CN115403559A - 一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents
一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115403559A CN115403559A CN202210591226.8A CN202210591226A CN115403559A CN 115403559 A CN115403559 A CN 115403559A CN 202210591226 A CN202210591226 A CN 202210591226A CN 115403559 A CN115403559 A CN 115403559A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- zxft
- compound
- formula
- preparation
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 claims description 13
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- -1 (3bS, 4aR) -5,5-difluoro-3- (trifluoromethyl) -3b,4,4a, 5-tetrahydro-1H-cyclopropa [3,4] cyclopenta [1,2-c ] pyrazol-1-yl Chemical group 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001544485 Cordulegastridae Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000662429 Fenerbahce Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 108010023700 galanin-(1-13)-bradykinin-(2-9)-amide Proteins 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ICTGBOFCIDHVPA-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NS(C)(=O)=O ICTGBOFCIDHVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100481028 Arabidopsis thaliana TGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- QYLRWPLDMZOGEF-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC(=C(C2=C1CCC2)Br)C(=O)OCC Chemical compound BrC1=NC(=C(C2=C1CCC2)Br)C(=O)OCC QYLRWPLDMZOGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGAUFNWXRDWCW-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C1)C(=NC(=C2Br)C=O)Br Chemical compound C1CC2=C(C1)C(=NC(=C2Br)C=O)Br OCGAUFNWXRDWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTIENFSQUUDCN-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C1)C(=NC(=C2Br)CO)Br Chemical compound C1CC2=C(C1)C(=NC(=C2Br)CO)Br FSTIENFSQUUDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FBVNTMWWICVHIG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)Br)Br Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)Br)Br FBVNTMWWICVHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLENMGMLQCHYGX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)C#CC(C)(C)S(=O)(=O)C)Br Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)C#CC(C)(C)S(=O)(=O)C)Br SLENMGMLQCHYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBCHSDNXUZUSN-CWWGLNLWSA-N CC(C)(C)[S@](=O)/N=C\C1=C(C2=C(CCC2)C(=N1)Br)Br Chemical compound CC(C)(C)[S@](=O)/N=C\C1=C(C2=C(CCC2)C(=N1)Br)Br WDBCHSDNXUZUSN-CWWGLNLWSA-N 0.000 description 1
- WGKQXPBWWOPCHT-HJLWYHJMSA-N CC(C)(C)[S@](=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)Br)Br Chemical compound CC(C)(C)[S@](=O)NC(CC1=CC(=CC(=C1)F)F)C2=C(C3=C(CCC3)C(=N2)Br)Br WGKQXPBWWOPCHT-HJLWYHJMSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108700010908 HIV-1 proteins Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241001081179 Litsea Species 0.000 description 1
- 235000012854 Litsea cubeba Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HGNBZSOQGPQTFZ-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C(N=C(C1=C2CCC1)Br)=C2Br.Cl Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C(N=C(C1=C2CCC1)Br)=C2Br.Cl HGNBZSOQGPQTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法。具体而言,本公开提供了如式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。晶型具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本公开涉及一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法,具体的,提供了如式I所示化合物的晶型及其制备方法。
背景技术
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症(acquire immunodeficiency syndrome,AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种致死性传染病,其发病机制主要是在HIV病毒直接和间接作用下,促使CD4+T淋巴细胞功能受损和大量破坏,导致细胞免疫缺陷,进而引起各种严重的机会性感染和肿瘤的发生。如今,全球范围超过3500万人已感染了HIV病毒。
目前针对HIV感染者的疗法由高活性抗逆转录病毒药物(HAART)组合而成,主要包括核苷酸逆转录抑制剂(NRTIs),非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTIs),蛋白酶抑制剂(PIs),整合酶链转移抑制剂(INIs)或进入抑制剂。这些药物通过靶向HIV病毒复制周期中各个阶段的病毒酶或病毒蛋白,有效的抑制病毒载量和传送速率,显著延缓了病情的进展,从而延长了病人的生命(Engelman,A.,Cherepanov,P.,Nature Reviews 2012,10,279-290;Flexner,C.,Nature Rev.Drug Discov.2007,6,959-966)。
但是由于1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的快速复制和高突变率,使得这些组合疗法容易产生有耐药性的HIV病毒株,最终导致药物失效,病毒逃逸,病情恶化(Grant,R.M.,Hecht,F.M.,Warmerdam,M.,JAMA 2002,288,181-188-559;Smith,R.J.,Okano,J.T.,Kahn,J.S.,Bodine,E.N.,Blower,S.,Science 2010,327,697-701)。因此,迫切需要研发针对新出现的抗药性HIV变体具有活性的新型抗逆转录病毒药物。特别是研发的新药要对耐药性产生高度遗传障碍,并且相对于现有药物具有更高的安全性和病人依从性。
专利申请WO2021104413提供了一种如式I所示的化合物,其化学名为N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺,该化合物具有较好的HIV-1衣壳蛋白抑制作用,
通常来说,药物的活性成分及其盐的晶型结构不仅影响到该药物本身的物理和化学稳定性,而且还影响到后期药物制备的难易程度以及生产成本,结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物及其盐的晶型结构的变化,有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此,从稳定性、药物制备工艺的难易程度以及生产成本等角度综合考虑,深入研究式I所示化合物的晶型是必须的。
发明内容
本公开提供了式(I)所示化合物的晶型及其制备方法,其中式I所示化合物的化学名为N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺,
本公开提供了式(I)所示化合物的无定形,其X-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ在2-48°范围内没有明显特征峰。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物无定形的方法,方法1,包括步骤:方法1,a)式(I)所示化合物与剂I混合,其中所述溶剂I选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、正丙醇、2-丁酮、丙二醇单甲醚中的一种或多种,b)挥发析晶;
或者方法2,a)式(I)所示化合物与溶剂II混合,其中溶剂II选自正庚烷、环己烷和正己烷中的一种或多种,b)打浆析晶。
在某些实施方案中,本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍,在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中,本公开所述的制备(I)所示化合物无定形的方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物的A晶型,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在5.259、8.148、10.610、20.697、22.294、24.788和27.367处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的A晶型在5.259、8.148、10.610、12.359、19.648、20.697、22.294、24.788、27.367和29.060处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的A晶型在5.259、8.148、10.610、12.359、14.564、17.661、19.648、20.697、22.294、24.788、27.367、29.060和29.696处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物化合物的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物的A晶型的方法,包括:a)式I所示化合物与异丙醇混合,b)搅拌析晶;
在某些实施方案中,本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍,在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中,本公开所述的制备式(I)所示化合物的A晶型的方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物的B晶型,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在8.277、11.788、16.396、18.887、21.367、21.971和24.271处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的B晶型在7.614、8.277、11.788、16.396、17.532、18.887、21.367、21.971、24.271和26.441处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的B晶型在7.614、8.277、11.788、12.719、13.985、16.396、17.532、18.887、21.367、21.971、24.271、26.441和27.142处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物化合物的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物B晶型的方法,包括:a)式I所示化合物与异丙醇混合,b)搅拌析晶,c)干燥24h。
在某些实施方案中,本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍,在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中,本公开所述的制备式(I)所示化合物的B晶型的方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开提供了式(I)所示化合物的C晶型,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在8.679、12.461、17.120、18.188、20.115、24.935和25.760处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的C晶型在8.679、12.461、13.669、16.438、17.120、18.188、20.115、22.440、24.935和25.760处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的C晶型在8.679、12.461、13.669、14.844、15.321、16.438、17.120、18.188、20.115、22.440、24.935、25.760和27.987处有特征峰。在某些实施方案中,式(I)所示化合物的C晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开进一步提供了制备式(I)所示化合物C晶型的方法,包括:包括:a)式I所示化合物与异丙醇混合,b)搅拌析晶,c)干燥24h,d)93%RH湿度下5天。
在某些实施方案中,本公开所述溶剂所用体积(μl)可以为式I化合物质量(mg)的1-200倍,在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方案中,本公开所述的制备式(I)所示化合物的C晶型的方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开还提供了由前述式(I)所示化合物的晶型制备得到的药物组合物。
本公开还提供了一种药物组合物,含前述晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法,包括将前述晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述晶型,或前述组合物,或由前述方法制备得到的组合物在制备HIV衣壳蛋白抑制剂中的用途。
本公开还提供了前述晶型,或前述组合物,或由前述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途,优选HIV感染。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角,θ为布拉格角,单位为°或度;每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况),可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定,
潮解:吸收足量水分形成液体;
极具引湿性:引湿增重不小于15%;
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%;
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%;
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中,测量样品与参考物之间的温度差、热流差,以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化,得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃~150℃,优选40℃~80℃,可以常压干燥,也可以减压干燥。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式(I)化合物或其可药用盐与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如药学上接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本公开所述的晶型包括但不限于式(I)所示化合物的溶剂合物,所述的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、正丙醇、2-丁酮、丙二醇单甲醚、正庚烷、环己烷、正己烷。
本公开所述的“溶剂合物”包括但不限于式(I)化合物与溶剂结合形成的络合物。
附图说明
图1:式(I)所示化合物无定形的XRPD图谱。
图2:式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱。
图3:式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱。
图4:式(I)所示化合物C晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开,本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案,并非限定本公开中的实质和范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商:Agilent,MS型号:6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商:waters,MS型号:waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商:THERMO,MS型号:THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH&Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:正己烷/乙酸乙酯体系,B:二氯甲烷/甲醇体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本公开中实验所用仪器的测试条件:
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号:Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气:氮气;氮气吹扫速度:50mL/min
升温速率:10.0℃/min
温度范围:25-320℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号:BRUKER D8 DiscoverX-射线粉末衍射仪
扫描方式:θ/2θ,扫描范围(2θ范围):3~50°
电压:40kV,电流:40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)
仪器型号:Mettler Toledo TGA2
吹扫气:氮气;氮气吹扫速度:50mL/min
升温速率:10.0℃/min
温度范围:25-400℃
实施例1:式(I)所示化合物的制备
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺I
第一步
(1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)甲醇1b
将1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯1a(7.2g,20.6mmol,采用文献”Advanced Synthesis&Catalysis.2016,358,1916-1923”公知方法制备而得)溶于无水四氢呋喃(50mL),冷却到0℃,加入硼氢化锂(450mg,20.6mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌18小时。加水(80mL),乙酸乙酯(80mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1b(6.0g,产率:94.7%)。
MS m/z(ESI):305.9[M+1]
第二步
1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-甲醛1c
将草酰氯(750mg,5.91mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)溶于二氯甲烷(20mL),冷却到-78℃,滴加入二甲基亚砜(800mg,10.2mmol,adamas)并搅拌15分钟。将化合物1b(1.5g,4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到反应液,在-78℃下搅拌反应1小时。加入三乙胺(1.25g,12.4mmol,上海国药集团化学试剂有限公司),-78℃下搅拌反应30分钟,然后0℃下搅拌反应1.5小时。加水(30mL),二氯甲烷(30mL×2)萃取,无水硫酸氢钠干燥,减压浓缩,得到标题产物粗品1c(1.5g),产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):303.8[M+1]
第三步
(S,Z)-N-((1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1e
将化合物1c(5.0g,16.4mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1d(1.99g,16.4mmol,毕得医药科技有限公司)溶于二氯甲烷(50mL),加入碳酸铯(6.4g,19.6mmol,毕得医药科技有限公司),室温搅拌反应2小时,加水(50mL),二氯甲烷(50mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1e(4.5g,产率:67%)。
MS m/z(ESI):406.9[M+1]
第四步
(S)-N-(1-(1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺1f
向锌粉(1.3g,20.0mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)的无水四氢呋喃(15mL)悬浊液中,加入一滴1,2-二溴乙烷。在加热回流状态下,再加两滴三甲基氯硅烷,剧烈搅拌回流15分钟。反应液降至0℃,加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(2.1g,10.0mmol,毕得医药科技有限公司)。室温搅拌4小时。将化合物1e(2.7g,6.6mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(13mL)中,在0℃下滴加上述制得的锌试剂。室温搅拌反应16小时。加水(50mL),乙酸乙酯(50mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1f(2.6g,产率:75%)。
MS m/z(ESI):534.7[M+1]
第五步
1-(1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺盐酸盐1g
将化合物1f(2.6g,6.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入4M氯化氢二氧六环溶液(40mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物化合物1g(2.3g,产率:100%)。
MS m/z(ESI):430.8[M-35]
第六步
(1-(1,4-二溴-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1h
向化合物1g(2.3g,5.3mmol)的二氯甲烷(30mL)悬浊液中,加入三乙胺(3.3g,32.7mmol,上海沪试化工有限公司)和二碳酸二叔丁酯(2.4g,11.0mmol,韶远科技上海有限公司)。室温搅拌反应3小时。加水(30mL),二氯甲烷(30mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1h(2.1g,产率:74%)。
MS m/z(ESI):530.8[M+1]
第七步
(1-(4-溴-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1j
