KR20240019116A - (3r)-n-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의신규 고체 형태 - