체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는다는 점에서 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않은 경우와 비교하여, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발달의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달은 알려져 있는 방법, 예컨대 대상체의 HIV+ 상태를 확인하는 것, 및 대상체의 T-세포 수 또는 AIDS 발달의 다른 지표, 예컨대 극도의 피로, 체중 감소, 지속적 설사, 고열, 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 팽윤 림프절, 또는 AIDS와 연관된 것으로 알려져 있는 기회 상태 (예를 들어, 기능성 면역계를 갖는 대상체에서는 일반적으로 존재하지 않지만 AIDS 환자에서는 발생하는 상태)의 존재를 평가하는 것을 사용하여 검출될 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체에서의 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에 대한 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 알려져 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 용어 "HIV 감염을 예방하는"은 검출가능한 HIV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HIV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HIV 예방 요법을 위한 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 예방이 질환 또는 장애의 발병에 대한 완전한 보호를 발생시키지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 질환 또는 장애가 발달할 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 위험의 감소는 질환 또는 장애가 발달할 위험의 완전한 제거를 발생시키지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지되어 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 더 높은 확률을 갖는다. 예를 들어, AIDS의 위험이 있는 개체는 HIV를 갖는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 이러한 질환의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데 효과적인 양, 또는 질환에 걸리는 것 또는 그의 발병에 대해 보호하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물 및 염은 1개 이상의 비대칭 중심 및/또는 결합 축에 대한 장애 회전을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 비라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
달리 명백하게 정의된 것을 제외하고, 본 개시내용은, 단지 1종의 호변이성질체만이 명백하게 나타나 있는 경우일지라도 본원에 상술된 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다 (예를 들어, 한 쌍의 2종의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에 1종의 호변이성질체 형태의 제공에 의해 호변이성질체 형태 둘 다가 의도되고 기재됨). 예를 들어, 아미드를 함유하는 화합물이 (예를 들어, 구조 또는 화학 명칭에 의해) 언급되는 경우에, 상응하는 이미드산 호변이성질체가 본 개시내용에 포함되고, 아미드가 단독으로 또는 이미드산과 함께 명백하게 열거된 경우와 동일하게 기재되는 것으로 이해된다. 2종 초과의 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에, 본 개시내용은, 단지 단일 호변이성질체 형태만이 화학 명칭 및/또는 구조에 의해 도시되어 있을지라도 모든 이러한 호변이성질체를 포함한다.
본 개시내용은 또한 임의의 또는 모든 원자에서 자연 발생 동위원소 비 초과로 1개 이상의 동위원소 예컨대, 비제한적으로, 중수소 (2H 또는 D)로 농축될 수 있는 본원에 개시된 임의의 염을 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 제약상 허용되는 염, 공결정, 및 결정질 형태 (여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수임)가 개시된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 염, 공결정, 및 결정질 형태는 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우에 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 염, 공결정, 및 결정질 형태는 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용하는 것에 의해 합성된다.
개시된 염, 공결정, 및 결정질 형태에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 염은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있고, 모든 이러한 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체가 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부화된 형태를 포괄하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지는 않지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부화된 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 및 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 본 발명의 제약상 허용되는 염, 공결정, 및 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
낮은 EC50을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 발견하는 것이 바람직한 목표이다. EC50 값은 검정에서 최대 효능의 50%를 달성하는 화합물의 농도를 지칭한다. 보다 낮은 EC50을 갖는 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 보다 높은 EC50을 갖는 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태에 비해 보다 낮은 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태 농도에서 유사한 효능을 달성한다. 따라서, 보다 낮은 EC50이 일반적으로 약물 개발에 바람직하다.
우수한 물리적 및/또는 화학적 안정성을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 발견하는 것이 바람직한 목표이다. 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 전체적인 안정성의 증가는 체내 순환 시간의 증가를 제공할 수 있다. 덜 분해되면, 안정한 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 보다 낮은 용량으로 투여되어 여전히 효능을 유지할 수 있다. 또한, 덜 분해되면, 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 분해로부터의 부산물에 대한 우려가 더 적다.
개선된 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일 및 긴 반감기를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 발견하는 것이 바람직한 목표이다. 약물이 중간 정도 또는 낮은 클리어런스 및 긴 반감기를 가지는 것이 유리하며, 이는 우수한 생체이용률 및 전신 노출에서의 높은 노출로 이어질 수 있다. 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 클리어런스를 감소시키고 반감기 시간을 증가시키는 것은 효능에 요구되는 1일 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 보다 우수한 효능 및 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 따라서, 개선된 약동학적 및/또는 약역학적 프로파일 및 긴 반감기는 보다 우수한 환자 순응도를 제공할 수 있다.
느린 방출 주사가능한 제제로부터 우수한 약동학적 프로파일을 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태를 발견하는 것이 바람직한 목표이다. 약물이 낮은 EC50 및 긴 작용 약동학을 갖는 것이 유리하며, 이는 낮은 투여 빈도로 이어질 수 있다. 투여 빈도를 감소시키는 것은 보다 우수한 환자 순응도를 제공할 수 있다. 투여 빈도를 감소시키는 것은 건강 관리에 대한 어렵거나 제한된 접근을 갖는 환자를 위해 바람직할 수 있다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 대상체에서 HIV 감염을 예방하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 HIV 감염의 위험이 있는 대상체에서 HIV 감염을 예방하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 성적으로 획득된 HIV-1의 위험을 감소시키기 위한 노출전 예방 (PrEP)에 사용된다. 본원에 개시된 제약상 허용되는 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 임상적 프로테아제 억제제 (PI), 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 및 인테그라제 억제제 (INSTI)에 의해 선택되는 주요 HIV-1 돌연변이체에 대해 활성인 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하거나, AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하거나, AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 예방하는 방법이 개시된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 알려져 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 대상체이다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 예방하는 방법이 개시된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 알려져 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를, HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를, HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를, HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를, HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 및 HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 (예를 들어, HIV-1) 또는 HIV 바이러스 (예를 들어, HIV-1)의 복제 또는 AIDS의 의료 요법 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 것에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 (예를 들어, HIV-1) 또는 HIV 바이러스 (예를 들어, HIV-1)의 복제 또는 AIDS의 의료 요법 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 것에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다. 한 실시양태는 HIV 감염 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 또는 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다. 한 실시양태는 HIV 감염 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 또는 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 HIV 감염에 대한 의약의 제조를 위한, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 HIV 감염에 대한 의약의 제조를 위한, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 개시된다.
특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다.
요법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 개시를 지연시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 개시를 지연시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.
또한 HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었으나 AIDS로 발달되지는 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다.
일부 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었으나 AIDS로 발달되지는 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다.
한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 특정한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다. 특정한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 제공된다:
(1) 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제 ("NRTTI"), 예컨대 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 트리포스페이트 (또한 MK-8591 및 EFdA로도 알려짐);
(2) 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 ("NRTI"), 예컨대 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, GS-9131, 및 GS-9148;
(3) 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 ("NNRTI"), 예컨대 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 네비라핀, 및 델라비르딘;
(4) 프로테아제 억제제 ("PI"), 예컨대 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, 및 TMC-31091; 및
(5) 인테그라제 가닥 전달 억제제 ("INSTI"), 예컨대 빅테그라비르, 카보테그라비르, 랄테그라비르, 및 돌루테그라비르.
특정한 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염되지 않도록 하고/거나 질환 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 데, 예를 들어 노출전 예방 (PrEP) 또는 노출후 예방 (PEP)에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염되지 않도록 하고/거나 질환 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 데, 예를 들어 노출전 예방 (PrEP) 또는 노출후 예방 (PEP)에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 보다 안전한 성 행위와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 HIV를 획득할 위험이 있는 개체에 대한 투여를 포함한다. HIV를 획득할 높은 위험이 있는 개체의 예는 비제한적으로, HIV의 성적 전염의 위험이 있는 개체를 포함한다.
일부 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 보다 안전한 성 행위와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 HIV를 획득할 위험이 있는 개체에 대한 투여를 포함한다. HIV를 획득할 높은 위험이 있는 개체의 예는 비제한적으로, HIV의 성적 전염의 위험이 있는 개체를 포함한다.
특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 75% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 약 80%, 85% 또는 90% 감소한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 용도가 개시된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 용도가 개시된다.
또한 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는 데 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다.
또한 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태가 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 연구 도구로서 사용될 수 있다.
투여 경로
화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태 (또한 본원에서 활성 성분으로도 지칭됨)는 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 비경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물, 염, 공결정, 및 결정질 형태는 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 화합물의 투여에 적합한 시린지로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시린지는 일회용이다. 일부 실시양태에서, 시린지는 재사용가능하다. 일부 실시양태에서, 시린지는 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태로 사전-충전된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 주사 장치를 사용하여 주사를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사 장치는 수동으로, 또는 시린지-함유 주사 장치, 예컨대 비제한적으로 바늘 안전성 쉴드를 갖는 것의 일부로서 사용될 수 있는 시린지이거나 또는 그를 포함한다. 매우 다양한 주사 장치, 예컨대, 예를 들어 및 비제한적으로, 핸드헬드 또는 웨어러블 자가주사기, 핸드헬드 또는 웨어러블 수동 주사기, 온-바디 주사기, 시렛, 제트 주사기, 또는 펜 주사기가 사용될 수 있으며, 이들 각각은 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 시린지를 포함하는 자가-주사기로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시린지는 일회용이다. 일부 실시양태에서, 시린지는 재사용가능하다. 일부 실시양태에서, 시린지는 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태로 사전-충전된다.
투여 요법
화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 바람직한 시간 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 효과적인 투여 요법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 매월 스케줄로 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 2개월마다 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 3개월마다 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 4개월마다 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 5개월마다 투여된다. 한 변경에서, 염, 공결정, 또는 결정질 형태는 6개월마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체에게 적어도 약 1개월, 적어도 약 4개월, 또는 적어도 약 6개월 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체에게 적어도 약 1개월 피하로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체에게 적어도 약 4개월, 또는 적어도 약 6개월 피하로 또는 근육내로 투여될 수 있다.
화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 3개월마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 4개월마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 6개월마다 투여된다.
본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 유효 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 화합물 1 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량은 화합물 약 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 100, 105, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg이다. 특정 실시양태에서 투여량은 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1일 1회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 약 1 mg의 1일 1회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 매월 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 약 100 mg의 용량으로 매월 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 6개월마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 6개월마다 약 600 mg의 용량으로 투여된다.
조합 요법
특정 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제 및 제약상 허용되는 부형제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제 및 제약상 허용되는 부형제와 조합된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태와 1종 이상의 추가의 치료제의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 대상체의 체내에 존재하도록 하는, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태와 1종 이상의 추가의 치료제의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 대상체의 체내에 존재하도록 하는, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공-투여는 단위 투여량의 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 전 또는 후의, 단위 투여량의 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여의 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종 이상의 추가의 치료제와 대상체에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다. 특정 실시양태에서, 이러한 단일 투여 형태는 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 비경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 투여 형태는 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 투여 형태는 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 투여 형태는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여, 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 비경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 정제로서 제제화되며, 이는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 정제로서 제제화되며, 이는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물, 예컨대 HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
HIV 조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 치료하기 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HIV 작용제일 수 있다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 면역조정제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법 예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T (예를 들어, 예스카르타(YESCARTA®)) (악시캅타젠 실로류셀(axicabtagene ciloleucel))), 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예는 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)® (에비프레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(LIVEXA)®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 카보테그라비르 및 릴피비린; 카보테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘; 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘; 라미부딘 + 아바카비르; 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀; 로피나비르 + 리토나비르; 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘; 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘; 테노포비르 + 라미부딘; 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드; 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.
다른 HIV 약물
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1바이럴, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제
HIV 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제 ("NRTTI")의 예는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 트리포스페이트 (또한 MK-8591 및 EFdA로도 알려짐)를 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제
리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, AIC-292, KM-023 및 VM-1500을 포함한다. 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제의 추가의 예는 미국 특허 공개 번호 US2016/0250215에 개시된다.
리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148 및 KP-1461을 포함한다.
일부 실시양태에서, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148, KP-1461 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레드진, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다
gp120 억제제의 예는 Radha-108 (레셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다
CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
HIV 성숙 억제제
HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), IL-15, JQ1, 디술프람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 억제제 예컨대 라르가졸 유사체, 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
캡시드 억제제
캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
면역-기반 요법
면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 놈페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620 및 IR-103을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474를 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART®, 듀오바디스®, 바이츠®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, bnAB (HIV-1 항체를 광범위하게 중화시킴), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타류 유래 항-CD18 항체, 낙타류-유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다
이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
추가의 치료제
추가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US 2014/0221378 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources)), US 20140221356 (길리아드 사이언시스), US 20100143301 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (에이즈박스(AIDSVAX)), 알백(ALVAC) HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨(Remune), ITV-1, 콘트레 비르(Contre Vir), Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스(Pennvax)-G, 펜박스-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨(TatImmune), GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트(PreVaxTat), AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스(ADVAX), MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신, 콤비VICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 보조제), I i-주요/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜박스-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신을 포함한다.
HIV 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 결정질 형태는 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비프레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 결정질 형태는 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비프레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비르; 아바카비르 술페이트; 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA); 및 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 특정한 부류는 그들 부류에 열거된 이들 화합물의 기능성을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
구체적 실시양태에서 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 1 또는 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
일부 실시양태에서 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 1 또는 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 빅테그라비르 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)과 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 빅테그라비르 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 또는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)과 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 제1 및 제2 추가의 치료제와 동시에 투여된다. 임의로, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 상기 개시된 바와 같은 제1 및 제2 추가의 치료제는 대상체에의 동시 투여를 위해 단일 투여 형태로 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 및 상기 개시된 바와 같은 제1 및 제2 추가의 치료제는 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)과 조합된다.
본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 임의의 투여량 (예를 들어, 염 또는 결정질 형태 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 임의의 투여량 (예를 들어, 염, 공결정 또는 결정질 형태 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 임의의 투여량 (예를 들어, 염, 공결정, 또는 결정질 형태 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 임의의 투여량 (예를 들어, 염, 공결정, 또는 결정질 형태 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 20-80 mg의 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된다. 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태는 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 염, 공결정, 또는 결정질 형태의 임의의 투여량 (예를 들어, 염, 공결정, 또는 결정질 형태 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
제약 조성물
본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도되는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 의도되는 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 통상적인 담체 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)와 함께 제조될 수 있다. 정제는 활택제, 충전제, 조합제 등을 포함한 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있고, 경구 투여 이외로의 전달이 의도되는 경우에 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 조성물은 부형제 예컨대 문헌 [Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, American Pharmacists Association, 1986]에 제시된 것들을 임의로 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 및 인간 용도 둘 다를 위한 조성물은 적어도 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 제약상 허용되는 부형제 및 치료 유효량의 상기 정의된 바와 같은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 제약상 허용되는 부형제, 및 1종의 다른 치료 성분을 포함한다. 담체(들)는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리학상 무해하다는 의미에서 "허용되는" 것이다.
조성물은 다양한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 1종 이상의 불활성 성분 (예를 들어, 담체, 제약 부형제 등)과 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 발견된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 조성물은, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제를 포함하나 이에 제한되지 않는 이산 단위 (단위 투여 형태)로 제공될 수 있다.
예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 조합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키고 그에 의해 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 핫 멜트 압출 또는 분무-건조 분산 (SDD) 기술로부터 제조될 수 있는 경구 투여 형태 (예를 들어, 정제)가 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 활성 성분을 경질 또는 연질 캡슐의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 분말, 비드 또는 과립으로 채워진 경질 캡슐이 본원에 개시된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 조합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 성분을 경질 또는 연질 캡슐의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 액체 또는 반고체 혼합물로 채워진 경질 또는 연질 캡슐이 본원에 개시된다. 이들 부형제는 예를 들어 가용화 오일 예컨대 메이즈 오일, 참깨 오일 또는 옥수수 오일; 중쇄 트리글리세리드 및 관련 에스테르, 예컨대, 유도체화된 팜핵 오일 또는 코코넛 오일; 자기-유화 지질계 (SEDDS 또는 SMEDDS), 예컨대 카프릴산 트리글리세리드 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 점도 개질제, 예컨대, 세틸 알콜, 스테릴 알콜, 글리세롤 스테아레이트; 및 가용화제 및 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에탄올, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴록사머 또는 폴리소르베이트일 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 재구성된 동결건조된 분말로부터 제조된 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 실시양태에서 현탁액은 마이크로현탁액이다. 특정 실시양태에서 현탁액은 나노현탁액이다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여 (예를 들어, 근육내 (IM) 및 피하 (SC) 투여)에 적합한 제제는 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다. 적합한 부형제의 예는 비경구 제제 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다.
비경구 제제 (예를 들어, SC 또는 IM 제제) 중의 가용화 부형제의 예는 폴리소르베이트 (예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80) 및 폴록사머 (예컨대 폴록사머 338, 188 또는 207)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 결정질 형태 및 폴록사머, 특히 폴록사머 338을 포함하는 비경구 투여 (예를 들어, SC 또는 IM 제제)가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 비경구 투여 중의 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 388)의 양은 약 5% 미만, 예컨대 약 3%, 약 2%, 약 1% 또는 약 0.5% 미만이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 비경구 제제 (예를 들어, SC 또는 IM 제제)는 수성 현탁액이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 비경구 제제 (예를 들어, SC 또는 IM 제제)는 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태 및 염수를 포함하는 수성 현탁액이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 비경구 제제 (예를 들어, SC 또는 IM 제제)는 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태, 염수, 및 폴록사머 (예컨대 폴록사머 338, 188 또는 207)를 포함하는 수성 현탁액이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 고체 주사가능한 투여 형태, 예컨대 고체 데포 형태를 포함한 고체 투여 형태로서 개시된다.
투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도되는 치료 대상체 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간에의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)과 함께 제제화되는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라진다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 이들 실시양태의 조성물은 해당 조성물의 유형에 관해 관련 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여를 위해 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 한 변경에서 본원에 개시된 활성 성분을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 미치는 작용제를 함유하지 않는다. 따라서, 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 조성물은 특정 실시양태에서 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 대사, 또는 염, 공결정, 또는 결정질 형태와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 그를 늦추거나, 방해하거나 또는 지체시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 상술된 방법, 키트, 제조 물품 등 중 임의의 것은 특정 실시양태에서 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태의 대사, 또는 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미칠 (예를 들어, 그를 늦추거나, 방해하거나 또는 지체시킬) 작용제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
키트 및 제조 물품
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 키트는, 예를 들어 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하는 데 사용하기 위한, 예컨대 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는 데 사용하기 위한 또는 연구 도구로서의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함할 수 있다. 사용 지침서는 일반적으로 서면 지침서이지만, 지침서가 담긴 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크)가 또한 허용된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 키트에 관한 것이다. 임의로, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한, 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 회합될 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에 조합될 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 키트에 관한 것이다. 임의로, 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한, 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 이러한 용기(들)와 회합될 수 있다. 각각의 성분 (1종 초과의 성분이 존재하는 경우)은 개별 용기 내에 포장될 수 있거나, 또는 일부 성분은 교차-반응성 및 보관 수명이 허용되는 경우에 1개의 용기 내에 조합될 수 있다. 키트는 단위 투여 형태, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량으로 존재할 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 지침서를 포함할 수 있고, 약국 (예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서의 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 방법에 사용하는데 적합한 포장 내에 단위 투여량의 본원에 개시된 화합물 1의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 공결정 또는 결정질 형태를 포함하는 제조 물품이 개시된다. 적합한 포장은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 바이알, 용기, 앰플, 병, 자, 가요성 포장 등을 포함한다. 제조 물품은 추가로 멸균 및/또는 밀봉될 수 있다.
실시예
일반적 방법
X선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 패턴을 패널리티컬 엑스퍼트-프로(PANanalytical XPERT-PRO) 회절계 상에서 주위 조건에서 하기 실험 설정 하에 수집하였다: 45 KV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40°, 스텝 크기 0.0084 또는 0.0167°, 측정 시간: 5분.
시차 주사 열량측정 (DSC)
DSC 온도기록도를 50 포지션 자동-샘플러가 구비된 TA 기기 Q2000 상에서 수집하였다. 에너지 및 온도에 대한 보정을 공인된 인듐을 사용하여 수행하였다. 핀-홀 알루미늄 팬 내에서 전형적으로 1 - 5 mg의 각각의 샘플을 25℃로부터 300℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 50 ml/분에서의 건조 질소의 퍼지를 측정 전체에 걸쳐 샘플 상에서 유지하였다. 용융 흡열의 개시는 융점으로 보고하였다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR)
1H NMR 스펙트럼을 7620AS 샘플 교환기가 장착된 배리안(Varian) 400-MR 400MHz 기기 상에서 수집하였다. 디폴트 양성자 파라미터는 하기와 같다: 스펙트럼 폭: 14에서 -2 ppm (6397.4 Hz); 이완 지연: 1초; 펄스: 45도; 획득 시간: 2.049초; 스캔 또는 반복 횟수: 8; 온도: 25℃. 달리 언급되지 않는 한, 샘플을 디메틸 술폭디스-d6 중에서 제조하였다. 오프-라인 분석은 메스트레노바(MestReNova) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
중간체 1. tert-부틸 (S)-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00009
단계 1. (S)-N-((3,6-디브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00010
3,6-디브로모피콜린알데히드 (76.0 g, 0.287 mol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (36.51g, 0.301 mol)를 NMP (N-메틸-2-피롤리돈) (200 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물에 Cs2CO3 (41.94 g, 0.316 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2시간 동안 교반한 다음, 약 5℃로 냉각시켰다. 물 (1.3 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (5x100 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 368.9 [M+H]+
단계 2. (S)-N-((S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00011
반응 용기에 (S)-N-((3,6-디브로모피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (65.5 g, 177.95 mmol)에 이어서 DMF (디메틸포름아미드) (260 mL)를 채웠다. 혼합물을 균질해질 때까지 약 5분 동안 교반하고, 용액을 약 8℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 (3,5-디플루오로벤질)브로민화아연 (테트라히드로푸란 (THF) 중 0.5 M, 516.04 mL)을 약 90분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 중 5% AcOH (아세트산) (640 mL)을 약 10분 걸쳐 첨가하고 이어서 CPME (시클로펜틸 메틸 에테르) (320 mL)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 5% AcOH (320 mL)로 세척한 다음, 0.5M NaOH (330 mL)로 처리하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 조 혼합물에 MeOH (메탄올) (33 mL)를 첨가하였다. 교반하는 혼합물에 CPME 중 3M HCl (128 mL)을 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 헥산 (300 mL)으로 희석하고, 생성물을 물 (450 mL)로 추출하였다. 수성 층을 8M NaOH로 염기성화시키고, CPME (375 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 용액 중 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
MS (m/z) 497.0 [M+H]+
단계 3. (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure pct00012
(S)-N-((S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 생성된 용액을 CPME를 사용하여 700 mL의 부피로 희석하였으며, 여기에 아세토니트릴 (350 mL)을 첨가하였다. 교반하는 혼합물에, 진한 HCl (37%, 16.4 mL)을 약 10분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 농후한 슬러리를 약 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과하고, 2:1 CPME (시클로프로필 메틸 에테르):ACN으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 393.3 [M+H]+
단계 4. tert-부틸 (S)-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트
반응 용기에 2-MeTHF (190 mL), 물 (190 mL) 및 (S)-1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에탄-1-아민 (46.9 g, 0.11 mol)을 채우고, 이어서 NaHCO3 (30.34 g, 0.36 mol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (27.47 g, 0.13 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, MTBE (메틸 tert-부틸 에테르)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 492.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H).
중간체 2. 4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민
Figure pct00013
단계 1. 7-브로모-4-클로로-1H-인다졸-3-아민
Figure pct00014
EtOH (에탄올) (60 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (13.9 g, 59.3 mmol)에 히드라진 1수화물 (5.77 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 80℃로 약 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, EtOH (20 mL)를 첨가하여 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 차가운 EtOH로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 247.9 [M+H]+
단계 2. 7-브로모-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민
Figure pct00015
반응기에 7-브로모-4-클로로-1H-인다졸-3-아민 (397.2 g, 1.6 mol) 및 Cs2CO3 (1052 g, 3.2 mol)을 채운 다음, DMF (디메틸포름아미드) (4000 mL)로 희석하였다. 여기에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (463.2 g, 1.9 mol)를 첨가 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반되도록 하였으며, 이때 H2O (16 L)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 약 15℃에서 약 12시간 동안 교반되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 DMF (800 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 H2O (4800 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 330.1 [M+H]+
단계 3. 4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민
반응 용기에 7-브로모-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (15.00 g, 45.66 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (17.39 g, 68.49 mmol), 프로피온산칼륨 (15.36 g, 136.98 mmol), 디옥산 (90 mL) 및 DMF (디메틸포름아미드) (30 mL)를 채웠다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.64g, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 아르곤을 약 2분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 반응 혼합물을 약 105℃로 약 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 및 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 5% LiCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 IPAc/헵탄 (1/10)으로 약 60℃에서 처리한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 약 15시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 376.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H).
중간체 3. 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산
Figure pct00016
단계 1. 리튬 2,2,2-트리플루오로-1-(3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-일리덴)에탄-1-올레이트
Figure pct00017
반응기에 비시클로[3.1.0]헥산-3-온 (95.6 g, 0.99 mol) 및 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (113.2 mL, 0.95 mol) 및 THF (50 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드) (THF 중 1.0M 용액 1L, 1 mol)를 첨가 깔때기를 통해 내부 온도를 약 1℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 헥산 (235 mL)을 정상 스트림 하에 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산 (3 x 400 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00018
반응기에 리튬 2,2,2-트리플루오로-1-(3-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2-일리덴)에탄-1-올레이트 (177.2 g, 0.89 mol) 및 EtOH (에탄올) (779 mL)를 채웠다. 온도를 약 0℃가 되게 하고 거기에서 유지하였다. 디옥산 중 HCl (4.0 N, 443 mL)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 이어서 고체 에틸 히드라지노아세테이트 HCl 염 (138.4 g, 0.90 mol)을 첨가하였다. 반응 온도를 약 35℃로 조정하였다. 약 1시간 후, 반응 부피를 감압에서의 증류에 의해 ~40%만큼 감소시켰다. 물 (1.3 L)을 격렬한 교반 하에 첨가하고, 온도를 약 15℃로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 500 mL), 헥산 (3 x 400 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 275.1 [M+H]+
단계 3. 에틸 2-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00019
반응기에 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (291.2 g, 1.06 mol), I (아세토니트릴) (1.65 L) 및 물 (825 mL)을 채우고, 여기에 N-히드록시프탈이미드 (17.4 g, 0.103 mol) 및 NaClO2 (41.0 g, 0.45 mol, 첨가될 총량의 ~20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃로 가열하고, 남아있는 NaClO2 (163.0 g, 1.80 mol)를 5 부분으로 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 출발 물질의 소모 후, 온도를 약 20℃로 조정하고, 수성 중아황산나트륨 (40% w/w, 350 mL)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (1.75 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (에틸 아세테이트) (500 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 (500 mL) 및 1:1 물/ 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, IPAc (이소프로필 아세테이트) (300 mL)로 공증발시켰다. 조 고체를 IPAc /헵탄의 혼합물로부터 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 289.0 [M+H]+
단계 4. 2-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산
Figure pct00020
2-MeTHF (2-메틸테트라히드로푸란) (167 mL) 중 에틸 2-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세테이트 (80.40 g, 278.95 mmol)의 용액에 2M 수성 수산화나트륨 (167 mL)을 첨가하였다. 실온에서 약 25분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2-MeTHF로 희석하고 진한 HCl을 적가하여 천천히 산성화시켰다. 유기 층을 단리하고, 수성 층을 2-MeTHF의 추가의 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 녹였다. 헥산을 고체 형성이 관찰될 때까지 격렬한 교반 하에 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 259.00 [M-H]-
단계 5. 2-(3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세트산
Figure pct00021
DCM (디클로로메탄) (25 mL) 중 2-(5-옥소-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (3.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 1,2-에탄디티올 (1.07 mL, 12.68 mmol)에 이어서 삼플루오린화붕소-아세트산 착물 (4.0 mL, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (60 mL) 및 2-MeTHF (60 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (2 mL) 중에 용해시키고, 용액을 격렬한 교반 하에 헥산 (12 mL)으로 희석, 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 337.12 [M+H]+
단계 6. 2-(5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산
Figure pct00022
DCM (35 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (12.75 g, 44.6 mmol)의 현탁액에 약 0℃에서 피리딘 히드로플루오라이드 (5.0 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 약 0℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 현탁액에 2-(3-(트리플루오로메틸)-4,4a-디히드로스피로[시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-5,2'-[1,3]디티올란]-1(3bH)-일)아세트산 (5.00 g, 14.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (300 mL)에 부었다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH ~1로 산성화시켰다. 수성 상을 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르)의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 MTBE (16 mL)에 녹이고, 여과하여 임의의 생성된 고체를 제거하였다. 이어서, 용액을 2N NaOH (16 mL)로 추출하였다. 수성 층을 격렬한 교반 하에 물 (16 mL)로 희석하고, 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수성 층을 격렬한 교반 하에 진한 HCl을 천천히 적가하여 pH ~1로 산성화시켜 고체 침전물을 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 281.12 [M+H]+
단계 7. 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산
2-(5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산을 그의 구성성분 거울상이성질체 (2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (중간체 3) 및 2-((3bR,4aS)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산)으로, 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 하기 조건 하에 분리하였다: 기기: 타르(Thar) 350 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 IC-10 u, 300x50mmI.D; 이동상: 35% 이소프로판올 (0.1% NH3·H2O) 및 CO2; 유량: 200 mL / 분; 칼럼 온도: 38℃; UV 검출: 220 nm; 샘플 제조: 화합물을 이소프로판올 중에 ~ 45 mg/mL로 용해시킴; 주입: 주입당 6.5 mL. 분석용 SFC [이동상: CO2에 대해 A 및 이소프로판올 (0.05% DEA)에 대해 B; 구배: B 20%; A; 유량: 2.35 mL/분; 칼럼: 키랄팩 IC-3, 150x4.6 mm, 3 μm; 파장: 254 nm]. 목적 이성질체, 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산이 t = 3.39분에 용리됨;
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.93 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
중간체 4: 3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인:
Figure pct00023
DMF (디메틸포름아미드) (50 mL) 중 소듐 메탄술피네이트 (18.47 g, 175.5 mmol) 및 염화구리 (I) (1.45 g, 14.6 mmol)의 교반 현탁액에 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (15.00 g, 146.3 mmol, 16.4 mL)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 40℃로 가열하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Mp: 115-116℃
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H).
실시예 1. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 (화합물 1)
Figure pct00024
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00025
반응기에 tert-부틸 (S)-(1-(3,6-디브로모피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (중간체 1, 50.00 g, 101.8 mmol), 3-메틸-3-메틸술포닐-부트-1-인 (17.86 g, 122.2 mmol), DMF (디메틸포름아미드) (90 mL) 및 Et3N (트리메틸아민) (42.5 mL, 305.4 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.14 g, 3.1 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.58 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 약 30분 후, 반응 혼합물을 MeCN (아세토니트릴) (200 mL)으로 희석한 다음, 7% 수성 NH4Cl (200 mL)을 적가하였다. 슬러리가 형성되었고, 이를 주위 온도로 가온하였다. 약 3시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 케이크를 MeCN/물 (1:1, 75 mL)로 2회 및 MTBE (메틸 tert-부틸 에테르) (75 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 556 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s, 2H). *는 4.6:1 비로의 회전장애이성질체의 존재를 나타냄.
단계 2. tert-부틸 (S)-(1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00026
tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (1000.0 mg, 1.79 mmol), 4-클로로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-아민 (808.5 mg, 2.15 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (65.6 mg, 0.09 mmol), 및 탄산세슘 (876.7 mg, 2.69 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 아르곤 하에 두었다. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 현탁액을 아르곤을 약 1분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 탈기 후, 반응 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 약 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 726.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 - 7.55 (m), 7.55 - 7.42 (m), 7.16 - 7.06 (m), 7.07 - 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69 - 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 - 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 - 4.46 (m), 4.36 - 4.19 (m), 3.94 - 3.76 (m), 3.64 - 3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 - 2.84 (m), 2.78 - 2.68 (m), 1.86 - 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s).
단계 3. tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트
Figure pct00027
tert-부틸 (S)-(1-(3-(3-아미노-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (37.89 g, 52.18 mmol)를 주위 온도에서 교반하면서 메틸렌 클로라이드 (380 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 트리에틸아민 (21.82 mL, 156.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (8.08 mL, 104.36 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때, 물 (200 mL)을 첨가하고, 약 0.5시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 작은 부피로 농축시켰다. 헥산을 첨가하였다. 액체 현탁액을 가만히 따랐다. 남아있는 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 882.69 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 - 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 - 7.03 (m), 4.79 - 4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20 - 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95 - 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s).
단계 4. (S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드
Figure pct00028
메틸렌 클로라이드 (120 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 (S)-(1-(3-(4-클로로-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)카르바메이트 (39 g, 44 mmol)에 트리플루오로아세트산 (80 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 빙냉 포화 수성 NaHCO3에 천천히 부었다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 782.84 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (d), 7.54 - 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 - 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85 - 2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s).
단계 5. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드
(S)-N-(7-(2-(1-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-3-일)-4-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (1757 mg, 2.25 mmol), 2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트산 (중간체 3, 666 mg, 2.36 mmol), 및 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (854 mg, 2.25 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 채우고, DMF (디메틸포름아미드) (10.0 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL, 4.49 mmol)을 급속 적가 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하여 단리되지 않은 중간체 N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드를 수득하였다 (MS (m/z) 1046.65 [M+H]+). 용액에 2N 수성 수산화나트륨 용액 (5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 5% 염화리튬 용액의 2 부분에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) 968.24 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 - 7.57 (m), 7.33 - 7.09 (m), 6.80 - 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 - 6.19 (m), 5.02-4.94(m), 4.90 - 4.70 (m), 4.70 - 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 - 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12 - 1.00 (m). 19F NMR (377 MHz, 메탄올-d4) δ -63.65, -71.78 (t), -72.35 (t), -82.75 (dd), -105.70 (ddd), -111.73 - -113.10 (m).
실시예 2. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 나트륨 염, 형태 II
화합물 1 (100 mg)을 (11.8% NaOH를 함유하는 MeOH 용액으로부터의) 35 mg (1 당량) NaOH와 혼합하였다. 샘플을 0.5 mL 이소프로필 아세테이트 (i-PrOAc) 중에서 교반하여 용액을 형성하였다. 이것을 건조시켜 고체가 되게 한 다음, 0.5 mL i-PrOAc 중에 용해시켰다. 헵탄 (0.15 mL)을 역용매로서 첨가하고, 샘플을 약 21℃에서 약 2시간 동안 교반하여 농후한 슬러리가 되게 하였다. 샘플을 1.5 mL i-PrOAc에 의해 희석하고, 약 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 약 50℃에서 건조시켰다. 건조된 샘플을 분석하고, 화합물 1의 나트륨 염, 형태 II인 것으로 확인하였다.
실시예 3. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 나트륨 염의 다형체 스크리닝
실시예 2에 기재된 나트륨 염의 다형체 스크리닝을 약 21℃에서 다양한 용매 0.2 mL 중에서 20 내지 40 mg의 나트륨 염, 형태 II를 교반함으로써 수행하였고, 결과는 표 1에 제시된다.
표 1.
Figure pct00029
*건조 조건: 약 50℃ 및 진공 하에.
-는 이용가능한 데이터가 없음을 지칭한다.
나트륨 염이 물을 제외하고 표 1에 제시된 거의 모든 용매와 용매화물 또는 중간상을 형성한 것이 관찰되었다. 에탄올 및 이소프로판올에서, 각각의 용매에 대해 2종의 용매화물이 존재하였고, 처음에 결정화된 것이 준안정성인 것이었다. 건조 후, 아세토니트릴, 에탄올 (EtOH 용매화물 2), IPA (IPA 용매화물 2), 및 DCM (중간상)으로부터의 용매화물이 형태 I이 되었고; MIBK, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 및 톨루엔으로부터의 용매화물이 형태 II가 되었고; 아세톤, 에탄올 (EtOH 용매화물 1), 및 IPA (IPA 용매화물 1)로부터의 용매화물이 형태 III이 되었다.
형태 I
표 1에 제시된 바와 같이, 먼저 용액 예컨대 아세토니트릴, 에탄올 (EtOH 용매화물 2), 이소프로판올 (IPA 용매화물 2), 또는 디클로로메탄에서 화합물 1의 나트륨 염의 용매화물을 형성하고, 이어서 약 50℃에서 진공 하에 탈용매화시킴으로써 나트륨 염 형태 I을 수득하였다.
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴은 도 1에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 2에 제공된다.
표 2.
Figure pct00030
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 2에 제시되고, 약 218℃의 용융 개시를 나타내었다.
형태 II
표 1에 제시된 바와 같이, 먼저 용액 예컨대 MIBK, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 및 톨루엔에서 화합물 1의 나트륨 염의 용매화물을 형성하고, 이어서 약 50℃에서 진공 하에 탈용매화시킴으로써 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 II를 수득하였다.
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴은 도 3에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 3에 제공된다.
표 3.
Figure pct00031
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 II의 DSC 온도기록도는 도 4에 제시되고, 약 222℃의 용융 개시를 나타내었다.
형태 III
표 1에 제시된 바와 같이, 먼저 용액 예컨대 아세톤, 에탄올 (EtOH 용매화물 1), 및 IPA (IPA 용매화물 1)에서 화합물 1의 나트륨 염의 용매화물을 형성하고, 이어서 약 50℃에서 진공 하에 탈용매화시킴으로써 화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 III을 수득하였다.
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴은 도 5에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 4에 제공된다.
표 4.
Figure pct00032
화합물 1의 나트륨 염, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 6에 제시되고, 약 213℃의 용융 개시를 나타내었다.
실시예 4. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 칼륨 염
화합물 1 (1.0 g)을 KOH (1 당량, 물 중 50% 용액) 및 메탄올 (2 mL)과 합하여 용액을 수득하였다. 용액을 약 50℃에서 건조되도록 건조시켜 고체를 수득하였다.
실시예 5. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 칼륨 염의 다형체 스크리닝
실시예 4에 기재된 칼륨 염의 다형체 스크리닝을 하기 다양한 용매 0.2 mL에서 약 21℃에서 20 내지 40 mg의 무정형 화합물 1 칼륨 염을 교반함으로써 수행하였다: 물, EtOH/H2O (1:1) 혼합물, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 아세톤, IPA, MEK, MIBK, DCM, THF, 2-MeTHF, EtOAc, i-PrOAc, MTBE, 및 톨루엔. 약 1주 동안 교반한 후, 샘플은 용액 또는 무정형이었다. 20 내지 50 μL의 헵탄을 용액 샘플에 첨가하고, 이들을 1주 더 교반하였다. 결정질 고체가 수득되지 않았다. 샘플을 냉장고에서 약 0 내지 약 5℃에서 약 3일 동안 두고, 2-MeTHF 중의 샘플은 편광 현미경검사 (PLM)에 의해 명백하게 복굴절인 입자를 보여주었으나; 습윤 고체의 XRPD 분석은 결정질 피크를 거의 보여주지 않았다. 이 샘플을 사용하여 THF로부터의 500 mg 결정화 배치를 시딩하였으며, 이어서 이를 사용하여 원래 스크리닝 실험으로부터의 다른 샘플을 시딩하였다. 약 21℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, MEK 중의 샘플은 복굴절을 보여주었고, 도 7에 제시된 바와 같이 XRPD에 의해 습유 고체로서의 결정질인 것으로 확인되었다. 그러나, 건조 후, 염은 결정화도를 상실하고 무정형이 되었다.
실시예 6. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 형태 I
메탄술폰산 (1 당량)을 화합물 1 50 mg을 함유하는 톨루엔 용액 400 μL와 함께 약 21℃에서 교반하였다. 산은 혼화성이 아니었고; 따라서, 약 50 μL MeCN을 첨가하여 용해를 보조하였다. 몇시간 동안 교반한 후, 도 8에 제시된 바와 같이 샘플이 결정화되었고, 이를 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 I로서 단리하였다.
실시예 7. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정의 다형체 스크리닝
다형체 스크리닝을 약 21℃에서 다양한 용매 0.2 mL에서 20 내지 100 mg의 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I을 교반함으로써 수득하였다. 50 내지 150 μL의 헵탄이 역용매로서 첨가된 샘플 5, 6, 8, 10, 11, 12 및 MTBE가 역용매로서 첨가된 샘플 4를 제외한 대부분의 샘플에 대해 슬러리가 수득되었다. 약 16시간 동안 교반한 후, 샘플 4, 5, 6, 8, 11, 13은 용액으로서 남아있었고, 나머지는 슬러리였다. 추가의 역용매를 용액 샘플에 첨가하였다. 샘플 6, 8, 10, 13을 샘플 9와 함께 시딩하고, 약 16시간 동안 교반하였다. 샘플 8 및 13이 또한 약 16시간 동안 교반한 후에 결정화되었다. XRPD 분석을 습윤 고체에 대해 수행하고, 고체를 약 50℃에서 진공 하에 건조시켰으며, 결과는 표 5에 제시된다.
Figure pct00033
표 5.
-는 이용가능한 데이터가 없음을 지칭한다. 용매-역용매 조합물은 용매/역용매로서 열거된다.
메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정이 아세토니트릴, IPA, 및 DCM과 용매화물을 형성한 것이 관찰되었다. 건조 후, 아세토니트릴 용매화물은 결정질 형태 I이 되었고, DCM 용매화물은 결정질 형태 III이 되었다. IPA 용매화물은 건조 연구에서 분석되지 않았는데, 이는 그것이 건조 전에 주위 조건에서 유지되는 동안 조해되었기 때문이다. 비-용매화된 형태인 결정질 형태 II는 용매 예컨대 MEK/헵탄, 2-메틸테트라히드로푸란/헵탄, 에틸 아세테이트/헵탄, 이소프로필 아세테이트, MTBE, 및 톨루엔으로부터 수득하였다.
형태 I
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 I은 톨루엔 및 MeCN의 혼합물로부터 고체를 건조시킴으로써 제조하였다. 이것은 표 5에 제시된 바와 같이 톨루엔 없이 다형체 스크리닝에서 재생되었다. 톨루엔 단독에서, 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정은 용매화물을 형성하지 않았다.
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴은 도 8에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 6에 제공된다.
표 6.
Figure pct00034
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도는 도 9에 제시되고, 약 130℃의 용융 개시를 나타내었다.
형태 II
표 5에 제시된 바와 같이, 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 II는 MEK/헵탄, 2-메틸테트라히드로푸란/헵탄, 에틸 아세테이트/헵탄, 이소프로필 아세테이트, MTBE, 및 톨루엔을 포함한 용매로부터 수득하였다. 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴은 도 10에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 7에 제공된다.
표 7.
Figure pct00035
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 DSC 온도기록도는 도 11에 제시되고, 약 165℃의 용융 개시를 나타내었다.
디클로로메탄 용매화물
표 5에 제시된 바와 같이, 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염의 디클로로메탄 용매화물은 DCM 중에 메실레이트 결정질 염 형태 I을 슬러리화시킴으로써 수득하였다. DCM 용매화물 형태를 사용하여, 도 12에 제시된 메탄술폰산 염의 구조를 확인하기 위한 X선 회절 (XRD)을 위한 단결정을 수득하였다. 디클로로메탄 용매화물의 단결정은 하기와 같이 제조하였다: 1 mL DCM 중에 용해시킨 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 0.06 g을 함유하는 용액을 약 21℃로 냉각시키고, 실시예 7로부터의 DCM 용매화물 시드와 함께 시딩하고, 막대 결정을 수득하였다.
SCXRD 데이터는 화합물 1의 각각의 분자에 대해 메탄술폰산의 모노 염 및 두 분자의 DCM을 확인시켜 주었다. 결정 격자의 파라미터는 하기 표 8에 제시된다.
표 8.
Figure pct00036
형태 III
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 III은 디클로로메탄 용매화물을 약 50℃에서 진공 하에 탈용매화시킴으로써 수득하였다. 메실레이트 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴은 도 13에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 9에 제공된다.
표 9.
Figure pct00037
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 14에 제시되고, 약 141℃의 용융 개시를 나타내었다.
형태 IV (수화물)
화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 IV는 수화물이고, 화합물 1의 메실레이트 염 또는 공결정, 결정질 형태 III을 물 중에서 약 16시간 동안 교반함으로써 수득하였다. 화합물 1의 메실레이트 염 또는 공결정, 결정질 형태 IV의 XRPD 패턴은 도 15에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 10에 제공된다.
표 10.
Figure pct00038
실시예 8. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 에탄술폰산 (에실레이트) 염 또는 공결정
화합물 1의 결정질 에탄술폰산 (에실레이트) 염 또는 공결정은 하기와 같이 제조하였다: 에탄술폰산 (1 당량)을 화합물 1 50 mg을 함유하는 톨루엔 용액 400 μL와 함께 약 21℃에서 교반하였다. 산은 혼화성이 아니었고; 따라서, 50 μL MeCN을 첨가하여 용해를 보조하였다. 생성된 용액을 화합물 1의 메탄술폰산 (메실레이트) 염 또는 공결정, 결정질 형태 I과 함께 시딩하였고, 이는 약 16시간 동안 교반한 후에 결정화되었다. 고체를 약 50℃에서 진공 하에 건조시키고, XRPD 분석을 수행하였으며, 이는 도 16에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 11에 제공된다.
표 11.
Figure pct00039
화합물 1의 에탄술폰산 (에실레이트) 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도는 도 17에 제시되고, 약 119℃의 용융 개시를 나타내었다.
실시예 9. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 벤젠술폰산 (베실레이트) 염
화합물 1의 결정질 벤젠술폰산 염 또는 공결정은 하기와 같이 제조하였다: 벤젠술폰산 (1 당량)을 화합물 1 50 mg을 함유하는 톨루엔 용액 400 μL와 함께 약 21℃에서 교반하였다. 산은 완전히 용해되지 않았고; 따라서, 50 μL MeCN을 첨가하여 용해를 보조하였다. 생성된 용액을 화합물 1의 메탄술폰산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I과 함께 시딩하였고, 이는 약 16시간 동안 교반한 후에 결정화되었다. 고체를 약 50℃에서 진공 하에 건조시키고, XRPD 분석을 수행하였으며, 이는 도 18에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 12에 제공된다.
표 12.
Figure pct00040
Figure pct00041
화합물 1의 벤젠술폰산 (베실레이트) 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도는 도 19에 제시된다.
실시예 10. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 염산 염 또는 공결정
형태 I
화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I은 하기와 같이 제조하였다: 화합물 1 약 50 mg을 0.5 mL 37% HCl (약 100 당량) 및 0.25 mL MeCN과 혼합하였다. 혼합물을 잠시 초음파처리하고, 결정질 고체가 나타났다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 약 50℃에서 건조시켰다. 건조된 고체는 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I로서 지정되었다.
염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I의 XRPD 패턴은 도 20에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 13에 제공된다.
표 13.
Figure pct00042
Figure pct00043
화합물 1, 결정질 형태 I의 염산 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도는 도 21에 제시되고, 약 101℃의 용융 개시를 나타내었다.
형태 II
화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II는 MTBE 및 톨루엔 중에 약 5 mg의 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 I을 약 16시간 동안 슬러리화시킴으로써 제조하였다. XRPD는 MTBE 및 톨루엔 중의 고체가 새로운 패턴을 나타내는 것을 보여주었으며, 이는 결정질 형태 II로서 지정되었다. 약 50℃에서 건조 후, MTBE 및 톨루엔으로부터의 고체의 XRPD 분석은 또 다른 새로운 패턴을 보여주었으며, 이는 결정질 형태 III으로서 지정되었다.
화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II는 또한 화합물 1 약 50 mg을 0.5 mL 37% HCl (약 100 당량) 및 0.25 mL 아세톤과 혼합함으로써 제조하였다. 혼합물을 잠시 초음파처리하고, 화합물 1의 염산 염 또는 공결정의 결정질 고체, 형태 II가 관찰되었다. 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II의 XRPD 패턴은 도 22에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 14에 제공된다.
표 14.
Figure pct00044
형태 III
화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III은 화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 II를 약 50℃에서 진공 하에 건조시킴으로써 제조하였다. 화합물 1의 히드로클로라이드 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 XRPD 패턴은 도 23에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 15에 제공된다.
표 15.
Figure pct00045
화합물 1의 염산 염 또는 공결정, 결정질 형태 III의 DSC 온도기록도는 도 24에 제시되고, 약 112℃의 용융 개시를 나타내었다.
실시예 11. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 황산 염
화합물 1 100 mg을 400 μL MTBE 중에서 10 μL 98% 황산 (1.9 당량)과 합하였다. 혼합물을 초음파처리한 다음, 개방 바이알에서 약 50℃에서 약 16시간 동안 교반하여 결정질 고체를 생성하였다. 황산 염 또는 공결정 (약 50℃에서 진공 건조됨)의 XRPD 패턴은 도 25에 제시된다. 2-세타 피크의 목록은 하기 표 16에 제공된다.
표 16.
Figure pct00046
화합물 1의 황산 염 또는 공결정의 DSC 온도기록도는 도 26에 제시되고, 약 169℃의 용융 개시를 나타내었다.
본원에 개시된 화합물의 대표적인 합성은 또한 2018년 2월 22일에 미국 특허 출원 번호 2018-0051005 A1로서 공개된, 2017년 8월 17일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 15/680,041에서 찾아볼 수 있으며, 그의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
생물학적 실시예
실시예 A.
시험 A: MT4 세포에서의 항바이러스 검정
항바이러스 검정을 위해, 189X 시험 농도의 DMSO 중 3배 연속 희석된 화합물 0.4 μL를 세포 성장 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% L-글루타민, 1% HEPES) 40 μL에 384-웰 검정 플레이트의 각 웰에서 (10개 농도) 사중으로 첨가하였다.
MT4 세포의 1 mL 분취물을 25 μL의 세포 성장 배지 (모의-감염됨) 또는 HIV-IIIb 농축된 ABI 원액의 새로운 1:250 희석물 (0.004 m.o.i.)로 37℃에서 3시간 동안 사전-감염시켰다. 감염된 세포 및 비감염된 세포를 세포 성장 배지에서 희석하고, 35 μL (2000개 세포)를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
이어서, 검정 플레이트를 가습 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 유지하였다. 인큐베이션 5일 후, 2X 농축 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 시약 (카탈로그 # G7573, 프로메가 바이오사이언시스, 인크.(Promega Biosciences, Inc.), 위스콘신주 매디슨) 25 μL를 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포 용해를 실온에서 10분 동안 인큐베이션함으로써 수행한 다음, 화학발광을 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 판독하였다. EC50 값을 HIV-1 복제의 척도인 발광 신호에서 50% 감소를 유발한 화합물 농도로서 계산하였다.
실시예 B-D에 기재된 바와 같이, 화합물 1은 미국 특허 공개 번호 2014/0296266A1 및 2014/0303164A1에 개시된 구조적으로 밀접한 화합물 (본원에서 화합물 A 및 B로서 지정됨)과 비교하여 이점을 제공한다:
Figure pct00047
실시예 B.
시험 B: 세포독성 검정
비감염된 세포를 사용한 것을 제외하고, 항바이러스 검정 (시험 A)에 기재된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 세포독성 및 상응하는 CC50 값을 결정하였다.
본 개시내용의 화합물은 화합물 A 및 화합물 B와 비교하여 표 A에 도시된 바와 같이 항바이러스 활성 (시험 A)을 입증한다.
표 A.
Figure pct00048
실시예 C.
시험 C. 스프라그-돌리 래트 및 비글 개 및 시노몰구스 원숭이에 대한 정맥내 투여 후의 약동학적 분석
시험 물품 및 제제
화합물 1 IV 투여물을 5% 에탄올, 20% PG, 45% PEG 300, 30% pH 2 (0.01N HCl) 물 중에서 0.5 mg/mL로 제제화하였다. 화합물 A 및 화합물 B 정맥내 주입 투여물을 5% 에탄올, 45% PEG 400 및 50% 물 (pH 2.0)의 멸균 용액 중에서 0.5 mg/mL로 제제화하였다. 모든 IV 제제는 용액 상태였다.
사용된 동물
각각의 래트 IV 투여 군은 3마리의 수컷 SD 래트로 이루어졌다. 투여 시, 동물의 체중은 일반적으로 0.317 내지 0.355 kg이었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 4시간까지 금식시켰다. 각각의 개 IV 투여 군은 3마리의 수컷, 나이브 비글 개로 이루어졌다. 투여 시, 동물의 체중은 ~ 10-12 kg이었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 2시간까지 금식시켰다.
각각의 시노몰구스 (시노) 원숭이 IV 투여 군은 3마리의 수컷, 나이브 시노 원숭이로 이루어졌다 투여 시, 동물의 체중은 ~3.2-4 kg이었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 2시간까지 금식시켰다.
투여
IV 주입 군에 대해, 시험 화합물을 30분에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 주입 속도를 각각의 동물의 체중에 따라 1 mg/kg의 용량이 2 mL/kg으로 전달되도록 조정하였다.
샘플 수집
일련의 정맥 혈액 샘플 (대략적으로 래트의 경우 각각 0.4 mL 및 개의 경우 1.0 mL)을 각각의 동물로부터 투여 후 명시된 시점에 채취하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 EDTA를 함유하는 바큐테이너(Vacutainer)™ 튜브 (벡톤-디킨슨 코포레이션(Becton-Disckinson Corp), 미국 뉴저지주) 내에 수집하고, 혈장을 위한 습윤 얼음 부착 원심분리기 상에 즉시 넣었다. 원심분리는 수집 1시간 내에 시작되었다. 모든 샘플을 96-웰 튜브 내에 넣고, 대략 -70℃에서 저장 전에 드라이 아이스 상에서 유지하였다.
혈장에서의 화합물 1의 농도의 결정
LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장에서의 시험 화합물의 농도를 측정하였다.
계산
비-구획화 약동학적 분석을 혈장 농도-시간 데이터에 대해 수행하였다. 약동학적 파라미터의 요약이 하기 표 B 및 C에 제시된다.
표 B.
Figure pct00049
표 C.
Figure pct00050
실시예 D.
시험 D. 배양된 인간 간 간세포에서의 대사 안정성
1개 이상의 수소 대신에 삼중수소가 구조 내로 도입된 방사성표지된 시험 화합물을 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조하였다.
방사성표지된 화합물을 풀링된 동결보존된 간세포에서 0.25 μM의 기질 농도 및 10 μCi/mL의 방사능 농도로 인큐베이션하였다. 최종 간세포 농도는 1백만개 세포/mL였다. 간세포/화합물 반응 혼합물을 pH 7.4의 인비트로그로(InVitroGRO)™ KHB 완충제 (카탈로그 # Z99074, 바이오리클레메이션IVT, 인크.(BioreclamationIVT, Inc.), 메릴랜드주 볼티모어) 중에 용해시켰다. 인큐베이션을 이중으로 수행하였다. 무세포 대조군 및 양성 대조군을 인큐베이션에 포함시켰다. 인큐베이션을 95% 공기/5% CO2 (v/v)의 가습 분위기 하에 37℃ 인큐베이터에서 완만하게 진탕하면서 수행하였다. 분취물 (100 mL)을 0, 1, 3 및 6시간 후에 분리하고, 5% 물/95% 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% (v/v) TFA를 포함하는 200 mL 켄칭 용액에 첨가하였다. 샘플을 진탕기 상에 10분 동안 두고, 이어서 3000 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 상청액의 샘플을 하기 기재된 바와 같이 디오넥스(Dionex) HPLC/퍼킨엘머 유동 섬광 분석기 상에서 분석하였다.
액체 크로마토그래피-방사선크로마토그래피
정량화는 디오넥스/크로멜레온(Chromeleon) 크로마토그래피 시스템에 커플링된 라디오마틱(Radiomatic) 625TR 유동 섬광 분석기 상에서 측정된 방사성표지된 대사물 및 모 피크의 비교에 의해 행해졌다. 칼럼은 32℃에서 유지된 페노메넥스 시너지 융합 RP (150 x 4.6 mm, 4 mm)였다. 이동상 A는 99% 물/1% 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% (v/v) TFA로 이루어졌다. 이동상 B는 5% 물/95% 아세토니트릴 (v/v) 중 0.1% (v/v) TFA로 이루어졌다. 유량은 100 mL의 샘플 주입 부피를 사용 시 1 mL/분이었다. 구배는 하기와 같았다: 이동상 B는 47분에 걸쳐 2%에서 75%로 선형으로 증가하고, 3분 동안 75%에서 유지되고, 2%로 다시 바뀌고, 10분 동안 2%에서 유지되었다.
대사 안전성은 시간 경과에 따라 대사물 및 모 화합물의 상대 존재비의 변화를 측정하고 그로부터 모 화합물의 소멸율을 계산함으로써 결정하였다. 안정성 데이터를 이용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 예측된 인간 간 클리어런스 값을 계산하였다. 예측된 인간 간 클리어런스 값은 하기 표 D에 제시된다.
표 D.
Figure pct00051
상기 비교 데이터로부터 하기를 추론할 수 있다:
화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 HIV 항바이러스 검정에서 더 강력하다 (각각 약 9 및 약 16배 더 강력함). 화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 래트에서 더 긴 생체내 말단 반감기를 갖는다 (각각 약 14 및 약 9배 더 긺). 화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 래트에서 더 낮은 생체내 클리어런스를 갖는다 (각각 약 10 및 약 8.6배 더 낮음). 화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 개에서 더 긴 생체내 말단 반감기를 갖는다 (각각 약 5 및 약 4배 더 긺). 화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 개에서 더 낮은 생체내 클리어런스를 갖는다 (각각 약 3 및 약 4배 더 낮음). 화합물 1은 화합물 A 및 B에 비해 더 낮은 예측된 간 클리어런스를 가지면서 인간 간세포에서 더 안정하다 (각각 약 9 및 약 4배 더 안정함).
상기 데이터는 화합물 1이 화합물 A 및 B와 비교하여 개선된 항바이러스 효력 및 개선된 약동학적 프로파일을 갖는다는 것을 입증한다 (이는 래트 및 개에서의 더 긴 반감기 및 더 낮은 예측된 인간 클리어런스에 의해 입증됨).
관찰된 구체적인 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 제약 담체의 존재 여부, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 사용된 투여 방식에 따라 및 그에 의존하여 달라질 수 있고, 이러한 예상된 변경 또는 결과의 차이는 본 개시내용의 실시에 따라 고려된다.
본원에 개시된 실시예는 본원에 개시된 화합물, 염, 및 결정질 형태뿐만 아니라 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치를 합한 다음, 후속 합성 단계에 사용할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
제제 실시예 A.
염수 중 2% 폴록사머 188 중의 화합물 1의 나트륨 염의 형태 I의 현탁액 (200mg/mL)을 제조하였다. 현탁액을 6mg/kg의 용량으로 개에게 피하로 투여하고, 약동학적 (PK) 프로파일을 결정하였다. 도 27은 화합물 1의 혈장 농도의 플롯을 시간의 함수로서 보여준다. 도 27이 보여주는 바와 같이, 화합물 1은 제70일에 측정가능한 혈장 농도를 가지며, 이는 연장 방출 약동학을 입증한다.
제제 실시예 B.
NMP 중 화합물 1의 나트륨 염의 형태 I의 용액 (200mg/mL)을 제조하였다. 용액을 6mg/kg의 용량으로 개에게 피하로 투여하고, 약동학적 (PK) 프로파일을 결정하였다. 도 28은 화합물 1의 혈장 농도의 플롯을 시간의 함수로서 보여준다. 데이터가 도 28에서 보여주는 바와 같이, 화합물 1은 제70일에 측정가능한 혈장 농도를 가지며, 이는 연장 방출 약동학을 입증한다.
제제 실시예 C.
10% 에탄올, 13% 물, 및 77% PEG 중, 계내 나트륨 염을 형성하기 위한 1.2 몰 당량 NaOH와 함께 200mg/mL의 화합물 1을 함유하는 용액 제제가 제공된다. 대상체에게 이 제제를 6mg/kg으로 경구로 투여하였다. 1.2 몰 당량 NaOH와 함께 10% 에탄올, 13% 물, 및 77% PEG 200 중 화합물 1의 용액 (200mg/mL)을 계내 나트륨 염을 형성하기 위해 제조하였다. 용액을 6mg/kg의 용량으로 개에게 피하로 투여하고, 약동학적 (PK) 프로파일을 결정하였다. 도 29는 화합물 1의 혈장 농도의 플롯을 시간의 함수로서 보여준다. 데이터가 도 29에서 보여주는 바와 같이, 화합물 1은 제28일에 측정가능한 혈장 농도를 가지며, 이는 연장 방출 약동학을 입증한다.
제제 실시예 D.
1.2 몰 당량 NaOH와 함께 10% 에탄올, 13% 물, 및 77% 글리코푸롤 중 화합물 1의 용액 제제 (200 mg/mL)를 계내 나트륨 염을 형성하기 위해 제조하였다. 용액을 6 mg/kg의 용량으로 개에게 피하로 투여하고, 약동학적 (PK) 프로파일을 결정하였다. 도 30은 화합물 1의 혈장 농도의 플롯을 시간의 함수로서 보여준다. 데이터가 도 30에서 보여주는 바와 같이, 화합물 1은 제28일에 측정가능한 혈장 농도를 가지며, 이는 연장 방출 약동학을 입증한다.
공개, 특허 및 특허 문헌을 포함한 모든 참고문헌은, 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용은 다양한 실시양태 및 기술에 대한 참고문헌을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 유지되면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (100)

  1. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 나트륨 염인 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항의 염의 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 결정질 형태 I, 결정질 형태 II, 및 결정질 형태 III으로부터 선택되는 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 결정질 형태 I이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.6°, 6.6 °, 10.9°, 13.4°, 16.8°, 17.1°, 21.8°, 24.1° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  5. 제3항에 있어서, 결정질 형태 I이며, 여기서 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.6°, 6.6 °, 10.9°, 13.4°, 16.8°, 17.1°, 21.8°, 24.1° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 약 218℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  9. 제3항에 있어서, 결정질 형태 II가 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.4°, 7.0°, 11.1°, 17.7°, 19.2°, 21.2°, 22.6°, 24.0° 및 27.7°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  10. 제3항에 있어서, 결정질 형태 II이며, 여기서 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.4°, 7.0°, 11.1°, 17.7°, 19.2°, 21.2°, 22.6°, 24.0° 및 27.7°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  11. 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  12. 제3항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 약 222℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  13. 제3항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  14. 제3항에 있어서, 결정질 형태 III이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.9°, 7.1°, 11.6°, 15.4°, 17.2°, 18.4°, 19.5°, 22.2° 및 27.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  15. 제3항에 있어서, 결정질 형태 III이며, 여기서 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 5.9°, 7.1°, 11.6°, 15.4°, 17.2°, 18.4°, 19.5°, 22.2° 및 27.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  16. 제3항 또는 제15항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  17. 제3항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 약 213℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  18. 제3항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  19. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 메탄술폰산 염 또는 공결정인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  20. 제19항의 염의 결정질 형태.
  21. 제20항에 있어서, 수화 또는 용매화된 결정질 형태.
  22. 제19항에 있어서, 결정질 형태 I, 결정질 형태 II, 결정질 형태 III, 및 결정질 형태 IV 수화물로부터 선택되는 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  23. 제22항에 있어서, 결정질 형태 I이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 12.9°, 15.4°, 18.4°, 18.8°, 19.7°, 20.2°, 20.9°, 23.5° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  24. 제22항에 있어서, 결정질 형태 I이며, 여기서 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 12.9°, 15.4°, 18.4°, 18.8°, 19.7°, 20.2°, 20.9°, 23.5° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 갖는 것인 결정질 형태.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 약 130℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 9에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  28. 제22항에 있어서, 결정질 형태 II가 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.7°, 13.0°, 17.5°, 19.3°, 20.6°, 21.3°, 21.7°, 24.2° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  29. 제22항에 있어서, 결정질 형태 II이며, 여기서 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.7°, 13.0°, 17.5°, 19.3°, 20.6°, 21.3°, 21.7°, 24.2° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  30. 제22항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 실질적으로 도 10에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  31. 제22항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 약 165℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  32. 제22항 및 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 실질적으로 도 11에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  33. 제19항에 있어서, 결정질 형태 III이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.2°, 11.3°, 12.8°, 15.7°, 16.9°, 20.1°, 21.8°, 22.6° 및 24.7°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  34. 제19항에 있어서, 결정질 형태 III이며, 여기서 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 8.2°, 11.3°, 12.8°, 15.7°, 16.9°, 20.1°, 21.8°, 22.6° 및 24.7°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  35. 제22항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  36. 제22항 및 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 약 141℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  37. 제22항 및 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 14에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  38. 제22항에 있어서, 결정질 형태 IV 수화물이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 7.9°, 11.1°, 12.1°, 12.7°, 16.9°, 21.2°, 21.7°, 25.4° 및 26.6°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  39. 제22항에 있어서, 결정질 형태 IV 수화물이며, 여기서 결정질 형태 IV 수화물은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 7.9°, 11.1°, 12.1°, 12.7°, 16.9°, 21.2°, 21.7°, 25.4° 및 26.6°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  40. 제22항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 IV 수화물이 실질적으로 도 15에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  41. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 에탄술폰산 염 또는 공결정인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  42. 제41항의 염의 결정질 형태.
  43. 제41항에 있어서, 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.1°, 12.7°, 13.3°, 15.2°, 18.8°, 19.5°, 20.5°, 22.4° 및 25.3°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 결정질 형태인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 실질적으로 도 16에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약 119℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 17에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  47. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 벤젠술폰산 염 또는 공결정인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  48. 제47항의 염의 결정질 형태.
  49. 제47항에 있어서, 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 7.5°, 8.5°, 13.6°, 17.0°, 18.5°, 18.9°, 20.0°, 21.7° 및 26.6°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 결정질 형태인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 실질적으로 도 18에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 19에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  52. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 염산 염 또는 공결정인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  53. 제52항의 염의 결정질 형태.
  54. 제52항에 있어서, 결정질 형태 I, 결정질 형태 II 및 결정질 형태 III으로부터 선택되는 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  55. 제54항에 있어서, 결정질 형태 I이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.4°, 12.6°, 14.3°, 15.4°, 16.4°, 20.1°, 21.6°, 22.5° 및 23.8°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  56. 제54항에 있어서, 결정질 형태 I이며, 여기서 결정질 형태 I은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.4°, 12.6°, 14.3°, 15.4°, 16.4°, 20.1°, 21.6°, 22.5° 및 23.8°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 20에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 약 101℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 I이 실질적으로 도 21에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  60. 제54항에 있어서, 결정질 형태 II가 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 17.2°, 17.6°, 18.1°, 18.8°, 22.3°, 22.6°, 23.1°, 25.5° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  61. 제54항에 있어서, 결정질 형태 II이며, 여기서 결정질 형태 II는 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 17.2°, 17.6°, 18.1°, 18.8°, 22.3°, 22.6°, 23.1°, 25.5° 및 26.9°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  62. 제54항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 II가 실질적으로 도 22에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  63. 제54항에 있어서, 결정질 형태 III이 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.7°, 12.9°, 16.7°, 17.6°, 18.0°, 18.5°, 19.3°, 22.1° 및 25.0°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  64. 제54항에 있어서, 결정질 형태 III이며, 여기서 결정질 형태 III은 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 9.7°, 12.9°, 16.7°, 17.6°, 18.0°, 18.5°, 19.3°, 22.1° 및 25.0°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 것인 결정질 형태.
  65. 제54항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 23에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  66. 제54항 및 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 약 112℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  67. 제54항 및 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태 III이 실질적으로 도 24에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 것인 결정질 형태.
  68. N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸술폰아미도)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라히드로-1H-시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드 황산 염 또는 공결정인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  69. 제68항의 염의 결정질 형태.
  70. 제68항에 있어서, 2-세타 ± 0.2°의 관점에서 14.2°, 15.3°, 16.3°, 18.3°, 19.1°, 19.3°, 22.6°, 23.9° 및 27.7°로부터 선택되는 적어도 3개의 XRPD 피크를 갖는 결정질 형태인 제약상 허용되는 염 또는 공결정.
  71. 제69항에 있어서, 실질적으로 도 25에 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  72. 제68항 또는 제69항에 있어서, 약 169℃의 용융 개시를 갖는 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 26에 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  74. 이성질체 A로 풍부화된, 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 제제.
    Figure pct00052
  75. 이성질체 B로 풍부화된, 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 제제.
    Figure pct00053
  76. 이성질체 A
    Figure pct00054

    대 이성질체 B
    Figure pct00055

    의 몰비가 약 1:5 내지 약 1:8인, 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 제제.
  77. 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  78. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 염 또는 결정질 형태를, 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  84. 요법에 사용하기 위한 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태.
  85. 치료 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태를 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항의 제약상 허용되는 염, 또는 제19항, 제22항, 제41항, 제43항, 제47항, 제49항, 제52항, 제54항, 제68항 및 제70항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염 또는 공결정, 또는 제2항 내지 제18항, 제20항, 제21항, 제23항 내지 제40항, 제42항, 제44항 내지 제46항, 제48항, 제50항, 제51항, 제53항, 제55항 내지 제67항, 제69항 및 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항의 결정질 형태.
  86. 제85항에 있어서, 상기 방법이 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  87. 제86항에 있어서, 추가의 치료제가 염 또는 결정질 형태와 동시에 투여되는 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  88. 제87항에 있어서, 염 또는 결정질 형태가 추가의 치료제와 동시 투여를 위해 단일 투여 형태로 조합된 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  89. 제86항에 있어서, 순차적으로 염 또는 결정질 형태가 투여되고 추가의 치료제가 투여되는 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  90. 제86항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  91. 제86항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약상 허용되는 염 또는 결정질.
  92. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  93. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  94. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  95. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  96. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  97. 제86항에 있어서, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 제약상 허용되는 염 또는 결정질 형태.
  98. 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을
    Figure pct00056

    이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해,
    Figure pct00057

    또는 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해, 이성질체 화합물 둘 다를 포함하는 출발 혼합물에서 증가시키는 방법이며,
    출발 혼합물을 용매의 존재 하에 산 또는 염기와 접촉시켜 이성질체 화합물 둘 다의 염 혼합물을 형성하는 것을 포함하고, 여기서 염 혼합물은 출발 혼합물에서의 이성질체 A 및 이성질체 B의 이성질체 화합물의 상대량과 비교할 때, 이성질체 B의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 A의 이성질체 염, 또는 이성질체 A의 이성질체 염의 양에 비해 증가된 양의 이성질체 B의 이성질체 염을 갖는 것인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 것을 포함하는 방법.
  100. 제98항에 있어서, 이성질체 A의 이성질체 화합물의 양에 비해 이성질체 B의 이성질체 화합물의 양을 증가시키는 것을 포함하는 방법.
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