将化合物1h(500.0mg,0.9mmol)和化合物1i(207.0mg,1.4mmol,采用专利申请”WO2018035359A1,第83页中间体im-14公开方法”制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。加入二(三苯基膦)二氯化钯(80.0mg,0.1mmol,韶远科技上海有限公司),碘化亚铜(108.0mg,0.6mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)和三乙胺(286.0mg,2.8mmol,上海沪试化工有限公司)。置换氮气三次,室温搅拌反应4小时。加水(20mL),乙酸乙酯(20mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1j(500mg,产率:89%)。
MS m/z(ESI):596.8[M+1]
第八步
(1-4-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1l
将化合物1j(400.0mg,0.7mmol)和化合物1k(378.0mg,1mmol,采用专利申请”“WO2018035359A1,第82页中间体im-12公开方法”制备而得)溶于二氧六环(12mL)和水(2mL)。加入二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦二氯化钯(15.0mg,0.02mmol,韶远科技上海有限公司)和磷酸钾(426.0mg,2.0mmol,百灵威)。置换氮气三次,90℃搅拌反应16小时。加水(20mL),乙酸乙酯(20mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题产物1l(160.0mg,产率:31%)。
MS m/z(ESI):765.8[M+1]
第九步
((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-1
((R)-1-((S)-4-(4-氯-3-(N-(甲磺酰基)甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯1m-2
将化合物1l(160.0mg,0.2mmol)和三乙胺(127.0mg,1.3mmol,上海沪试化工有限公司)溶于二氯甲烷(3mL),加入甲烷磺酰氯(72.0mg,0.6mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)。室温搅拌反应1小时。加水(20mL),二氯甲烷(20mL×3)萃取,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到消旋体。将此消旋体(170mg,0.18mmol)进行手性制备(分离条件:CHIRALPAK OD手性制备柱,5.0cm I.D.×25cmL,10μm;流动相:正己烷/异丙醇=70/30(V/V),流速:60mL/min),收集其相应组分,减压浓缩,得到标题产物1m-1(92mg,产率:48%)和1m-2(66mg,产率:34%)。
单一构型化合物1m-1:
MS m/z(ESI):921.8[M+1]
手性HPLC分析:保留时间4.471分钟,手性纯度:100%(色谱柱:CHIRALPAK OD0.46cm I.D.×25cmL,10μm;流动相:正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
单一构型化合物1m-2:
MS m/z(ESI):921.8[M+1]
手性HPLC分析:保留时间6.579分钟,手性纯度:100%(色谱柱:CHIRALPAK OD0.46cm I.D.×25cmL,10μm;流动相:正己烷/乙醇/二氯甲烷/二乙胺=60/30/10/0.1(V/V/V/V)。
第十步
N-(7-((R)-3-((S)-1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-4-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺盐酸盐1n-1
将化合物1m-1(92.0mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中,加入4M氯化氢二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到标题产物1n-1(86mg,产率:100%)。
MS m/z(ESI):821.8[M-35]
第十一步
N-((S)-1-((R)-4-(4-氯-3-(甲磺酰胺)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-1-(3-甲基-3-(甲磺酰基)丁-1-炔-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-3-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺I
将化合物1n-1(86.0mg,0.1mmol),化合物1o(29.0mg,0.1mmol,采用专利申请”“WO2018035359A1,第80页中间体im-8a公开方法”制备而得)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(50.0mg,0.13mmol,上海国药集团化学试剂有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(65.0mg,0.5mmol,adamas)。室温搅拌1小时。加入2N氢氧化钠(0.3mL),室温搅拌1小时。加水(10mL),乙酸乙酯(10mL×3)萃取,减压浓缩,用高效液相色谱法纯化(Sharpsil-T C18 150*30mm,5μm,洗脱体系:H2O(0.1%三氟乙酸)、乙腈),得到标题产物I(33mg,产率:30%)。
MS m/z(ESI):1007.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(d,1H),6.76(t,1H),6.49(d,1H),6.26(d,2H),4.92-4.75(m,3H),4.66-4.59(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),3.17-3.13(m,2H),3.05-3.00(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.57-2.41(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.83(s,6H),1.45-1.40(m,1H),1.09(s,1H)。
生物学评价
测试例1、式(I)化合物对体外HIV-1衣壳蛋白多聚的影响
一、实验材料及仪器
1.MAb Anti GST-Eu cryptate(Cisbio)
2.MAb Anti 6HIS-XL665(Cisbio)
3.His标签HIV-1衣壳蛋白(以下称His-CA)
4.GST标签HIV-1衣壳蛋白(以下称GST-CA)
5.384-well non-binding surface microplate,white(Corning)
6.酶标仪(BMG)
二、实验步骤
HIV-1衣壳蛋白在高盐溶液中会自发聚集。将来源于HIV-1NL4-3毒株的衣壳蛋白用6His标签和GST标签分别标记表达,并纯化。在高盐浓度下,混合His-CA和GST-CA,用带Eu3+-Cryptate(能量供体)标记的GST抗体和带XL665(能量受体)标记的His抗体,去检测衣壳蛋白的多聚水平。由于Eu3+-Cryptate的发射光谱与XL665的激发光谱重叠,当带两种标签的衣壳蛋白形成多聚复合物,可以使能量供体和能量受体拉到足够近的距离,能量供体在外来光源激发(例如氙灯或激光)下,捕获的能量部分释放,发射波长为620nM,部分共振转移到能量受体上使其激发,发射波长为665nM产生光信号,其信号强度与标签蛋白多聚化程度呈正比例。
在干净的管子中用蛋白稀释液(50mM Tris-HCl,pH8.0,50mM NaCl,0.4mM MgCl2,0.05%Triton X-100,2%甘油)稀释His-CA至2μM,同时加入终浓度为260nM的MAb Anti6HIS-XL665;在另一个干净的管子中用蛋白稀释液稀释GST-CA至20nM,同时加入终浓度为3.33nM的MAb Anti GST-Eu cryptate,冰上孵育半小时。化合物先用DMSO配制成20mM,再用DMSO稀释至首个浓度2mM,并以5倍依次稀释成8个浓度,设置对照的孔加入DMSO,系列稀释的化合物再用蛋白稀释液稀释20倍成10倍工作浓度。配制2倍浓度衣壳蛋白多聚反应液:50mM Tris-HCl,pH8.0,1M NaCl,800mM KF;在预冷的白色圆底384孔板中,加入4μl His-CA-His抗体混合物,4μl GST-CA-GST抗体混合物,2μl 10倍浓度的化合物,10μl 2倍浓度衣壳蛋白多聚反应液,混匀后将板子用避光封板膜密封,反应板置于37度培养箱孵育2个小时。孵育后用337nM激发光激发样品,检测收集620nM和665nM信号值,根据信号值计算Ratio值=(信号665nM/信号620nM)*10000。用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的Ratio值计算化合物的EC50值。
式(I)化合物通过对HIV-1衣壳蛋白多聚抑制,测得的EC50值见下表:
实施例编号 | EC<sub>50</sub>(nM) | Emax(%) |
式(I)化合物 | 9 | 100 |
结论:式(I)化合物对HIV-1衣壳蛋白的多聚具有明显的抑制作用。
实施例2:式(I)所示化合物无定形的制备
式(I)化合物10mg,加入0.05mL甲醇,室温搅拌溶清,挥发析晶。经X-射线粉末衍射仪检测,该产物为无定形。
实施例3:式(I)所示化合物无定形的制备
式(I)化合物10mg,加入1.0mL正庚烷,室温打浆,固体析出,离心,真空干燥得到产物。经X-射线粉末衍射检测,该产物为无定形。
实施例4:式(I)所示化合物A晶型的制备
式(I)化合物2g,加入15.0mL异丙醇,室温搅拌析晶,过滤得到产物。经X-射线粉末衍射仪检测,将该产物定义为晶型A,XRPD谱图如图2所示,其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示,吸热峰峰值114.07℃。TGA谱图显示,25℃-205℃失重6.13%。
表1
实施例5:式(I)所示化合物B晶型的制备
式(I)化合物2g,加入15.0mL异丙醇,室温搅拌1小时后析晶,离心后真空干燥24小时,得到产物。经X-射线粉末衍射检测,将该产物定义为晶型B,XRPD谱图如图3所示,其特征峰位置如表2所示。DSC谱图显示,吸热峰峰值40.48℃,110.94℃。TGA谱图显示,25℃-180℃失重3.35%。
表2
实施例6:式(I)所示化合物C晶型的制备
式(I)化合物200mg,加入1.0mL异丙醇,室温搅拌1小时后析晶,离心后真空干燥24小时,置于93%RH湿度下5天,得到产物。经X-射线粉末衍射检测,将该产物定义为晶型C,XRPD谱图如图4所示,其特征峰位置如表3所示。
表3
实施例7:无定形影响因素稳定性研究
将游离态的无定形敞口平摊放置,分别考察在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75%、RH 92.5%)条件下样品的稳定性,取样考察期为30天。
表4
影响因素稳定性实验结果显示:无定形在40℃、60℃、75%RH和92.5%RH条件下,物理和化学稳定性较好。
实验例8:无定形长期/加速稳定性研究
将无定形分别放置-20℃,4℃,25℃/60%RH和40℃/75%RH条件考察其稳定性
表5
长期/加速稳定性实验显示:无定形在-20℃,4℃,25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下放置6个月的物理、化学稳定性良好。
实验例9:晶型B的长期/加速稳定性研究
将晶型B分别放置-20℃,4℃,25℃/60%RH和40℃/75%RH条件考察其稳定性
表7
长期/加速稳定性实验显示:晶型B在-20℃,4℃,25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下放置1个月的物理、化学稳定性良好。
Claims (9)
1.式(I)所示化合物的A晶型,
其特征在于,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在5.259、8.148、10.610、20.697、22.294、24.788和27.367有特征峰,优选在5.259、8.148、10.610、12.359、19.648、20.697、22.294、24.788、27.367和29.060处有特征峰,更优选在5.259、8.148、10.610、12.359、14.564、17.661、19.648、20.697、22.294、24.788、27.367、29.060和29.696处有特征峰,最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
2.式(I)所示化合物的B晶型,
其特征在于,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在8.277、11.788、16.396、18.887、21.367、21.971和24.271处有特征峰,优选在7.614、8.277、11.788、16.396、17.532、18.887、21.367、21.971、24.271和26.441处有特征峰,更优选在7.614、8.277、11.788、12.719、13.985、16.396、17.532、18.887、21.367、21.971、24.271、26.441和27.142处有特征峰,最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
3.式(I)所示化合物的C晶型,
其特征在于,以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图,在8.679、12.461、17.120、18.188、20.115、24.935和25.760处有特征峰,优选在8.679、12.461、13.669、16.438、17.120、18.188、20.115、22.440、24.935和25.760处有特征峰,更优选在8.679、12.461、13.669、14.844、15.321、16.438、17.120、18.188、20.115、22.440、24.935、25.760和27.987处有特征峰,最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的晶型,其特征在于,所述2θ角误差范围为±0.20。
5.一种由权利要求1-4中任意一项所述的晶型制备得到的药物组合物。
6.一种药物组合物,含有权利要求1-4中任意一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.一种药物组合物的制备方法,包括将1-4中任意一项所述的晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
8.权利要求1-4中任意一项所述的晶型,或权利要求5或6所述的组合物,或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备HIV衣壳蛋白抑制剂中的用途。
9.权利要求1-4中任意一项所述的晶型,或权利要求5或6所述的组合物,或由权利要求7所述方法制备得到的组合物在制备用于预防和/或治疗病毒性感染疾病的药物中的用途,优选HIV感染。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021105895925 | 2021-05-28 | ||
CN202110589592 | 2021-05-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115403559A true CN115403559A (zh) | 2022-11-29 |
Family
ID=84158146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210591226.8A Pending CN115403559A (zh) | 2021-05-28 | 2022-05-27 | 一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115403559A (zh) |
-
2022
- 2022-05-27 CN CN202210591226.8A patent/CN115403559A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
CN109641042B (zh) | 用于治疗rsv的杂环衍生物 | |
JP2021531303A (ja) | エラゴリクスナトリウム組成物及び方法 | |
ES2775614T3 (es) | Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas | |
WO2017016921A1 (en) | New crystalline forms of (6s)-10-methoxy-6-isopropyl-9-(3-methoxypropoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid | |
CN109689641A (zh) | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 | |
CN115636814A (zh) | 一种嘧啶衍生物及其用途 | |
KR102547709B1 (ko) | 아제티딘 유도체 | |
WO2013156835A1 (en) | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a | |
BR112020026052A2 (pt) | forma de cristal do composto para a inibição da atividade de cdk4/6 e seu uso | |
CN115403559A (zh) | 一种稠合吡啶环衍生物的晶型及其制备方法 | |
JP2022543183A (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
EP4361140A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salt and crystal form of fused pyridine ring derivative and preparation method therefor | |
CN114929232B (zh) | 一种吡啶并嘧啶类衍生物的结晶形式及其制备方法 | |
CN113880771B (zh) | 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
US11214547B2 (en) | Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D | |
US20220081446A1 (en) | Crystal form of 1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrazines derivative and preparation method for crystal form | |
CN114539283A (zh) | Usp7抑制剂 | |
CN115400124A (zh) | 抗hiv病毒的联用药 | |
US20240092768A1 (en) | Crystal form of anti-influenza virus compound, preparation method for crystal form, and use of crystal form | |
EP2838896A1 (en) | Method of preparing potassium salt of azilsartan medoxomil of high purity | |
US9145400B2 (en) | Process for the preparation of form III of vilazodone hydrochloride | |
CN115232134B (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
JP7034430B2 (ja) | 重水素化インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 | |
CN115925718A (zh) | 一种四环内酰胺衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |