TW202313584A - 稠合吡啶環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種稠合吡啶環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法。具體而言，本公開涉及如式（I）所示化合物的膽鹼鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，以及結晶形式。

Description

稠合吡啶環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法
本公開涉及一種稠合吡啶環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法，具體的，提供了如式（I）所示化合物的膽鹼鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，以及結晶形式。
本申請要求申請日為2021年5月28日的中國專利申請2021105894636的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
愛滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合症(acquire immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的一種致死性傳染病，其發病機制主要是在HIV病毒直接和間接作用下，促使CD4 +T淋巴細胞功能受損和大量破壞，導致細胞免疫缺陷，進而引起各種嚴重的機會性感染和腫瘤的發生。如今，全球範圍超過3500萬人已感染了HIV病毒。
目前針對HIV感染者的療法由高活性抗逆轉錄病毒藥物(HAART)組合而成，主要包括核苷酸逆轉錄抑制劑(NRTIs)，非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，蛋白酶抑制劑(PIs)，整合酶鏈轉移抑制劑(INIs)或進入抑制劑。這些藥物通過靶向HIV病毒複製週期中各個階段的病毒酶或病毒蛋白，有效的抑制病毒載量和傳送速率，顯著延緩了病情的進展，從而延長了病人的生命(Engelman, A., Cherepanov, P., Nature Reviews2012, 10, 279-290；Flexner, C., Nature Rev. Drug Discov.2007, 6, 959-966)。
但是由於1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的快速複製和高突變率，使得這些組合療法容易產生有耐藥性的HIV病毒株，最終導致藥物失效，病毒逃逸，病情惡化(Grant, R.M., Hecht, F.M., Warmerdam, M., JAMA2002, 288, 181-188-559； Smith, R.J., Okano, J. T., Kahn, J. S., Bodine, E. N., Blower, S., Science2010, 327, 697-701)。因此，迫切需要研發針對新出現的抗藥性HIV變體具有活性的新型抗逆轉錄病毒藥物。特別是研發的新藥要對耐藥性產生高度遺傳障礙，並且相對於現有藥物具有更高的安全性和病人依從性。
WO2021104413提供了一種如式I所示的化合物，其化學名為 N-(( S)-1-(( R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1 H-環丙并[3,4]環戊并[1,2- c]吡唑-1-基)乙醯胺，該化合物具有較好的HIV-1衣殼蛋白抑制作用，
Figure 02_image001
式I。
本公開提供如式（I）所示化合物的可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自膽鹼鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，式（I）所示化合物的化學名為 N-(( S)-1-(( R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1 H-環丙并[3,4]環戊并[1,2- c]吡唑-1-基)乙醯胺，
Figure 02_image001
式I。
在某些實施方案中，所述式（I）所示化合物與鹼分子或酸分子的化學配比為1:0.5～1:3，優選1:0.5、1:1、1:2或1:3，最優選1:1或1:2。在某些實施方案中，所述式（I）所示化合物與鈉離子的化學配比為1:1。在某些實施方案中，所述式（I）所示化合物與膽鹼的化學配比為1:1。在某些實施方案中，所述式（I）所示化合物與鉀離子的化學配比為1:1。在某些實施方案中，所述式（I）所示化合物與硫酸氫根的化學配比為1:1。
本公開提供了製備式（I）所示化合物可藥用鹽的方法，包括：式（1）所述化合物與鹼或酸成鹽的步驟。在某些實施方案中，所述成鹽反應所用的溶劑選自異丙醇、甲基三級丁基醚、異丙醚、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、水、丙酮和正庚烷中的一種或多種。
在某些實施方案中，製備前述可藥用鹽的方法還包括揮發溶劑或攪拌析晶，過濾、乾燥等步驟。
本公開提供了一種由前述的可藥用鹽製備得到的藥物組合物。
本公開提供了一種藥物組合物，含有前述可藥用鹽或由前述方法製備得到的可藥用鹽，和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開提供一種藥物組合物的製備方法，包括將前述可藥用鹽，或由前述方法製備得到的式（I）化合物的可藥用鹽，與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開提供了一種前述式（I）所示化合物的可藥用鹽，或由前述方法製備得到的可藥用鹽，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備HIV衣殼蛋白抑制劑中的用途。
本公開提供了一種前述式（I）所示化合物的可藥用鹽，或由前述方法製備得到的可藥用鹽，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，優選HIV感染。
本公開提供了式（I）所示化合物膽鹼鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物膽鹼鹽的無定形的方法，選自：方法1，a)式（I）所示化合物膽鹼鹽與異丙醇，氫氧化膽鹼溶液混合，b）加入二氯甲烷，溶清，濃縮；
或者方法2，a）式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，氫氧化膽鹼溶液混合，b）加入正庚烷，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備膽鹼鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物膽鹼鹽的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.183、8.040、11.116、16.998、18.845、20.322和21.726處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物膽鹼鹽的A晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物膽鹼鹽的A晶型的方法，選自：方法1，a）式（I）所示化合物膽鹼鹽的無定形與溶劑I混合，其中溶劑I選自乙酸乙酯、正庚烷和乙酸異丙酯中的一種或多種，b）打漿析晶；
或者方法2，a）式（I）所示化合物膽鹼鹽的無定形與二㗁烷/正己烷/異丙醚混合物或4-甲基-2-戊酮混合，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備膽鹼鹽A晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.056、10.761、14.170、14.835、20.657、22.751和27.938處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型在8.056、10.761、12.289、14.170、14.835、20.657、21.279、21.944、22.751和27.938處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型在8.056、10.761、12.289、14.170、14.835、17.676、20.657、21.279、21.944、22.751、25.061、27.938和29.791處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型的方法，選自：
方法1，a）式I所示化合物與氫氧化膽鹼、溶劑II混合，其中溶劑II選自乙醇和異丙醇中的至少一種，b）打漿析晶
或者方法2，a）式I所示化合物與氫氧化膽鹼、乙醇混合，b）加入異丙醇或正庚烷析晶；
或者方法3，式I所示化合物膽鹼鹽無定形與溶劑III混合，其中溶劑III選自甲醇、異丙醚、乙腈、異丙醇、乙醇、二氯甲烷、水和正己烷中的一種或多種，b）打漿析晶；
或者方法4，a）式I所示化合物膽鹼鹽的A晶型與異丙醇、二氯甲烷和正己烷中的至少一種混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備膽鹼鹽B晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物鈉鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與選自乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷中的至少一種溶劑，氫氧化鈉溶液混合，b）加入正庚烷，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備鈉鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.167、5.869、10.671、17.850、19.388、22.646和27.604處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型5.167、5.869、10.671、16.031、17.850、18.677、19.388、22.646、24.974和27.604處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型在5.167、5.869、9.409、10.671、12.035、16.031、17.850、18.677、19.388、21.811、22.646、23.483、24.974和27.604處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型的方法，選自： a）式I所示化合物與甲基三級丁基醚、氫氧化鈉溶液混合，加熱，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鈉鹽I晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.293、6.788、10.864、17.477、18.966、20.950和23.653處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型在5.293、6.788、10.864、16.027、17.477、18.966、20.950、22.115、23.653和27.156處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型在5.293、5.561、6.788、10.864、11.332、13.181、16.027、17.477、18.966、20.950、22.115、23.653、24.509、25.979和27.156處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型的方法，選自：方法1，a）式I所示化合物與甲基三級丁基醚、氫氧化鈉溶液混合，b）攪拌析晶；
或者方法2，a）式I所示化合物鈉鹽的I晶型，加熱至160℃；
或者方法3，a）式I所示化合物與異丙醇、氫氧化鈉溶液混合，b）加入正庚烷，打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式（I）化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鈉鹽II晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.352、8.913、12.297、18.141、18.585、19.373和20.718處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型在6.352、8.913、12.297、18.141、18.585、19.373、20.718、21.216、21.938和26.014處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型在6.352、8.913、12.297、14.919、16.346、18.141、18.585、19.373、20.718、21.216、21.938、26.014和27.864處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型的方法，包括步驟：a）式I所示化合物與異丙醇、氫氧化鈉溶液混合，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鈉鹽III晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.179、8.242、12.509、13.986、18.625、19.522和21.746處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型在6.179、8.242、8.914、12.509、13.986、18.625、19.522、21.454、21.746和22.280處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型在6.179、8.242、8.914、12.509、13.986、16.762、18.625、19.522、21.454、21.746、22.280和23.836處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型的方法，包括步驟：a）式I所示化合物與乙醇、氫氧化鈉溶液混合，加熱，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鈉鹽IV晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.506、5.957、7.986、13.490、18.147、19.213和21.300處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型在4.506、5.957、7.986、12.219、13.490、16.883、18.147、19.213、21.300和26.323處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型在4.506、5.957、7.986、11.172、12.219、13.490、16.883、18.147、19.213、21.300、23.434、24.636和26.323處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型的方法，包括：方法1，a）式（I）所示化合物與異丙醇、氫氧化鈉溶液混合，b）攪拌析晶；
或者方法2，a）選自式I所示化合物的II晶型、III晶型和IV晶型中的一種或多種，與異丙醚或異丙醇混合，b）打漿析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鈉鹽V晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鉀鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物鉀鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與丙酮，氫氧化鉀溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備鉀鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鉀鹽的a晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.746、8.304、12.253和20.503處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物鉀鹽的a晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物鉀鹽的a晶型的方法，包括步驟：a）式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚、氫氧化鉀溶液混合，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備鉀鹽a晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物硫酸氫鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物硫酸氫鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與乙酸乙酯，硫酸水溶液混合，b）揮發析晶。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備硫酸氫鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物硫酸氫鹽的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.101、13.538、15.870、18.959、20.570、23.649和24.320處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物硫酸氫鹽的A晶型在7.101、12.742、13.538、15.870、18.959、20.570、21.603、22.055、23.649和24.320處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物硫酸氫鹽的A晶型在7.101、10.933、12.742、13.538、14.966、15.870、18.959、20.570、21.603、22.055、23.649、24.320和26.799處有特徵峰。在某些實施方案中，式（I）所示化合物硫酸氫鹽的A晶型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公開進一步提供了式（I）所示化合物硫酸氫鹽A晶型的方法，包括：a）式I所示化合物與甲基三級丁基醚，硫酸溶液或乙醇/水溶液混合，b）攪拌析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方案中，本公開所述的製備硫酸氫鹽A晶型方法還包括過濾、洗滌或乾燥等步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鈣鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物鈣鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與丙酮，氫氧化鈣溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備鈣鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物精胺酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物精胺酸鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與乙醇/水，精胺酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備精胺酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物離胺酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物離胺酸鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，離胺酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備離胺酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物葡甲胺鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物葡甲胺鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與丙酮，葡甲胺溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備葡甲胺鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物乙醇胺鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物乙醇胺鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與乙醇/水，乙醇胺溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備乙醇胺鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物鹽酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物鹽酸鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與乙醇/水，鹽酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備鹽酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物酒石酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物酒石酸鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與乙醇/水，酒石酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備酒石酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物馬來酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物馬來酸鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，馬來酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備馬來酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物檸檬酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物檸檬酸鹽的無定形的方法，包括步驟：a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，檸檬酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備檸檬酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物蘋果酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物蘋果酸鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，蘋果酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備蘋果酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物對甲苯磺酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物對甲苯磺酸鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，對甲苯磺酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備對甲苯磺酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開提供了式（I）所示化合物甲磺酸鹽的無定形，其X-射線粉末繞射圖譜的繞射角2 θ在2-48 °範圍內沒有明顯特徵峰。
本公開進一步提供了製備式（I）所示化合物甲磺酸鹽的無定形的方法，包括步驟： a)式（I）所示化合物與甲基三級丁基醚，甲磺酸溶液混合，b）揮發，固體析出。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑所用體積（μl）可以為式I化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備甲磺酸鹽無定形方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開還提供了由前述式（I）所示化合物可藥用鹽的晶型製備得到的藥物組合物。
本公開還提供了一種藥物組合物，含前述可藥用鹽的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述可藥用鹽的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述可藥用鹽的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備HIV衣殼蛋白抑制劑中的用途。
本公開還提供了前述可藥用鹽的晶型，或前述組合物，或由前述方法製備得到的組合物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，優選HIV感染。
本公開中所述式（I）化合物與鹼分子或酸分子的化學配比測定存在一定誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過正負10%，正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%、正負1%，優選正負5%。
本公開所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~150℃，優選40℃~80℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述式（I）化合物或其可藥用鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開所述的晶型包括但不限於式（I）所示化合物的溶劑合物，所述的溶劑包括但不限於乙酸乙酯/正庚烷、乙酸異丙酯/正庚烷、甲醇/異丙醚、乙腈/異丙醚、二氯甲烷/異丙醚、乙醇/水、水/異丙醇、乙醇/正己烷、乙醇、異丙醇、二氯甲烷/正己烷、二㗁烷/正己烷/異丙醚、4-甲基-2-戊酮、甲基三級丁基醚、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、乙醇/異丙醇、乙醇/正庚烷。
本公開所述的“溶劑合物”包括但不限於式（I）化合物與溶劑結合形成的配合物。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本公開中實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6 )、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC 50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
本公開中實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-350℃（或25℃-300℃）
2、X-射線粉末繞射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 DiscoverX-射線粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50° 電壓：40kV，電流：40mA
3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA） 儀器型號：Mettler Toledo TGA2 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：25-400℃（或25℃-350℃）
4、DVS為動態水分吸附 檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度從0-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、陽離子色譜 儀器型號：美國DIONEX AQUION離子色譜儀 檢測方式：電導；分離柱：IonPac CS16-CG16 淋洗液：MSA 20Mm 流速：1.0ml/min
6、陰離子色譜 儀器型號：美國DIONEX INTEGRION HPIC離子色譜儀 檢測方式：電導；分離柱：DionexIonPac TM-AS11-HC 淋洗液：EGC-500-KOH 流速：1.5ml/min
實施例1：式（I）所示化合物的製備
N-(( S)-1-(( R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1 H-環丙并[3,4]環戊并[1,2- c]吡唑-1-基)乙醯胺I
Figure 02_image004
Figure 02_image006
Figure 02_image008
第一步
(1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)甲醇 1b
將1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-羧酸乙酯1a (7.2 g，20.6 mmol，採用文獻” Advanced Synthesis & Catalysis. 2016, 358, 1916-1923”公知方法製備而得)溶於無水四氫呋喃(50 mL)，冷卻到0℃，加入硼氫化鋰(450 mg，20.6 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌18小時。加水(80 mL)，乙酸乙酯(80 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1b (6.0 g，產率：94.7 %)。 MS m/z (ESI): 305.9 [M+1]
第二步
1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-甲醛 1c
將草醯氯(750 mg，5.91 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於二氯甲烷(20 mL)，冷卻到-78℃，滴加入二甲基亞碸(800 mg，10.2 mmol，adamas)並攪拌15分鐘。將化合物1b (1.5 g，4.9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液滴加到反應液，在-78℃下攪拌反應1小時。加入三乙胺(1.25 g，12.4 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)，-78℃下攪拌反應30分鐘，然後0℃下攪拌反應1.5小時。加水(30 mL)，二氯甲烷(30 mL×2)萃取，無水硫酸氫鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題產物粗品1c (1.5 g)，產物不經純化直接用於下一步反應。 MS m/z (ESI): 303.8 [M+1]
第三步
( S,Z)- N-((1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 1e
將化合物1c (5.0 g，16.4 mmol)和( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1d (1.99 g，16.4 mmol，畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(50 mL)，加入碳酸銫(6.4 g，19.6 mmol，畢得醫藥科技有限公司)，室溫攪拌反應2小時，加水(50 mL)，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1e (4.5 g，產率：67 %)。 MS m/z (ESI): 406.9 [M+1]
第四步
( S)- N-(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 1f
向鋅粉(1.3 g，20.0 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)的無水四氫呋喃(15 mL)懸濁液中，加入一滴1,2-二溴乙烷。在加熱回流狀態下，再加兩滴三甲基氯矽烷，劇烈攪拌回流15分鐘。反應液降至0℃，加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(2.1 g，10.0 mmol，畢得醫藥科技有限公司)。室溫攪拌4小時。將化合物1e (2.7 g，6.6 mmol)溶於無水 N,N-二甲基甲醯胺(13 mL)中，在0℃下滴加上述製得的鋅試劑。室溫攪拌反應16小時。加水(50 mL)，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1f (2.6 g，產率：75 %)。 MS m/z (ESI): 534.7 [M+1]
第五步
1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺 鹽酸鹽 1g
將化合物1f (2.6 g，6.6 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，加入4 M氯化氫二㗁烷溶液(40 mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物化合物1g (2.3 g，產率：100 %)。 MS m/z (ESI): 430.8 [M-35]
第六步
(1-(1,4-二溴-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 1h
向化合物1g (2.3 g，5.3 mmol)的二氯甲烷(30 mL)懸濁液中，加入三乙胺(3.3 g，32.7 mmol，上海滬試化工有限公司) 和二碳酸二三級丁酯(2.4 g，11.0 mmol，韶遠科技上海有限公司)。室溫攪拌反應3小時。加水(30 mL)，二氯甲烷(30 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1h (2.1 g，產率：74 %)。 MS m/z (ESI): 530.8 [M+1]
第七步
(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯1j
將化合物1h (500.0 mg，0.9 mmol)和化合物1i (207.0 mg，1.4 mmol，採用專利申請” WO2018035359A1, 第83頁中間體im-14公開方法”製備而得)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)。加入二(三苯基膦)二氯化鈀(80.0 mg，0.1 mmol，韶遠科技上海有限公司)，碘化亞銅(108.0 mg，0.6 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)和三乙胺(286.0 mg，2.8 mmol，上海滬試化工有限公司)。置換氮氣三次，室溫攪拌反應4小時。加水(20 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1j (500 mg，產率：89 %)。 MS m/z (ESI): 596.8 [M+1]
第八步
(1-4-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯1l
將化合物1j (400.0 mg，0.7 mmol)和化合物1k (378.0 mg，1 mmol，採用專利申請”“WO2018035359A1, 第82頁中間體im-12公開方法”製備而得)溶於二㗁烷(12 mL)和水(2 mL)。加入二三級丁基-(4-二甲基胺基苯基)膦二氯化鈀(15.0 mg，0.02 mmol，韶遠科技上海有限公司)和磷酸鉀(426.0 mg，2.0 mmol，百靈威)。置換氮氣三次，90℃攪拌反應16小時。加水(20 mL)，乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1l (160.0 mg，產率：31 %)。 MS m/z (ESI): 765.8 [M+1]
第九步
(( S)-1-(( R)-4-(4-氯-3-( N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯1m-1 (( R)-1-(( S)-4-(4-氯-3-( N-(甲磺醯基)甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯1m-2
將化合物1l (160.0 mg，0.2 mmol)和三乙胺(127.0 mg，1.3 mmol，上海滬試化工有限公司)溶於二氯甲烷(3 mL)，加入甲烷磺醯氯(72.0 mg，0.6 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)。室溫攪拌反應1小時。加水(20 mL)，二氯甲烷(20 mL×3)萃取，減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到消旋體。將此消旋體(170 mg，0.18 mmol)進行手性製備(分離條件：CHIRALPAK OD手性製備柱,5.0cm I.D. × 25 cmL, 10μm；流動相：正己烷/異丙醇=70/30 (V/V)，流速：60 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1m-1(92 mg，產率：48%)和1m-2 (66 mg，產率：34%)。
單一構型化合物1m-1： MS m/z (ESI):921.8 [M+1] 手性HPLC分析：保留時間4.471分鐘，手性純度：100% (色譜柱：CHIRALPAK OD 0.46cm I.D. × 25 cmL, 10μm；流動相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
單一構型化合物1m-2： MS m/z (ESI):921.8 [M+1] 手性HPLC分析：保留時間6.579分鐘，手性純度：100% (色譜柱：CHIRALPAK OD 0.46cm I.D. × 25 cmL, 10μm；流動相：正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
第十步
N-(7-(( R)-3-(( S)-1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-3-基)- N-(甲磺醯基)甲磺醯胺 鹽酸鹽 1n-1
將化合物1m-1 (92.0 mg，0.1 mmol)溶於二氯甲烷(0.5 mL)中，加入4 M氯化氫二㗁烷溶液(3 mL)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到標題產物1n-1 (86 mg，產率：100 %)。 MS m/z (ESI): 821.8 [M-35]
第十一步
N-(( S)-1-(( R)-4-(4-氯-3-(甲磺醯胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氫-5 H-環戊并[ c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3b S,4a R)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1 H-環丙并[3,4]環戊并[1,2- c]吡唑-1-基)乙醯胺 I
將化合物1n-1 (86.0 mg，0.1 mmol)，化合物1o (29.0 mg，0.1 mmol，採用專利申請”“WO2018035359A1, 第80頁中間體im-8a公開方法”製備而得)和2-(7-氧化苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(50.0 mg，0.13 mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)溶於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，加入 N,N-二異丙基乙胺(65.0 mg，0.5 mmol，adamas)。室溫攪拌1小時。加入2 N 氫氧化鈉 (0.3 mL)，室溫攪拌1小時。加水(10 mL)，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 150*30mm, 5μm，洗脫體系：H 2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈)，得到標題產物I (33 mg，產率：30 %)。 MS m/z (ESI): 1007.5 [M+1] 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.20 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.26 (d, 2H), 4.92-4.75 (m, 3H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 3H) , 2.18-2.15 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.09 (s, 1H)。
生物學評價
測試例1、式（I）化合物對體外HIV-1衣殼蛋白多聚的影響
一、實驗材料及儀器 1. MAb Anti GST-Eu cryptate（Cisbio） 2. MAb Anti 6HIS-XL665（Cisbio） 3. His標簽HIV-1衣殼蛋白（以下稱His-CA） 4. GST標簽HIV-1衣殼蛋白（以下稱GST-CA） 5. 384-well non-binding surface microplate, white（Corning） 6. 酶標儀（BMG）
二、實驗步驟
HIV-1衣殼蛋白在高鹽溶液中會自發聚集。將來源於HIV-1 NL4-3毒株的衣殼蛋白用6His標簽和GST標簽分別標記表達，並純化。在高鹽濃度下，混合His-CA和GST-CA，用帶Eu3+ -Cryptate（能量供體）標記的GST抗體和帶XL665（能量受體）標記的His抗體，去檢測衣殼蛋白的多聚水平。由於Eu3+ -Cryptate的發射光譜與XL665的激發光譜重疊，當帶兩種標簽的衣殼蛋白形成多聚複合物，可以使能量供體和能量受體拉到足夠近的距離，能量供體在外來光源激發（例如氙燈或激光）下，捕獲的能量部分釋放，發射波長為620nM，部分共振轉移到能量受體上使其激發，發射波長為665nM產生光信號，其信號強度與標簽蛋白多聚化程度呈正比例。
在乾淨的管子中用蛋白稀釋液（50mM Tris-HCl，pH8.0，50mM NaCl，0.4mM MgCl 2，0.05% Triton X-100，2%甘油）稀釋His-CA至2µM，同時加入終濃度為260nM的MAb Anti 6HIS-XL665；在另一個乾淨的管子中用蛋白稀釋液稀釋GST-CA至20nM，同時加入終濃度為3.33nM的MAb Anti GST-Eu cryptate，冰上孵育半小時。化合物先用DMSO配製成20mM，再用DMSO稀釋至首個濃度2mM，並以5倍依次稀釋成8個濃度，設置對照的孔加入DMSO，系列稀釋的化合物再用蛋白稀釋液稀釋20倍成10倍工作濃度。配製2倍濃度衣殼蛋白多聚反應液：50mM Tris-HCl，pH8.0，1M NaCl，800mM KF；在預冷的白色圓底384孔板中，加入4µl His-CA-His抗體混合物，4µl GST-CA-GST抗體混合物，2µl 10倍濃度的化合物，10µl 2倍濃度衣殼蛋白多聚反應液，混勻後將板子用避光封板膜密封，反應板置於37度培養箱孵育2個小時。孵育後用337nM激發光激發樣品，檢測收集620nM和665nM信號值，根據信號值計算Ratio值=（信號665nM/信號620nM）*10000。用Graphpad Prism軟件根據化合物各濃度與相應的Ratio值計算化合物的EC 50值。
式（I）化合物通過對HIV-1衣殼蛋白多聚抑制，測得的EC 50值見下表：
實施例編號 EC 50(nM) Emax(%)
式（I）化合物 9 100
結論：式（I）化合物對HIV-1衣殼蛋白的多聚具有明顯的抑制作用。
實施例2：膽鹼鹽無定形的製備
將式（I）所示化合物(1.00 g) 溶於異丙醇 (15 mL) 中，加入氫氧化膽鹼 (268 mg，47%水溶液) 後室溫反應，得黃色溶液，濃縮反應液至乾，再加入10 mL二氯甲烷溶清後再濃縮，真空乾燥得到產物(1.1 g，收率：99.79%)。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形，XRPD譜圖如圖1所示。
所得產物的核磁（HNMR）檢測結果：該鹽中式（I）化合物與膽鹼鹽莫耳比約為1:1。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.78 – 4.69 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 16.1, 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42 – 3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 9H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67 – 2.53 (m, 3H), 2.40 (ddd, J = 17.3, 8.6, 4.8 Hz, 1H)，2.09 – 2.01 (m, 1H), 1.93 (dt, J = 12.5, 8.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 0.98 – 0.92 (m, 1H)。
實施例3：膽鹼鹽無定形的製備
稱取游離態式（I）所示化合物10 mg，加入0.2 mL甲基三級丁基醚，溶清後加入2.8 μl 44%氫氧化膽鹼水溶液，室溫打漿，加入1.4mL正庚烷，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例4：膽鹼鹽晶型A的製備
將式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(120 mg)加入到1 mL二㗁烷、正己烷和異丙醚(V/V/V = 2:1:1)混合溶劑中，溶解（或溶清），室溫攪拌析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型A，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表1所示。 表1
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 3.414 25.86041 23.7
2 5.183 17.03601 28.3
3 7.140 12.37140 55.7
4 7.587 11.64337 41.6
5 8.040 10.98817 100.0
6 8.596 10.27820 25.4
7 8.835 10.00124 29.5
8 11.116 7.95316 22.6
9 11.310 7.81716 19.6
10 11.606 7.61880 20.2
11 12.160 7.27289 10.9
12 12.751 6.93711 13.1
13 13.083 6.76160 11.8
14 13.415 6.59480 7.7
15 14.634 6.04817 15.1
16 16.259 5.44714 17.3
17 16.998 5.21205 23.3
18 18.291 4.84650 18.4
19 18.845 4.70525 23.5
20 20.322 4.36640 50.4
21 21.024 4.22221 18.6
22 21.726 4.08739 32.1
23 22.390 3.96751 12.2
24 23.240 3.82437 10.8
25 24.680 3.60434 14.4
26 25.345 3.51128 5.4
27 27.081 3.29002 5.4
28 28.337 3.14701 8.8
實施例5：膽鹼鹽晶型A的製備
將式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(60 mg)加入到0.5 mL 4-甲基-2-戊酮中，溶清，室溫攪拌析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型A。
實施例6：膽鹼鹽晶型B的製備
將式（I）所示化合物(740 mg)和氫氧化膽鹼(198 mg，47%水溶液)加入到異丙醇中，室溫攪拌，過濾，濾餅真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型B，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表2所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值65.75℃，178.03℃。TGA譜圖顯示，25℃-150℃失重1.06%。 表2
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.363 16.46516 13.3
2 8.056 10.96604 35.6
3 10.761 8.21506 93.2
4 12.289 7.19684 28.1
5 14.170 6.24541 44.2
6 14.835 5.96680 41.7
7 15.197 5.82533 19.2
8 15.587 5.68036 12.5
9 16.218 5.46082 15.7
10 17.676 5.01365 23.6
11 19.759 4.48951 8.9
12 20.657 4.29635 54.2
13 21.279 4.17216 32.0
14 21.944 4.04714 28.2
15 22.751 3.90549 100.0
16 23.836 3.73011 8.1
17 24.547 3.62354 12.2
18 25.061 3.55040 25.1
19 26.392 3.37437 3.0
20 27.071 3.29121 5.6
21 27.459 3.24555 9.7
22 27.938 3.19099 69.2
23 29.791 2.99657 27.6
24 31.698 2.82058 3.1
25 33.089 2.70510 3.9
實施例7：膽鹼鹽晶型B的製備
將式（I）所示化合物1g，加入10mL乙醇溶清後，加入0.28mL氫氧化膽鹼(44%wt)反應，室溫下緩慢滴加正庚烷40mL，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例8：膽鹼鹽晶型B的製備
稱取式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(60 mg)，緩慢加入0.5 mL甲醇和異丙醚(V/V = 1:1)的混合溶劑，溶清，室溫攪拌，析出固體，固體真空乾燥得到產物，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例9：膽鹼鹽晶型B的製備
稱取式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(60 mg)，緩慢加入0.5 mL異丙醇，溶清，室溫攪拌，析出固體，固體乾燥得到產物，得到產物。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為晶型B。
實施例10：膽鹼鹽晶型B的製備
稱取式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(60 mg,)，加入1.5 mL二氯甲烷和異丙醚(V/V = 2:1)混合溶劑，室溫打漿，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例11：膽鹼鹽晶型B的製備
將式（I）所示化合物的膽鹼鹽無定形(120 mg)加入到1 mL純水和異丙醇(V/V = 10:1)混合溶劑，室溫打漿，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例12：膽鹼鹽B晶型的製備
將式（I）所示化合物的膽鹼鹽的A晶型35mg，加入0.5ml異丙醇，打漿固體析出，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例13：膽鹼鹽B晶型的製備
將式（I）所示化合物的膽鹼鹽晶型A (35 mg)加入到0.5 mL二氯甲烷和正己烷(V/V = 1:1)混合溶劑中，室溫打漿析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型B。
實施例14：鈉鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入0.2 mL乙酸乙酯，溶清後加入2.6 μl 4mol/L氫氧化鈉水溶液，室溫打漿，加入1.2 mL正庚烷，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例15：鈉鹽晶型I的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入0.1 mL甲基三級丁基醚，加入5.45 μL的2 mol/L氫氧化鈉水溶液，在5ºC-50ºC範圍內升降溫攪拌，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。離子色譜檢測其鈉離子含量為2.13%，式（I）所示化合物與鈉離子的物質的量比為1:1。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型I，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表3所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值131.81℃、278.05℃。TGA譜圖顯示，25℃-185℃失重3.81%。 表3
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 4.755 18.56765 12.7
2 5.167 17.08842 33.6
3 5.869 15.04537 100.0
4 9.409 9.39215 8.0
5 10.671 8.28387 23.4
6 12.035 7.34789 8.2
7 13.353 6.62541 6.5
8 16.031 5.52414 9.3
9 17.850 4.96507 23.6
10 17.909 4.94901 19.4
11 18.677 4.74716 15.1
12 19.388 4.57462 49.3
13 21.811 4.07153 19.6
14 22.646 3.92332 27.4
15 23.483 3.78525 8.6
16 24.062 3.69551 3.5
17 24.974 3.56264 11.4
18 27.604 3.22886 16.3
實施例16：鈉鹽晶型I的製備
式（I）所示化合物鈉鹽晶型III 10 mg，加入1 mL甲基三級丁基醚(MTBE)，打漿後固體析出，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型I。
實施例17：鈉鹽晶型II的製備
式（I）所示化合物200 mg，加入4.0 mL甲基三級丁基醚(MTBE)，加入氫氧化鈉溶液（19.84 mg氫氧化鈉溶於0.05mL水中），室溫攪拌，析出固體後，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型II，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表4所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值278.1℃。TGA譜圖顯示，25℃-150℃失重0.92%。 表4
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.293 16.68279 44.8
2 5.561 15.87811 34.3
3 6.788 13.01048 100.0
4 10.864 8.13692 40.1
5 11.332 7.80185 11.0
6 13.181 6.71129 4.4
7 16.027 5.52551 7.6
8 17.477 5.07014 16.6
9 17.814 4.97515 14.8
10 18.966 4.67544 14.5
11 20.147 4.40387 0.8
12 20.950 4.23693 18.5
13 21.344 4.15951 3.2
14 22.115 4.01635 11.4
15 22.736 3.90803 1.1
16 23.189 3.83271 4.4
17 23.653 3.75855 17.7
18 24.509 3.62915 5.7
19 25.979 3.42698 4.6
20 26.230 3.39482 3.9
21 27.156 3.28114 7.4
22 28.430 3.13691 1.6
23 29.497 3.02575 1.1
24 31.730 2.81778 3.2
25 36.369 2.46828 3.6
26 38.330 2.34640 2.0
實施例18：鈉鹽II晶型的製備
式（I）所示化合物鈉鹽的晶型I加熱至160ºC，並恒溫保持1分鐘後降至室溫，得到固體產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型II。
實施例19：鈉鹽II晶型的製備
式（I）所示化合物100 mg，加入1.0 mL異丙醇，加入氫氧化鈉溶液（4.36 mg氫氧化鈉溶於0.025mL水中），室溫下攪拌，加入2 mL正庚烷打漿，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型II。
實施例20：鈉鹽III晶型的製備
式（I）所示化合物2 g，加入20 mL異丙醇，加入氫氧化鈉溶液（83.32 mg氫氧化鈉溶於0.2 mL水中），室溫下攪拌，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型III，離子色譜檢測其鈉離子含量為2.12%，式（I）所示化合物與鈉離子的物質的量比為1:1。XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表5所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值299.93℃。TGA譜圖顯示，25℃-240℃失重0.15%。 表5
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 6.352 13.90331 100.0
2 8.913 9.91303 41.5
3 12.297 7.19205 26.4
4 12.850 6.88346 3.7
5 14.919 5.93318 5.5
6 16.346 5.41830 4.3
7 17.000 5.21154 3.1
8 18.141 4.88620 17.5
9 18.585 4.77050 29.9
10 19.373 4.57820 12.6
11 20.718 4.28391 11.4
12 21.216 4.18437 9.4
13 21.938 4.04821 6.4
14 23.946 3.71310 3.2
15 26.014 3.42252 7.3
16 26.968 3.30352 2.6
17 27.864 3.19931 5.0
18 33.121 2.70254 2.5
實施例21：鈉鹽IV晶型的製備
式（I）所示化合物500 mg，加入8.0 mL乙醇，加入氫氧化鈉溶液（20.83 mg氫氧化鈉溶於0.1 mL水中），在10ºC-40ºC範圍內升降溫，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型IV，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值298.70℃。TGA譜圖顯示，25℃-205℃失重0.35%。 表6
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 6.179 14.29264 100.0
2 8.242 10.71918 42.1
3 8.914 9.91233 12.4
4 11.303 7.82210 3.3
5 12.509 7.07042 34.0
6 13.557 6.52645 12.0
7 13.986 6.32691 13.5
8 16.762 5.28504 6.2
9 18.158 4.88172 5.8
10 18.625 4.76031 20.6
11 19.522 4.54359 15.0
12 19.727 4.49680 14.5
13 20.114 4.41109 10.2
14 21.454 4.13854 10.7
15 21.746 4.08350 13.5
16 22.280 3.98683 8.2
17 23.836 3.73011 4.4
18 24.515 3.62825 4.1
19 25.583 3.47920 2.3
實施例22：鈉鹽V晶型的製備
式（I）所示化合物2 g，加入20 mL異丙醇，加入氫氧化鈉溶液（83.32 mg氫氧化鈉溶於0.2 mL水中），室溫下攪拌，析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型V，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值114.14℃，293.92℃。TGA譜圖顯示，25℃-170℃失重5.12%。 表7
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 4.506 19.59350 30.6
2 5.957 14.82344 100.0
3 7.986 11.06174 45.6
4 9.016 9.80056 9.4
5 10.409 8.49186 7.9
6 11.172 7.91325 12.3
7 12.219 7.23779 22.9
8 13.490 6.55847 32.5
9 16.883 5.24716 18.8
10 17.462 5.07458 6.9
11 18.147 4.88460 30.9
12 19.213 4.61580 92.3
13 20.115 4.41088 4.0
14 20.665 4.29470 3.7
15 21.300 4.16806 31.7
16 21.629 4.10543 18.1
17 22.121 4.01522 3.1
18 22.703 3.91353 6.4
19 23.434 3.79316 15.8
20 24.636 3.61071 16.0
21 25.518 3.48787 6.0
22 26.323 3.38302 16.4
23 27.265 3.26821 7.7
24 27.945 3.19028 1.6
25 29.012 3.07525 11.0
26 31.633 2.82621 2.8
27 34.059 ° 2.63020 Å 5.2
28 37.877 ° 2.37341 Å 3.7
實施例23：鈉鹽V晶型的製備
5 mg式（I）所示化合物鈉鹽的晶型II或晶型III或晶型IV，或其中兩種或三種晶型的混合物，加入1 mL 異丙醚，室溫或50ºC下打漿析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型V。
實施例24：鈉鹽V晶型的製備
5 mg式（I）所示化合物鈉鹽的晶型III，加入1 mL 異丙醇，室溫下或50ºC下打漿析出固體，固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為晶型V。
實施例25：鉀鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入0.1 mL丙酮溶清後，加入5.45 μL的2 mol/L氫氧化鉀水溶液後攪拌，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例26：鉀鹽a晶型的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入0.1 mL甲基三級丁基醚，加入5.45 μL的2 mol/L氫氧化鉀水溶液，攪拌析出固體，離心，固體真空乾燥，得到產物。離子色譜檢測其鉀離子含量為3.42%，式（I）所示化合物與鈉離子的物質的量比為1:1。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型a，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表8所示。 表8
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.746 15.36719 39.6
2 8.304 10.63848 100.0
3 12.253 7.21762 15.3
4 20.503 4.32822 18.8
實施例27：硫酸氫鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL乙酸乙酯，溶清後加入5.45 μL的2 mol/L硫酸水溶液後攪拌，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例28：硫酸氫鹽A晶型的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入0.1 mL甲基三級丁基醚，加入5.45 μL的2 mol/L硫酸水溶液，攪拌析出固體，離心，固體真空乾燥，得到產物。通過單晶結構解析式（I）所示化合物與硫酸氫根離子的物質的量比為1:1。經X-射線粉末繞射儀檢測，將該產物定義為晶型A，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表9所示。 表9
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.101 12.43861 100.0
2 7.982 11.06695 15.5
3 9.044 9.77053 21.6
4 9.438 9.36284 17.2
5 10.247 8.62555 14.8
6 10.933 8.08598 23.0
7 12.113 7.30054 21.8
8 12.742 6.94201 33.3
9 13.127 6.73921 10.4
10 13.538 6.53535 52.0
11 14.259 6.20646 11.0
12 14.966 5.91472 32.0
13 15.489 5.71635 50.2
14 15.870 5.57991 85.5
15 16.092 5.50334 76.1
16 16.583 5.34139 20.0
17 17.187 5.15522 21.7
18 17.767 4.98812 20.1
19 18.206 4.86881 9.9
20 18.959 4.67715 43.1
21 20.570 4.31425 57.2
22 21.215 4.18459 27.7
23 21.603 4.11030 33.1
24 22.055 4.02705 40.7
25 23.077 3.85102 41.0
26 23.649 3.75912 78.5
27 24.320 3.65694 58.3
28 25.486 3.49223 6.2
29 26.423 3.37044 26.7
30 26.799 3.32404 30.6
31 27.668 3.22156 22.7
32 28.280 3.15318 22.8
33 29.820 2.99376 22.2
34 31.260 2.85907 16.8
35 32.119 2.78451 21.4
實施例29：鈣鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL丙酮，溶清後加入0.81mg氫氧化鈣後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例30：精胺酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL乙醇/水（V/V, 95:5），溶清後加入10.91μL的1 mol/L精胺酸鹽溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例31：離胺酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L離胺酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例32：葡甲胺鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL丙酮，溶清後加入10.91μL的1 mol/L葡甲胺溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例33：乙醇胺鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL乙醇/水（V/V, 95:5），溶清後加入6.61μL的1.65 mol/L乙醇胺溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例34：鹽酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL乙醇/水（V/V, 95:5），溶清後加入5.45μL的2 mol/L鹽酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例35：酒石酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL乙醇/水（V/V, 95:5），溶清後加入10.91μL的1 mol/L酒石酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例36：馬來酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L馬來酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例37：檸檬酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L檸檬酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例38：蘋果酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L蘋果酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例39：對甲苯磺酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L對甲苯磺酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例40：甲磺酸鹽無定形的製備
式（I）所示化合物10 mg，加入1mL甲基三級丁基醚，溶清後加入10.91μL的1 mol/L甲磺酸溶液後，溶液保持澄清，室溫下緩慢揮發，得到固體粉末產物。經X-射線粉末繞射儀檢測，該產物為無定形。
實施例41：式（I）所示化合物不同鹽晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems advantage，在25°C，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX360min，循環兩圈。分別考察式I所示化合物不同鹽晶型的引濕性，實驗結果如表10： 表10：式I所示化合物不同鹽晶型的引濕性
供試品 0.0%RH-95.0%RH 20.0%RH-80.0%RH 晶型
硫酸氫鹽晶型A 4.55% 1.59%（略有引濕性） 不變
鈉鹽晶型II 34.16% 11.61%（有引濕性） 不變
鈉鹽晶型III 2.04% 0.73%（略有引濕性） 不變
鈉鹽晶型IV 1.03% 0.45%（略有引濕性） 轉變
鉀鹽晶型a 8.77% 2.86%（有引濕性） 不變
膽鹼鹽晶型B 9.92% 5.96%（有引濕性） 不變
實施例42：式I所示化合物不同鹽晶型的影響因素穩定性研究
將式（I）所示化合物硫酸氫鹽晶型A、鈉鹽晶型II、鈉鹽晶型III、鉀鹽晶型a和膽鹼鹽晶型B分別敞口平攤放置，分別考察在高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天，實驗結果分別如表11-15所示： 表11
條件 時間(天) 硫酸氫鹽A晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 99.09 A  
40°C 5 白色固體 99.06 未轉變  
10 白色固體 99.01 未轉變  
30 白色固體 99.03 未轉變  
60°C 5 白色固體 96.46 未轉變  
10 白色固體 96.22 未轉變  
30 白色固體 95.17 未轉變  
75% RH 5 白色固體 99.11 未轉變  
10 白色固體 99.11 未轉變  
30 白色固體 99.05 未轉變  
92.5% RH 5 白色固體 99.18 未轉變  
10 白色固體 99.02 未轉變  
30 白色固體 99.07 未轉變  
結果表明：40°C、60°C、75% RH和92.5% RH下，式I化合物硫酸氫鹽的A晶型晶型未轉變，物理穩定性良好。除高溫(60°C)條件外，40°C、75% RH、92.5% RH條件下化學穩定性良好。 表12
條件 時間(天) 鈉鹽II晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 97.76 II  
40°C 5 白色固體 97.88 未轉變  
10 白色固體 97.83 未轉變  
30 白色固體 97.88 未轉變  
60°C 5 白色固體 97.86 未轉變  
10 白色固體 97.88 未轉變  
30 白色固體 97.90 未轉變  
75% RH 5 白色固體 97.84 未轉變  
10 白色固體 97.84 未轉變  
30 白色固體 97.82 未轉變  
92.5% RH 5 白色固體 97.84 未轉變  
10 白色固體 97.85 未轉變  
30 白色固體 97.82 未轉變  
結果表明：40°C、60°C、75% RH和92.5% RH條件下，式I化合物鈉鹽的II晶型未轉變，物理和化學穩定性良好。 表13
條件 時間(天) 鈉鹽III晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 98.23 III  
40°C 5 白色固體 97.98 未轉變  
10 白色固體 98.10 未轉變  
30 白色固體 98.06 未轉變  
60°C 5 白色固體 98.05 未轉變  
10 白色固體 98.08 未轉變  
30 白色固體 97.99 未轉變  
75% RH 5 白色固體 98.08 未轉變  
10 白色固體 98.10 未轉變  
30 白色固體 98.00 未轉變  
92.5% RH 5 白色固體 97.94 未轉變  
10 白色固體 97.94 未轉變  
30 白色固體 97.89 未轉變  
結果表明：40°C、60°C、75% RH和92.5% RH下，式I化合物鈉鹽的III晶型未轉變，物理和化學穩定性良好。 表14
條件 時間(天) 鉀鹽a晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 98.03 a  
40°C 5 白色固體 97.97 未轉變  
10 白色固體 98.04 未轉變  
30 白色固體 97.96 未轉變  
60°C 5 白色固體 98.01 未轉變  
10 白色固體 98.01 未轉變  
30 白色固體 97.82 未轉變  
75% RH 5 白色固體 97.96 未轉變  
10 白色固體 98.04 未轉變  
30 白色固體 98.02 未轉變  
92.5% RH 5 白色固體 97.96 未轉變  
10 白色固體 98.04 未轉變  
30 白色固體 98.02 未轉變  
結果表明：40°C、60°C、75% RH和92.5% RH條件下，式I所示化合物鉀鹽的a晶型未轉變，物理和化學穩定性良好。 表15
條件 時間(天) 膽鹼鹽B晶型
色澤、性狀 純度% 晶型  
起始 0 白色固體 98.34 B  
40°C 5 白色固體 98.34 未轉變  
10 白色固體 98.33 未轉變  
30 白色固體 98.35 未轉變  
60°C 5 白色固體 98.39 未轉變  
10 白色固體 98.36 未轉變  
30 白色固體 98.36 未轉變  
75% RH 5 白色固體 98.35 未轉變  
10 白色固體 98.35 未轉變  
30 白色固體 98.36 未轉變  
92.5% RH 5 白色固體 98.45 未轉變  
10 白色固體 98.34 未轉變  
30 白色固體 98.35 未轉變  
結果表明：40℃、60℃、75% RH和92.5%RH條件下式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型物理和化學穩定性良好。
實驗例43：式I所示化合物不同鹽晶型的長期/加速穩定性
將式I所示化合物硫酸氫鹽A晶型、鈉鹽II晶型、鈉鹽III晶型、鉀鹽a晶型和膽鹼鹽晶型B，分別放置4°C ，25°C，60%RH和40°C，75%RH條件考察其穩定性，實驗結果如表16-20所示。 表16：硫酸氫鹽A晶型的長期/加速穩定性
樣品 放置條件 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
4°C 99.09 99.09 99.08 99.08 99.09 A
25°C，60%RH 99.09 99.01 98.99 99.03 98.91 A
40°C，75%RH 99.09 98.83 98.99 98.98 98.76 A
表17：鈉鹽II晶型的長期/加速穩定性
樣品 放置條件 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
4°C 97.76 97.83 97.83 97.79 97.77 II
25°C，60%RH 97.76 97.82 97.82 97.86 97.79 II
40°C，75%RH 97.76 97.81 97.80 97.83 97.76 II
表18：鈉鹽III晶型的長期/加速穩定性
樣品 放置條件 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
4°C 98.32 98.25 98.26 98.24 98.28 III
25°C，60%RH 98.32 98.34 98.22 98.28 98.20 III
40°C，75%RH 98.32 98.25 98.22 98.27 98.23 III
表19：鉀鹽a晶型的長期/加速穩定性
樣品 放置條件 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
4°C 98.03 98.02 97.99 98.04 98.01 a
25°C，60%RH 98.03 98.02 98.00 98.04 98.01 a
40°C，75%RH 98.03 98.04 98.06 98.08 97.99 潮解
表20：膽鹼鹽B晶型的長期/加速穩定性
樣品 放置條件 純度% 晶型
起始 1個月 2個月 3個月 6個月
4°C 98.34 98.38 98.31 98.28 98.30 B
25°C，60%RH 98.34 98.37 98.36 98.29 98.25 B
40°C，75%RH 98.34 98.37 98.32 98.28 98.23 B
長期/加速穩定性實驗顯示：式（I）所示化合物的硫酸氫鹽A晶型、鈉鹽II晶型、鈉鹽III晶型、鉀鹽a晶型和膽鹼鹽B晶型長期加速穩定性條件下放置6個月均具有較好的物理、化學穩定性。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1：式（I）所示化合物膽鹼鹽無定形的XRPD圖譜。 圖2：式（I）所示化合物膽鹼鹽A晶型的XRPD圖譜。 圖3：式（I）所示化合膽鹼鹽B晶型的XRPD圖譜。 圖4：式（I）所示化合物鈉鹽I晶型的XRPD圖譜。 圖5：式（I）所示化合物鈉鹽II晶型的XRPD圖譜。 圖6：式（I）所示化合物鈉鹽III晶型的XRPD圖譜。 圖7：式（I）所示化合物鈉鹽IV晶型的XRPD圖譜。 圖8：式（I）所示化合物鈉鹽V晶型的XRPD圖譜。 圖9：式（I）所示化合物鉀鹽a晶型的XRPD圖譜。 圖10：式（I）所示化合物硫酸氫鹽A晶型的XRPD圖譜。

Claims (15)

  1. 式（I）所示化合物的可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自膽鹼鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、對甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，
    Figure 03_image001
    式I。
  2. 根據請求項1所述的可藥用鹽，其特徵在於，所述式（I）所示化合物與鹼分子或酸分子的化學配比為1:0.5～1:3，優選1:0.5、1:1、1:2或1:3，最優選1:1或1:2。
  3. 製備請求項1或2所述的可藥用鹽的方法，包括：式（1）所述化合物與酸或鹼成鹽的步驟。
  4. 式（I）所示化合物膽鹼鹽的A晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.183、8.040、11.116、16.998、18.845、20.322和21.726處有特徵峰，優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  5. 式（I）所示化合物膽鹼鹽的B晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.056、10.761、14.170、14.835、20.657、22.751和27.938處有特徵峰，優選在8.056、10.761、12.289、14.170、14.835、20.657、21.279、21.944、22.751和27.938處有特徵峰，更優選在8.056、10.761、12.289、14.170、14.835、17.676、20.657、21.279、21.944、22.751、25.061、27.938和29.791處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  6. 式（I）所示化合物鈉鹽的I晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.167、5.869、10.671、17.850、19.388、22.646和27.604處有特徵峰，優選在5.167、5.869、10.671、16.031、17.850、18.677、19.388、22.646、24.974和27.604處有特徵峰，更優選在5.167、5.869、9.409、10.671、12.035、16.031、17.850、18.677、19.388、21.811、22.646、23.483、24.974和27.604處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
  7. 式（I）所示化合物鈉鹽的II晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.293、6.788、10.864、17.477、18.966、20.950和23.653處有特徵峰，優選在5.293、6.788、10.864、16.027、17.477、18.966、20.950、22.115、23.653和27.156處有特徵峰，更優選在5.293、5.561、6.788、10.864、11.332、13.181、16.027、17.477、18.966、20.950、22.115、23.653、24.509、25.979和27.156處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  8. 式（I）所示化合物鈉鹽的III晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.352、8.913、12.297、18.141、18.585、19.373和20.718處有特徵峰，優選在6.352、8.913、12.297、18.141、18.585、19.373、20.718、21.216、21.938和26.014處有特徵峰，更優選在6.352、8.913、12.297、14.919、16.346、18.141、18.585、19.373、20.718、21.216、21.938、26.014和27.864處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  9. 式（I）所示化合物鈉鹽的IV晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.179、8.242、12.509、13.986、18.625、19.522和21.746處有特徵峰，優選在6.179、8.242、8.914、12.509、13.986、18.625、19.522、21.454、21.746和22.280處有特徵峰，更優選在6.179、8.242、8.914、12.509、13.986、16.762、18.625、19.522、21.454、21.746、22.280和23.836處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
  10. 式（I）所示化合物鈉鹽的V晶型，
    Figure 03_image001
    式I， 其特徵在於，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在4.506、5.957、7.986、13.490、18.147、19.213和21.300處有特徵峰，優選在4.506、5.957、7.986、12.219、13.490、16.883、18.147、19.213、21.300和26.323處有特徵峰，更優選在4.506、5.957、7.986、11.172、12.219、13.490、16.883、18.147、19.213、21.300、23.434、24.636和26.323處有特徵峰，最優選以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  11. 根據請求項4-10中任意一項所述的晶型，其特徵在於，所述2 θ角誤差範圍為±0.20。
  12. 一種藥物組合物，含有請求項1或2所述的可藥用鹽，或請求項4-11中任意一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1或2所述的可藥用鹽，或請求項4-11中任意一項所述的晶型與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
  14. 請求項1或2所述的可藥用鹽，請求項4-11中任意一項所述的晶型，或請求項12所述的組合物，或由請求項13所述方法製備得到的組合物在製備HIV衣殼蛋白抑制劑中的用途。
  15. 請求項1或2所述的可藥用鹽，請求項4-11中任意一項所述的晶型，或請求項12所述的組合物，或由請求項13所述方法製備得到的組合物在製備用於預防和/或治療病毒性感染疾病的藥物中的用途，優選HIV感染。
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