CN117460726A - (3r)-n-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的新颖固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(3R)‑N‑[2‑氰基‑4‑氟‑3‑(3‑甲基‑4‑氧代‑喹唑啉‑6‑基)氧基‑苯基]‑3‑氟‑吡咯烷‑1‑磺酰胺及其溶剂化物的固体形式，以及治疗性用途和制造新颖固体形式的方法。

Description

(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧 基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的新颖固体形式
技术领域
本发明提供了(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的新颖固体形式以及治疗用途和制造该新颖固体形式的方法。
背景技术
丝氨酸-苏氨酸激酶的迅速加速纤维肉瘤(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma，RAF)类包含三个成员(ARAF、BRAF、RAF1)，其构成MAP激酶信号传递路径的第一节点。尽管通过MEK1和MEK2的磷酸化，在信号传播中三种RAF亚型明显过多，但通常仅针对BRAF发现频繁的致癌激活突变。具体地，V600被谷氨酸或赖氨酸取代使激酶高度激活，而导致MAPK路径的过度刺激，而与外部刺激无关(Cell，2015年6月18日；161(7):1681–1696)。
突变型BRAF为一种可靶向的致癌驱动因子，到目前为止，三种BRAF抑制剂(维罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)和恩考芬尼(encorafenib))已经进入市场，现已显示出对BRAFV600E阳性黑素瘤的功效。然而，快速获得耐药性是几乎普遍被观察到的，且靶向疗法的治疗效益持续时间仍然有限。
此外，已开发的BRAF抑制剂在经BRAFV600E驱动的肿瘤中展现出抑制MAPK信号传递的不可预期的“逆理性”能力，而相同的抑制剂在BRAF野生型(WT)模型中表现出MAPK刺激活性(N Engl J Med 2012；366:271-273；和British Journal of Cancer volume 111，第640–645页(2014))。
然后，针对RAF逆理性进行机理研究证实了致癌性BRAFV600E以其单体细胞质形式将MEK 1/2磷酸化，而WT BRAF和RAF1激活需要复杂的事件步骤，包括细胞膜移位和活化的RAS(KRAS、NRAS、HRAS)所促进的同源和/或异源二聚化作用(Nature Reviews Cancervolume 14，第455–467页(2014))。
如维罗非尼，达拉非尼或恩考芬尼的抑制剂与WT BRAF或RAF1启动子(protomer)的结合迅速诱导RAF同源和/或异源二聚化作用以及新形成的RAF二聚体的膜缔合。在二聚体构形中，一个RAF启动子异位诱导的第二个RAF启动子的构形变化而导致激酶活化状态，并且重要的是，在不利于抑制剂结合的构形中。结果，药物治疗所诱导的二聚体通过被未结合的启动子所操纵的催化作用与路径的过度激活来促进MEK磷酸化。
RAF逆理性导致两个临床上相关的后果：1)BRAFi单一疗法后继发性肿瘤的生长加速(主要是角化棘皮瘤(keratochantoma)和鳞状上皮细胞癌)(N Engl J Med 2012；366:271-273)以及2)在BRAFi单一疗法和BRAFi+MEKi组合中获得的耐药性通过遗传驱动事件(包括RAS突变、BRAF扩增、二聚体作用的BRAF剪接变异体的表达)而呈现激活的二聚体介导的RAF信号传递(Nature Reviews Cancer volume 14，第455至467页(2014))。因此，需要能够破坏逆理性的RAF抑制剂。
此外，目前批准的经典BRAF抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)(Mol.Pharmaceutics2012,9,11,3236–3245)、达拉非尼(Dbrafenib)(J Pharmacol Ex Ther 2013,344(3)655-664)和康奈非尼(Encorafenib)(Pharmacol Res.2018；129:414-423)均具有非常差的脑通透性。这是使用那些经典BRAF抑制剂治疗脑癌或脑转移瘤的主要限制。因此，需要具有改善的脑通透性的BRAF抑制剂。
因此，需要作为有效BRAF抑制剂的以下化合物，这些化合物显示出显著减少的对MAPK信号传递路径的逆理性激活，同时保持高效力。与引起RAF逆理性的化合物(并且可以称为逆理性诱导剂或RAF逆理性诱导剂)相比，此类化合物可以称为逆理性破坏剂或RAF逆理性破坏剂。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺满足这些需求，并且是一种具有有利脑通透特性的逆理性破坏BRAF抑制剂。
多晶型物为同一化合物的不同晶形。由于晶格中分子的不同堆积，多晶型物通常具有不同的晶体结构。多晶型是制药工业并且尤其是那些参与开发适当剂型的人所感兴趣的。如果在临床研究期间多晶型不保持恒定，则所使用或研究的确切剂型在一个批次与另一批次之间可能不可比较。当化合物用于临床研究或商业产品时，也需要具有用于生产具有高纯度的所选多晶型的化合物的方法，因为任何杂质都可能产生不希望的影响(例如毒性)。某些多晶型物也可能表现出增强的稳定性或可能更容易以高纯度大量制造，并且更适合包含在药物制剂中。某些多晶型物可能由于不同的晶格能而表现出其他有利的物理特性，诸如缺乏吸湿倾向、改善的溶解度和增强的溶解率。
(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺是一种逆理性破坏BRAF抑制剂，其具有有利的脑穿透特性，并可用于治疗癌症，具体地，黑素瘤、肺癌和脑转移癌。因此，对于制药开发和商业化，需要鉴定具有期望的特性(诸如高结晶度、高纯度和有利的物理稳定性、化学稳定性、溶解性和机械特性)的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式。本发明提供呈两种不同固体形式的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺：(i)结晶多晶型A以及(ii)无定形的形式。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物的固体形式
其中该固体形式为结晶多晶型A或无定形的形式。
式(I)化合物也称为(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺。
结晶多晶型A为(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的热力学稳定形式。结晶多晶型A的特征在于有利的生物物理特性，诸如稳定性、溶解度，且为不吸湿的。
无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺为吸湿的，且特征在于增强的生物物理特性，诸如溶解度或生物利用度。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分兼容的载体和辅助物质，诸如稀释剂或赋形剂。
术语“室温”是指18℃至30℃，具体是指20℃至25℃，更具体是指20℃。
术语“约”和“大约”可互换且是指落入大于或小于所述参考值5％内的范围。更具体地，“约”或“大约”是指±0.2°(度)2θ或±0.5℃。
如本文所用的术语“大量”可意指定义的级分中特定物质的初始存在量的至少50％，具体为至少60％，且更具体为至少70％。例如，在纯化步骤之后，包含大量特定物质的级分将包含在该纯化步骤之前该特定物质的初始存在量的至少50％、具体为至少60％、更具体为至少70％的该特定物质。
“结晶”和“再结晶”可互换使用；是指导致特定化合物的稳定多晶型物或晶形的方法，其中该方法之前的化合物可为无定形的形式，或者溶解或悬浮于溶剂系统中。例如，结晶步骤可通过与溶剂和反溶剂形成晶体来完成。
“XRPD”是指X射线粉末衍射分析方法。角度值的重复性在2θ±0.2°的范围内。与角度值组合给出的术语“大约”表示在2θ范围内的重复性。相对XRPD峰强度取决于许多因子，诸如结构因子、温度因子、结晶度、偏光因子、多重性和劳仑兹因子(Lorentz factor)。由于择优取向效应(preferred orientation effect)，相对强度可能在一个测量值与另一个测量值之间存在显著差异。根据USP 941(美国药典，第37版，通则941)，由于“择优取向”效应，两个相同材料的样品之间的相对强度可能存在显著差异。采取择优取向的各向异性材料将导致特性诸如模数、强度、延性、韧度、导电性、热膨胀等的各向异性分布，如Kocks U.F.等人(Texture and Anisotropy:Preferred Orientations in Polycrystals and TheirEffect on Materials Properties,Cambridge University Press,2000)所述。在XRPD以及拉曼光谱中，择优取向引起强度分布的变化。择优取向效应对于粒径相对较大的结晶API特别显著。
“特征峰”是指将(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺明确鉴定为所提及的晶形(形式A)的粉末X射线衍射峰的存在。通常，粉末X射线衍射分析是使用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα1辐射，初级单色仪，硅条检测器，角度范围3至42度2θ，大约30分钟的总测量时间)在环境条件下在透射几何条件下进行。样品(大约10至50mg)在薄聚合物膜之间制备，且不经进一步处理(例如研磨或筛分)该物质即进行分析。
“多晶型物”是指具有相同化学组成但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的晶形。一般而言，本说明书中将提及的是(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型式。如本文所用的术语“多晶型式”可以包括或不包括其他结晶固态分子形式，包括相同化合物的水合物(例如存在于结晶结构中的结合水)。由于晶格中分子的不同堆积，多晶型物通常具有不同的晶体结构。这导致直接影响其物理特性(诸如晶体或粉末的X射线衍射特性)的不同的晶体对称性和/或单位晶胞参数。
“无定形的”是指缺乏作为结晶固体的特征的长程有序性的固体材料。
术语“溶剂化物”在本文中是指包含式(I)化合物和化学计量或非化学计量的量的一种或多种溶剂分子(例如乙醇)的分子错合物。“水合物”在本文中是指包含式(I)化合物和化学计量或非化学计量的量的水的溶剂化物。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，且表示药物组合物中无治疗活性且对所施用的个体无毒的任何药用成分，诸如用于调配医药产品的崩解剂、黏合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“药物组合物”包含含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何产品。具体地，它包含含一种或多种活性成分的产品和含惰性成分的任选地选用的载体，以及直接或间接由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或由一种或多种成分解离、或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用所产生的任何产品。
术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分兼容的载体和辅助物质，诸如稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”意指有效预防、减轻或改善被治疗个体的疾病症状或延长其存活期的量。
当用于指固体形式(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺时，术语“实质上纯的”是指多晶型物为>90％纯。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式不包含超过10％的任何其他化合物，具体为不包含超过10％的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的任何其他固体形式。
更具体地，当用于指(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式时，术语“实质上纯的”是指该固体为>95％纯。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式不包含超过5％的任何其他化合物，具体为不包含超过5％的任何其他固体形式(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺。
甚至更具体地，当用于指(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式时，术语“实质上纯的”是指该固体形式为>97％纯。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式不包含超过3％的任何其他化合物，具体为不包含超过3％的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的任何其他固体形式。
最具体地，当用于指(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式时，术语“实质上纯的”是指多晶型物为>99％纯。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式不包含超过1％的任何其他化合物，具体为不包含超过1％的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的任何其他固体形式。
最具体地，当用于指(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式时，术语“实质上纯的”是指多晶型物为>99.5％纯。(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的固体形式不包含超过1％的任何其他化合物，具体为不包含超过1％的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的任何其他固体形式。
虽然已经参照其具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变并可替换等同物。此外，可进行许多修改以使特定情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤适应本发明的客观精神和范围。所有此类修改均旨在落入所附权利要求的范围内。可组合所有单独的实施例。
本发明的方面为：
一种式(I)化合物的固体形式，
其中该固体形式为结晶多晶型A，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ处的衍射角的峰和以大约7.90、8.92、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64或20.54度2θ值表示的至少一个额外峰；
根据方面1所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ处和在约18.06度2θ处的衍射角的峰；
根据方面1所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ和在约20.54度2θ处的衍射角的峰；
根据方面1至3中任一项所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.90、8.92、10.22、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64和20.54度2θ处的衍射角的峰中的至少三者；
根据方面1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.90、8.92、10.22、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64和20.54度2θ处的衍射角的峰；
根据方面1至5中任一项所述的固体形式，特征在于X射线粉末衍射图谱进一步包括以大约5.06、9.88、11.28、13.16、13.64、14.84、15.38、15.66、15.86、16.24、16.54、17.18、18.58、18.98、19.40、20.72、21.18、22.26、23.00、23.30、23.90、24.08或24.44度2θ值表示的至少一个额外峰；
一种式(I)化合物的固体形式，其特征在于根据本发明的X射线粉末衍射图谱，其中该图谱使用CuKα1辐射来获得；
根据方面1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱如图1所示；
根据方面1至8中任一项所述的固体形式，其特征在于具有使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在高于215℃，具体在约215.6℃至约219.6℃之间具有峰值信号的熔点；
一种式(I)化合物的固体形式，
其中该固体形式为结晶多晶型A，其特征在于具有使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在高于215℃，具体在约215.6℃至约219.6℃之间具有峰值信号的熔点；
根据方面1至10中任一项所述的固体形式，其中结晶多晶型A进一步地特征在于IR光谱包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置689(±2)cm--1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1和2874(±2)cm-1处的峰；
一种式(I)化合物的固体形式，
其中该固体形式为结晶多晶型A，其特征在于IR光谱包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1和2874(±2)cm-1处的峰；
根据方面1至12中任一项所述的固体形式，其中该固体形式为结晶多晶型A，其特征在于拉曼光谱包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1和3061(±2)cm-1处的峰。
一种式(I)化合物的固体形式，
其中该固体形式为结晶多晶型A，其特征在于IR光谱包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1和3061(±2)cm-1处的峰；
一种式(I)化合物或其溶剂化物的固体形式，
其中该固体形式为无定形的；
根据方面15所述的固体形式，其特征在于使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在约63.1℃至约69.1℃、具体在约64.6℃至约67.6℃、更具体在约66.1℃的温度显示出玻璃转换的开始；
根据方面15或16所述的固体形式，其特征在于使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在约114.4℃至约120.4℃、具体在约115.9℃至约118.9℃之间、更具体在约117.4℃的温度显示出再结晶的开始；
根据方面15至17中任一项所述的固体形式，其中该固体形式的特征在于IR光谱包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1或1337(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1或1337(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1和1337(±2)cm-1处的峰；
根据方面15至18中任一项所述的固体形式，其中该固体形式的特征在于拉曼光谱包括在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1或3069(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，具体包括在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1或3069(±2)cm-1处的至少两个峰，更具体具有在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1和3069(±2)cm-1处的峰；
根据方面1至19中任一项所述的实质上纯的固体形式；
根据方面1至20中任一项所述的固体形式，其用作药物；
根据方面1至20中任一项所述的固体形式，其用于治疗或预防癌症，具体为BRAF相关癌症；
根据方面1至20中任一项所述的固体形式，其用于治疗或预防癌症，具体为黑素瘤或非小细胞肺癌；
一种药物组合物，其包含根据方面1至20中任一项所述的固体形式和一种或多种药用辅助物质；
一种根据本发明的固体形式用于治疗癌症具体为BRAF相关癌症的用途；
一种根据本发明的固体形式用于制备药物的用途，该药物用于治疗癌症，具体为BRAF相关癌症；以及
一种治疗性或预防性治疗癌症具体为BRAF相关癌症的方法，该方法包括：向有需要的患者施用有效量的根据本发明的固体形式。
在一个实施例中，根据本发明的式(I)化合物的结晶多晶型A的固体形式为溶剂化物。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的结晶多晶型A，其特征在于如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的结晶多晶型A，其特征在于如图3所示的差示扫描量热法热分析图。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的结晶多晶型A，其特征在于如图5所示的动态水分吸附曲线。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的结晶多晶型A，其特征在于如图7所示的拉曼光谱。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的结晶多晶型A，其特征在于如图9所示的IR光谱。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的无定形的形式，其特征在于如图2所示的X射线粉末衍射图谱。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的无定形的形式，其特征在于如图4所示的差示扫描量热法热分析图。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的无定形的形式，其特征在于如图6所示的动态水分吸附曲线。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的无定形的形式，其特征在于如图8所示的拉曼光谱。
某个实施例涉及如本文所述的式(I)化合物的无定形的形式，其特征在于如图10所示的IR光谱。
在一个实施例中，式(I)化合物的结晶多晶型A是无定形的，也即不含结合在晶格中的水，且为非吸湿的(根据欧洲药典，吸水率<0.2％)。在另一实施例中，式(I)化合物的结晶多晶型A基本上不含水和其他溶剂(具体地，其中乙醇<5000ppm；H2O<0.2重量％)。
因此，本发明也涉及一种制备式(I)化合物的方法，
其包括以下步骤中的一者或两者：
(A)将式(a1)化合物
与式(a2)化合物
在适当溶剂的存在下反应，以得到式(b1)化合物
(B)将式(b1)化合物与式(b2)化合物
在适当碱和适当溶剂的存在下反应，以得到式(B2)化合物
其中用于步骤(B)的碱选自碳酸钾和氢化钠。
在上述方法的步骤(A)中，溶剂可为例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。
用于步骤(A)的条件可为在约80℃与约200℃之间，具体在约100℃与约145℃之间，更具体在约120℃与约145℃之间。适宜地，反应保持在约30分钟与约36小时之间，具体在约1小时与约30小时之间，更具体在约16小时与约26小时之间。
用于步骤(A)的适宜条件可为在约100℃与约145℃之间，使用在约2.0当量与约10.0当量之间的N-甲基甲酰胺(NMP,a2)和在约1.0当量与约10.0当量之间的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。
用于步骤(A)的特别适宜的条件可为在约120℃与约145℃之间，使用在约2.6当量与约7.2当量之间的N-甲基甲酰胺(NMP,a2)和在约1.0当量与约3.0当量之间的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。
在上述方法的步骤(B)中，溶剂可为例如DMF、水、丙酮、乙腈或其混合物，具体为丙酮。
用于步骤(B)的条件可为在约40℃与约120℃之间，具体在约60℃与约100℃之间，更具体在约70℃与约90℃之间。适宜地，反应保持在约30分钟与约36小时之间，具体在约1小时与约30小时之间，更具体在约16小时与约26小时之间。
用于步骤(B)的适宜条件可为在约60℃与约100℃之间，使用在约5.0当量与约20当量之间的选自DMF、水、乙腈、丙酮或其混合物的溶剂和在约1.15当量与约5.0当量之间的选自K2CO3和氢化钠的碱。
用于步骤(B)的特别适宜的条件可为在约60℃与约100℃之间，使用在约5.0当量与约10当量之间的选自DMF、水、乙腈、丙酮或其混合物的溶剂和在约1.15当量与约2.0当量之间的选自K2CO3和氢化钠的碱。
在上述方法的一个实施例中，通过额外步骤(A-I)分离步骤(A)的产物，其中添加适当溶剂，冷却并过滤悬浮液。在步骤(A-I)，溶剂可为例如水、乙酸乙酯或其混合物。适宜地，将悬浮液冷却至约0℃至约60℃，较佳地冷却至约10℃至约40℃，更佳地冷却至约20℃。
因此，本发明也涉及一种制备式(I)化合物的方法，
其包括以下步骤中的一者、两者或三者：
(a)将式(A1)化合物
与式(A2)化合物
在适当碱的存在下，在适当溶剂的存在下反应，以得到式(B1)化合物
(b)将式(B1)化合物与式(B2)化合物
在适当碱的存在下，在适当溶剂的存在下反应，以得到式(I)化合物
及
(c)其中在适当溶剂和适当酸中的式(I)化合物的粗产物的悬浮液通过过滤
纯化以去除大量硫酸盐二聚体(dimer sulfate)。
在上述方法的一个实施例中，在步骤(b)结束时将选自EtOH、水或混合物的溶剂添加至反应混合物中，以沉淀标题化合物。然后可将沉淀物过滤并以EtOH和H2O洗涤，并真空干燥，以得到粗产物(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺，其然后经历上述方法的步骤(c)。
在上述方法中，步骤(a)可适宜地在溶剂中进行。该溶剂可为例如叔丁醇、DCM或其混合物或乙酸乙酯。
步骤(a)可适宜地在碱的存在下进行。该碱可为例如DIPEA。
用于步骤(a)的适宜条件可在0℃与约30℃之间，具体在约1℃与约20℃之间，更具体在约1℃与约4℃之间。适宜地，反应在适宜温度下保持在约20分钟与约24小时之间，具体在约30分钟与约2小时之间。
步骤(b)可适宜地在溶剂中进行。该溶剂可为例如DMF、乙腈、DMSO/水或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)。
步骤(b)可适宜地在碱的存在下进行。该碱可为例如碳酸铯。
适宜地，在室温过滤之前的步骤(c)，将悬浮液保持在约50℃与约120℃之间，具体在约60℃与约110℃之间，更具体在约70℃与约100℃之间。适宜地，将悬浮液保持在约30分钟与约10小时之间，更具体在约40分钟与约2小时之间。适宜条件为在约80℃保持约1小时。
步骤(c)可适宜地在溶剂中进行。该溶剂可为例如乙腈。
步骤(c)可适宜地在酸的存在下进行。该酸可为例如硫酸。
一种制备式(I)化合物的结晶多晶型A的方法，
其包括以下步骤中的至少一者、两者或三者：
(a)将如本文所述的包含大量式(I)化合物的滤液在真空下浓缩以提供悬浮液；
(b)将水和适当碱加入包含式(I)化合物的悬浮液并且在将pH调整至6.7±0.5之后搅拌反应以得到包含式(I)化合物的沉淀物；
(c)将包含式(I)化合物的沉淀物过滤，然后以适当溶剂洗涤并真空干燥以得到结晶的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
(d)将适当溶剂和水加入(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺，加热该悬浮液至约40℃至约80℃之间，具体至约60℃，且所得溶液经过滤并以适当溶剂洗涤；
(e)将包含在适当溶剂中的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的溶液真空浓缩；
(f)通过蒸馏以溶剂交换包含(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的溶液并搅拌该悬浮液以沉淀(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；以及
(g)将在适当溶剂中的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的悬浮液过滤并真空干燥以得到结晶多晶型A。
用于步骤(b)的适宜溶剂为例如水。用于步骤(b)的适宜碱为例如NaOH。
用于步骤(c)的适宜溶剂为例如乙腈和/或水。
用于步骤(d)的适宜溶剂为例如丙酮和/或水。
用于步骤(e)的适宜溶剂为例如丙酮和/或水。
适宜地，在步骤(f)，可将溶剂由丙酮/水交换为乙醇/水。
适宜地，在步骤(g)，溶剂为乙醇、水或其混合物。
本发明也涉及根据本发明的方法制造的根据本发明的化合物。
测定程序
材料
补充有L-谷酰胺的DMEM无酚红培养基购自(Thermo Fisher Scientific)。胎牛血清(FBS)购自VWR。先进ERK磷酸-T202/Y204试剂盒-10,000测试购自Cisbio cat#64AERPEH。A375和HCT116细胞最初是从ATCC获得，并由Roche寄存库存储。384-孔微量多孔盘购自Greiner Bio-One 384-孔(带有Lid，HiBase，低容量cat 784-080)。
在A375细胞或HCT116细胞中用于P-ERK测定的HTRF测定法
A375是表达V600E突变的BRAF的细胞癌模型，而HCT116是表达WT BRAF的细胞癌模型。第一代BRAF抑制剂，例如达拉非尼对肿瘤细胞诱导出逆理性作用，因为其等抑制V600E突变的BRAF细胞(例如A375)的生长，而其等却激活WT BRAF细胞(例如HCT 116)的生长。以下报告ERK 1,2磷酸化(MAPK途径的磷酸化级联的末端成员)作为MAPK路径激活状态的主要读数。在测定之前，将A375和HCT116细胞株维持在补充有10％胎牛血清(FBS)的DMEM无酚红培养基中。化合物处理之后，通过测量FRET荧光信号来测定P-ERK水平，该信号是由上述试剂盒(Cisbio cat#64AERPEH)中提供的2种抗体在Thr202/Tyr204处磷酸化时选择性结合在ERK蛋白上所引起的。简而言之，将含8000个细胞/孔的12μl培养基/孔接种于384孔板中，并置于培养箱中(37℃，5％的CO2湿润的空气)至隔夜，次日，将平板以一式两份的测试化合物、达拉非尼和PLX8394(后两者作为对照)于下列最终药物浓度处理：10μM-3μM-1μM-0.3μM-0.1μM-0.03μM-0,01μM-0.003μM-0.001μM，所有孔均进行DMSO归一化，药物孵育1小时。然后，将试剂盒所附的4μl 4X裂解缓冲液添加至孔中，然后将平板离心30秒(300rcf)，并在室温下于平板振荡器上孵育1小时。
孵育结束时，添加4μL/孔的先进P-ERK抗体溶液(根据制造商的说明书制备)，然后将4μL/孔的穴状化合物(criptate)P-ERK抗体溶液(根据制造商的说明书制备)(Cisbiocat#64AERPEH)添加至测试孔中。
为了获得适当的数据归一化对照，所报告的未经药物处理的孔始终包含在每个平板中(根据制造商的说明书)：
对照和实验的p-ERK HTRF孔含量(μl)：
然后将平板在300rcf下离心30秒，密封以防止蒸发，并在黑暗中于室温下孵育隔夜。
然后分析平板，并通过Pherastast FSX(BMG Labtech)仪器在665和620nM处收集荧光释出值。
根据公式比率＝信号(620nm)/信号(625nm)*10000处理所获得的荧光值，然后将空白试样的平均值从所有数值中减去。
在A375细胞(BRAF抑制)的情况下，将仅通过DMSO处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)平均值视为100％，并通过将10μM达拉非尼处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)的平均值视为0％，将数据归一化。将经归一化的点的平均值与S形曲线拟合并确定IC50。结果显示于表1中。
在HCT116细胞(BRAF激活)的情况下，将仅通过DMSO处理的细胞所得出的比率(减去空白试样)平均值视为0％，并通过将达拉非尼处理的细胞在提供最高信号的浓度所得出的比率(减去空白试样)的平均值视为100％，将数据归一化。将个别的点与S形或钟形曲线拟合，并确定相较于最大达拉非尼介导的激活的激活百分比。EC50为获得等于达拉非尼所达到的最大值50％的激活时的浓度。结果显示于表2中。
若激活未达到达拉非尼所达到的最大值的50％，则EC50计算并不适用。
通过评估测试化合物在测试剂量范围内诱导其的最大P-ERK信号的百分比(以达拉非尼所产生的最高信号的百分比方式)，确定达拉非尼产生最大逆理性诱导作用的百分比。
WO2012/118492公开了参考化合物AR-25作为实例25，AR-30作为实例30和AR-31作为实例31。
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表1：实例1((3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺)与AR-30和AR-31相比，对RAF激酶具有高亲和力，且对C末端Src激酶(CSK)和淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(LCK)具有高选择性。
表2：实例1((3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺)破坏表达WT BRAF的HCT-116癌细胞中的逆理性RAF激活。当与达拉非尼或AR-25相比，最大逆理性诱导效果降至小于50％。
药物组合物
式(I)化合物可用作治疗活性物质，例如，以药物组合物的形式。药物组合物可经口服施用，例如以片剂、包衣锭、糖衣锭、硬质和软质明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮液的形式。然而，施用也可经直肠进行，例如以栓剂的形式，或经非胃肠道进行，例如以注射溶液的形式。
式(I)化合物可与医药上惰性、无机或有机载体一起加工用于生产药物组合物。可将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、包衣锭、糖衣锭和硬质明胶胶囊的此类载体。软质明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的性质，在软质明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于产生溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半流质或液体多元醇等。
此外，该药物组合物可含有药用辅助物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮避剂或抗氧化剂。其也可还含有其他治疗上有价值的物质。
单独或组合包含式(I)化合物的药物组合物可通过将具有所需纯度的活性成分与任选的药用载体、赋形剂或稳定剂混合来制备以储存(Remington's PharmaceuticalSciences，第16版，Osol,A.(主编)(1980))，其呈冻干制剂或水溶液的形式。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在采用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基芐基氯化铵；氯化六甲双铵；氯化苯铵；氯化本索宁；苯酚、丁醇或芐醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇及间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，诸如甘氨酸、麸酰氨酸、天冬酰氨酸、组氨酸、精氨酸或离氨酸；单醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂(例如EDTA)；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属错合物(例如，锌蛋白错合物)；以和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
本发明也提供包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物及其制造方法，该药物包含促使一种或多种式(I)化合物和/或其药用溶剂化物，如果需要的话，与一种或多种其他有治疗价值的物质连同一种或多种治疗惰性载体一起形成生药(galenical)施用形式。
BRAF抑制剂的药物组合物包括适合经口、鼻腔、局部(包括口腔及舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。
剂量可在较宽界限内改变，且当然在各种特定情况下都必需根据个人需要调整。在经口施用的情况下，成人的剂量可在每天约0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或其对应量的药用溶剂化物盐之间改变。每日剂量可以单一剂量或均分剂量施用，且此外，当发现有指示时，也可超过上限。
以下实例举例说明本发明而非限制本发明，而仅作为其代表。药物制剂适宜地含有约1-500mg，特别是1-100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的实例为：
实例A
以下组合物的片剂以通常方法制造：
表3：可能的锭剂组合物
制造程序
1.混合成分1、成分2、成分3和成分4，并以纯水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在适合的加压机上压缩。
实例B-1
制造以下组合物的胶囊：
表4：可能的胶囊成分组合物
制造程序
1.在适合的混合器中将成分1、成分2和成分3混合30分钟。
2.添加成分4和成分5，并混合3分钟。
3.填充至到适合的胶囊中。
将式(I)化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器；添加滑石于其中并充分混合。将混合物通过机器填充至适合的胶囊中，例如硬质明胶胶囊。
实例B-2
制造以下组合物的软质明胶胶囊：
成分 mg/胶囊
式(I)化合物 5
黄蜡 8
氢化大豆油 8
部分氢化植物油 34
大豆油 110
总计 165
表5：可能的软质明胶胶囊成分组合物
成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
Karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
表6：可能的软质明胶胶囊组合物
制造程序
将式(I)化合物溶于其他成分的温热熔融物中，并将混合物填充至适当大小的软质明胶胶囊中。根据通常程序处理经填充的软质明胶胶囊。
实例C
制造以下组合物的栓剂：
成分 mg/栓剂
式(I)化合物 15
栓剂质量 1285
总计 1300
表7：可能的栓剂组合物
制造程序
将栓剂在玻璃或钢制容器中融化，充分混合并冷却至45℃，随后，添加细粉化的式(I)化合物并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，待冷，然后将栓剂从模具中移出并个别包装于蜡纸或金属箔中。
实例D
制造以下组合物的注射溶液：
成分 mg/注射溶液。
式(I)化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 添加适量至pH 5.0
注射用水 添加1.0ml
表8：可能的注射溶液组合物
制造程序
将式(I)化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调整至5.0。通过添加剩余量的水将体积调整至1.0ml。过滤溶液，使用适当的增量填充至小瓶中并灭菌。
实例E
制造以下组合物的小药囊(sachet)：
成分 mg/小药囊
式(I)化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯啶酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
表9：可能的小药囊组合物
制造程序
将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与含聚乙烯吡咯啶酮的水的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并充填入小药囊中。
附图说明
图1示出(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2示出无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的X射线粉末衍射图谱。
图3为通过差示扫描量热法(DSC)所获得的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A的热分析图。观察到窄谱(sharp)的熔融信号(开始216.1℃，峰值217.6℃，焓98.3J/g)。也通过热重分析(TGA)获得(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A的热分析图。未观察到显著质量损失。如在DSC所观察到的窄谱的熔融信号和裂解发生于熔融之后。
图4为通过差示扫描量热法(DSC)所获得的无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的热分析图。观察到的热事件为玻璃转换(开始66.1℃，焓0.319J/g)、再结晶(开始117.4℃，峰值123.5℃，焓66.1J/g)和熔融与裂解(开始209.1℃)。
图5为通过动态蒸气吸附(DVS)所获得的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A吸附/脱附曲线。从0％至90％RH，质量变化系<0.2％；多晶型A不吸湿，在循环期间无固体形式变化。
图6为通过动态蒸气吸附(DVS)所获得的无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的吸附/脱附曲线。从0％至90％RH，质量变化为约3.8％；无定形的形式为吸湿的。在高湿度储存实验中观察到再结晶为形式A。
图7为(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A的拉曼光谱。
图8为无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的拉曼光谱。
图9为(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的多晶型A的IR光谱。
图10为无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的IR光谱。
实验部分
提供以下实验以说明本发明。其不应被视为限制本发明的范围，而仅为其代表。
缩写：
ATR＝衰减全反射；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；DSC＝差示扫描量热法；DVS＝动态蒸气吸附；ESI＝电喷雾电离；EtOAc＝乙酸乙酯；FT＝傅立叶变换；FTIR＝傅立叶变换红外；IR＝红外；LC-MS/MS＝液相层析-MS/MS；MeOH＝甲醇；MS＝质谱；RH＝相对湿度；rt＝室温；SFC＝超临界流体层析；TGA＝热重法。
高分辨率X射线粉末衍射
在透射几何条件下记录高分辨率X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在STOE STADIP衍射仪上用CuKa1辐射和位置敏感检测器记录X射线衍射图谱。样品(大约10至50mg)在薄聚合物膜之间制备，且通常不经进一步处理(例如研磨或筛分)该物质即进行分析。
对于多晶型A，通过XRPD发现以下峰(以度2θ值表示)在大约：5.06；7.90；8.92；9.88；10.22；11.28；11.58；12.16；12.66；13.16；13.64；14.66；14.84；15.38；15.66；15.86；16.24；16.54；17.18；17.50；17.72；18.06；18.58；18.86；18.98；19.40；19.64；20.54；20.72；21.18；22.26；22.56；23。；23.30；23.90；24.08；24.44；25.16；25.46；25.78；26.04；26.16；26.40；26.66；27.28；27.82；28.26；28.40；28.76；28.92；29.36；29.58；29.96；30.28。
差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler-ToledoTM差示扫描量热仪DSC2记录DSC曲线。以铟为参考物进行系统适用性测试，并使用铟、苯甲酸、联苯和锌作为参比物进行校准。
为了进行测量，将大约2至6mg的样品放入铝锅中，精确称重并用穿孔盖密封。在测量之前，将盖子穿刺得到大约0.5mm的针孔。然后将样品在约100mL/min的氮气流中加热至通常为180℃至350℃的最高温度(取决于裂解温度)，使用通常为1K/min至20K/min、较常为10K/min的加热速率。
热重法(TGA)
在Mettler-ToledoTM热重分析仪(TGA/DSC1或TGA/DSC3+)上进行热重分析(TGA)。以Hydranal为参考物进行系统适用性测试，并使用铝和铟作为参考物进行校准。
为了进行热重分析，将大约5mg至15mg的样品放入铝锅中，精确称重并用穿孔盖密封。在测量之前，将盖子自动穿刺得到约0.5mm的针孔。然后将样品在约50mL/min的氮气流下使用5K/min的加热速率加热至通常为350℃的最高温度。
水分吸附/脱附
在DVS Advantage、DVS Adventure或DVS Intrinsic(SMS Surface MeasurementsSystems)水分平衡系统上收集水分吸附/脱附数据。通常在25℃在0％-RH至90％-RH的范围内逐步测量吸附/脱附等温线。选择通常<0.001％/min的重量变化作为切换到相对湿度的下一水平的标准(如果未满足重量变化标准，则最大平衡时间通常为24小时)。通过将0％-RH下样品干燥后的重量作为零点来校正样品的初始水分含量的数据。
给定物质的吸湿性特征利用当相对湿度从0％-RH升高到90％-RH时增加的质量来测量(与欧洲药典相似)：
非吸湿的： 重量增加 Dm <0.2％
略吸湿的： 重量增加 0.2％≤ Dm <2.0％
吸湿的： 重量增加 2.0％≤ Dm <15.0％
非常吸湿的： 重量增加 Dm ≥15.0％
潮解的： 吸收足够的液体而形成液体
欧洲药典– 第8版(2014)，章节5.11。
IR光谱法
使用带有ATR辅助件的ThermoNicolet iS5 FTIR光谱仪记录ATR FTIR光谱，无需进行任何样品制备。光谱范围在4000cm-1与650cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集至少50次联合(co-added)扫描。应用Happ-Genzel变迹法。使用ATR FTIR将导致红外线谱带的相对强度与在使用KBr圆盘或石蜡糊样品制备物所得到的透射FTIR光谱中看到的不同。由于ATRFTIR的性质，较低波数的谱带比较高波数的谱带更强。
使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰挑选。
手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
3139 1481 1227 961 770
2874 1434 1201 931 745
2231 1413 1159 892 708
1656 1397 1141 863 689
1607 1348 1106 838 662
1590 1326 1057 823
1569 1279 1043 815
1493 1264 1011 794
表11：通过红外光谱鉴定的多晶型A的峰列表。
表12：通过红外光谱法鉴定的无定形的形式的峰列表。
拉曼光谱法
使用配备NdYAG 1064nm雷射和液氮冷却的锗检测器的Bruker MultiRam FT拉曼光谱仪在4000至50cm-1的光谱范围内记录FT拉曼光谱，不经任何样品制备。样品处的雷射功率为约300mW，采用2cm-1分辨率，并联合2048次扫描。使用Blackman-Harris 4项变迹函数。需要约5mg样品(玻璃小瓶中的粉末)。使用Thermo Scientific Omnic 8.3软件的自动“查找峰”功能进行峰挑选。手动调整“阈值”和“灵敏度”以获得代表性峰数量。
3083 1483 1151 691 323
3061 1431 1058 617 302
2984 1398 1012 572 175
2966 1350 962 534 146
2233 1311 921 493 68
1660 1279 786 439
1607 1229 770 426
1570 1213 747 415
表13：通过拉曼光谱法鉴定的多晶型A的峰列表。
表14：通过拉曼光谱法鉴定的无定形的形式的峰列表。
合成
(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1：6-羟基-3-甲基-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(10g，65.3mmol，Eq：1.0)和N-甲基甲酰胺(30g，29.9mL，503mmol，Eq：7.7)于145℃加热21小时45分钟，然后冷却至室温。将反应混合物以50mL H2O稀释，并在室温下搅拌20分钟，过滤收集所产生的沉淀物。将浅棕色固体以20mL水洗涤3次。将固体吸收于甲苯中并蒸发至干燥(3×)。将固体在高真空下于40℃真空干燥隔夜，得到呈浅棕色固体的标题化合物(10.3g，89％产率)。MS(ESI)m/z:177.1[M+H]+。
步骤2：3,6-二氟-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧-苯甲腈
于室温将碳酸铯(3.22g,9.79mmol,Eq:1.15)添加至6-羟基-3-甲基喹唑啉-4-酮(1500mg,8.51mmol,Eq:1.0)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2,3,6-三氟苯甲腈(1.47g，1.08ml，9.37mmol，Eq：1.1)。1小时之后，将反应在冰上冷却，并以水(120mL)稀释。过滤收集所产生的固体，以冰水(100mL)和庚烷(100mL)洗涤并吸气干燥。将固体吸收于甲苯中，并蒸发至干燥(3×)，然后真空干燥过夜，得到呈浅棕色固体的标题化合物(2.58g，产率97％)。MS(ESI)m/z:314.1[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-氟吡咯啶-1-磺酰胺
将(R)-3-氟吡咯啶盐酸盐(1.8g，14.3mmol，Eq：1.2)添加至含硫酰胺(1.148g，11.9mmol，Eq：1.0)和三乙胺(2.42g，3.33mL，23.9mmol，Eq：2)的二噁烷(10mL)溶液中。将反应在密封管中于115℃搅拌15.5小时，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物以DCM稀释，用二氧化硅凝胶蒸发至干燥，并转移至管柱中。通过快速层析法纯化(40g二氧化硅，80％EtOAc)，得到呈白色结晶固体的标题化合物(1.82g，91％产率)。MS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3- 氟-吡咯烷-1-磺酰胺
在氩气气氛下，将(R)-3-氟吡咯啶-1-磺酰胺(1.26g，7.51mmol，Eq:2.1)和碳酸铯(2.56g，7.87mmol，Eq:2.2)悬浮于无水DMF(10.2ml)中。将反应于50℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并添加3,6-二氟-2-((3-甲基-4-氧代-3,4-二羟基喹唑啉-6-基)氧)苯甲腈(1.12g，3.58mmol，Eq:1.0)于DMF(25.5ml)中的溶液。将反应混合物于100℃搅拌15小时，然后在真空中浓缩。将残余物吸收于饱和NH4Cl水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)中。分离各相，并将水层进一步以2×100mL EtOAc萃取。合并的有机层以水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将水层用EtOAc(3×100mL)反萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用DCM和MeOH稀释，并浓缩到硅胶上。通过快速层析(120g，0.5％至2％MeOH/DCM)进行纯化，得到灰白色固体，将其用1:1庚烷/DCM(20mL)在超音波震荡下粉碎，以得到呈无色固体的标题化合物(实例1)(1.087g，产率66％)。MS(ESI)m/z:426.2[M+H]+。手性SFC：RT＝4.594分钟[Chiralpak IC管柱，4.6×250mm，5μm粒径(Daicel)；在8分钟内，含有0.2％NHEt2的20％至40％MeOH梯度；流速：2.5mL/min；140bar背压]。
(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺-替代合成
步骤1：6-羟基-3-甲基-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(1eq.)悬浮于N-甲基甲酰胺(2.6eq.)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(2.96eq)中。将悬浮液于140℃加热21小时，然后于90℃冷却1小时。缓慢添加水(3.1vol)并将悬浮液于2小时内冷却至20℃。添加额外的水(0.15vol)，然后使固体在反应器底部沉降1.5小时。通过套管去除上清液，然后添加水(2.6vol)，并搅拌悬浮液。使固体在反应器底部沉降，然后通过套管去除上清液。将该步骤另外重复5次。最后将水(2.6vol)添加至残余悬浮液中，搅拌并过滤。将滤饼用水(0.7vol)洗涤。将产物真空干燥，以得到呈棕色结晶固体的标题化合物(产率73％)。
步骤2：3,6-二氟-2-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧-苯甲腈
将6-羟基-3-甲基-喹唑啉-4-酮(1eq)、碳酸钾(1.15eq)、2,3,6-三氟苯甲腈(1.1eq)和丙酮(5.2vol)添加至经氮气冲洗的反应器中。将内容物于80℃加热16小时。将混合物冷却至20℃并添加水(10vol)。将浆液搅拌0.5小时并过滤。将滤饼用水(2.4vol)洗涤。将产物真空干燥，以得到呈白色结晶固体的标题化合物(96.34％)。
步骤3：(3R)-3-氟吡咯啶-1-磺酰胺
将1.13eq t-BuOH和DCM(6.8vol)添加至经氮气冲洗的反应器中，并冷却至0℃。添加1.08eq.氯磺酰异氰酸酯，同时保持反应温度在-2℃至4℃。将反应容器用二氯甲烷(0.34vol)洗涤。并将混合物搅拌30分钟。依次添加1eq(R)-(-)-3-氟吡咯啶HCl和2.41eq二异丙基乙胺，同时保持反应温度在1℃至4℃。将溶液于0℃搅拌1小时，并升温至25℃。将有机层用水(3.4vol)和盐酸(0.33当量)萃取，然后用水(1.7vol)萃取。将溶剂蒸馏并将残余固体溶解于15L 1-丙醇(2.6vol)中。然后于50℃在30分钟内添加制备的HCl(1.5当量)于1-丙醇(6.8vol)中的溶液。将溶液进一步搅拌1小时。然后通过蒸馏并同时保持体积恒定，将溶剂与甲苯(总计16.1vol)交换，并于室温搅拌。将悬浮液过滤并用甲苯(2vol)洗涤，并真空干燥，以得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(88％)
步骤4：(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3- 氟-吡咯烷-1-磺酰胺
在氩气气氛下于90℃将DMF(5.39eq.)中的(R)-3-氟吡咯啶-1-磺酰胺(1.06eq.)缓慢添加至碳酸铯(2.14eq.)和3,6-二氟-2-((3-甲基-4-氧代-3,4-二羟基喹唑啉-6-基)氧)苯甲腈(1.0eq.)悬浮于无水DMF(12.59eq.)中的溶液中。将反应于约90℃搅拌约16小时。将反应混合物保持在约70℃，并于20分钟内添加乙酸(4.06eq.)。将反应混合物冷却至室温，并添加EtOH(初始一次添加23.84eq.，然后于1小时内额外添加26.23eq.)以沉淀标题化合物。将沉淀物过滤，然后以EtOH和H2O洗涤并真空干燥，以得到粗产物(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺。将粗产物(1.0eq.)通过于室温添加乙腈(70.57eq.)和硫酸(1.34eq.)来进一步纯化。将悬浮液加热至80℃并搅拌1小时，然后将悬浮液于室温冷却。将悬浮液过滤以去除硫酸盐二聚体，并将过滤器用乙腈(28.33eq.)洗涤，并于45分钟期间向滤液中添加H2O和氢氧化钠，并于室温搅拌过夜。
结晶步骤：将溶液真空浓缩以提供悬浮液。于45分钟期间将水添加至该悬浮液中，并搅拌1小时。通过于15分钟期间添加水和氢氧化钠(0.07eq.)，将悬浮液的pH校正至pH6.7。将该悬浮液于室温搅拌。
将沉淀物过滤，然后以乙腈(0.003eq.)和H2O洗涤并真空干燥，以得到结晶的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺。
向(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺中添加丙酮(50.95eq.)和水，并将悬浮液加热至60℃。将所得溶液过滤，并将过滤器用丙酮和水洗涤。将溶液于50℃在真空下浓缩，然后搅拌过夜。然后通过蒸馏并保持体积恒定，将丙酮与乙醇(106.79eq.)交换。将所得悬浮液于室温搅拌过夜。
将沉淀物过滤，然后用乙醇(16.02eq.)洗涤并真空干燥，以得到呈白色结晶固体的标题化合物的多晶型A(产率94.24％)。
获得无定形的形式的式(I)化合物的程序：
将6.31g(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺(实例1)溶解于119,9g丙酮/水(90％/10％)中。
将溶液用以下设置喷雾干燥：Büchi微型喷雾干燥机B-290；抽气器100％；氮气5bar；入口温度160℃；无溶剂出口89℃；泵：7,65g/min；丙酮/水出口：81℃；5％BRAF抑制剂出口：降至72℃；喷雾干燥持续时间：16,5分钟；
产量＝3,13g无定形的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺
细胞株和培养条件
细胞株从ATCC获得，在标准条件下保持在5％CO2的加湿培养箱中，并且每周传代两次。培养条件报告如下：
/>

Claims (26)

1.一种式(I)化合物的固体形式，
其中所述固体形式为结晶多晶型形式A，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ处的衍射角的峰和以大约7.90、
8.92、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64或20.54度2θ值表示的至少一个额外峰。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ和在约18.06度2θ处的衍射角的峰。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约10.22度2θ处和在约20.54度2θ处的衍射角的峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.90、8.92、10.22、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64和20.54度2θ处的衍射角的峰中的至少三者。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于X射线粉末衍射图谱包括在约7.90、8.92、10.22、11.58、12.16、12.66、14.66、17.50、18.06、19.64和20.54度2θ处的衍射角的所述峰。
6.一种根据权利要求1至5中任一项所述的特征在于X射线粉末衍射图谱的固体形式，所述X射线粉末衍射图谱包括以大约5.06、9.88、11.28、13.16、13.64、14.84、15.38、15.66、15.86、16.24、16.54、17.18、18.58、18.98、19.40、20.72、21.18、22.26、23.00、23.30、23.90、24.08或24.44度2θ值表示的至少一个额外峰。
7.一种根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式，其特征在于所述X射线粉末衍射图谱如图1所示。
8.一种根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于具有使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在高于215℃、特别地在约215.6℃至约219.6℃之间具有峰值信号的熔点。
9.一种式(I)化合物的固体形式，
其中所述固体形式为结晶多晶型形式A，其特征在于IR光谱包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，特别地包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1或2874(±2)cm-1处的至少两个峰，更特别地包括在位置689(±2)cm-1、1326(±2)cm-1和2874(±2)cm-1处的峰。
10.一种式(I)化合物的固体形式，
其中所述固体形式为结晶多晶型形式A，其特征在于拉曼光谱包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，特别地包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1或3061(±2)cm-1处的至少两个峰，更特别地包括在位置691(±2)cm-1、1660(±2)cm-1和3061(±2)cm-1处的峰。
11.一种式(I)化合物或其溶剂化物的固体形式，
其中所述固体形式是无定形的。
12.一种根据权利要求11所述的固体形式，其特征在于使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在约63.1℃至约69.1，特别地约64.6至约67.6的温度显示出玻璃转变的开始。
13.一种根据权利要求11或12所述的固体形式，其特征在于使用加热速率为10K/min的差示扫描量热法，在约114.4℃至约120.4℃，特别地在约115.9℃至约118.9℃之间的温度显示出再结晶的开始。
14.一种根据权利要求11至13中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征在于IR光谱包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1或1337(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，特别地包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1或1337(±2)cm-1处的至少两个峰，更特别地包括在位置679(±2)cm-1、1035(±2)cm-1和1337(±2)cm-1处的峰。
15.一种根据权利要求11至14中任一项所述的固体形式，其中所述固体形式的特征在于拉曼光谱包括在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1或3069(±2)cm-1中的一者处的至少一个峰，特别地包括在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1或3069(±2)cm-1处的至少两个峰，更特别地具有在位置1159(±2)cm-1、1344(±2)cm-1和3069(±2)cm-1处的峰。
16.一种根据权利要求1至15中任一项所述的实质上纯的固体形式。
17.一种根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式，其用作药物。
18.一种根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式，其用于治疗或预防癌症、特别是BRAF相关癌症。
19.一种根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式，其用于治疗或预防癌症、特别是黑素瘤或非小细胞肺癌。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的固体形式以及一种或多种药用辅助物质。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式用于治疗癌症、特别是BRAF相关癌症的用途。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症、特别是BRAF相关癌症。
23.一种用于治疗性或预防性治疗癌症、特别是BRAF相关癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的固体形式。
24.一种用于制备式(I)化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)使式(A1)化合物
与式(A2)化合物
在合适的碱存在下、在合适的溶剂存在下反应，以得到式(B1)化合物
(b)使所述式(B1)化合物与式(B2)化合物
在合适的碱存在下、在合适的溶剂存在下反应，以得到式(I)化合物
(c)其中在合适的溶剂和合适的酸中的所述式(I)化合物的粗产物的悬浮液进一步通过过滤来纯化以去除大量硫酸盐二聚体并获得包含大量所述式(I)化合物的滤液。
25.一种用于制备式(I)化合物的结晶多晶型形式A的方法，
所述方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)将根据权利要求24的包含大量所述式(I)化合物的滤液在真空下浓缩以提供悬浮液；
(b)将水和合适的碱添加到包含所述式(I)化合物的悬浮液并且在将pH调整至6.7±0.5之后搅拌反应以得到包含所述式(I)化合物的沉淀物；
(c)将包含所述式(I)化合物的沉淀物过滤，然后以适合的溶剂洗涤并真空干燥以得到结晶的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺；
(d)将合适的溶剂和水添加到(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺，加热所述悬浮液至约40℃至约80℃之间、特别地至约60℃，并且将所得溶液过滤并以适合的溶剂洗涤；
(e)将包含在适合的溶剂中的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的溶液真空浓缩；
(f)由包含(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的溶液通过蒸馏而进行溶剂交换，并搅拌所述悬浮液，以使(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺沉淀；以及
(g)将在合适的溶剂中的(3R)-N-[2-氰基-4-氟-3-(3-甲基-4-氧代-喹唑啉-6-基)氧基-苯基]-3-氟-吡咯烷-1-磺酰胺的悬浮液过滤并真空干燥以得到结晶多晶型形式A。
26.如本文所述的本发明。
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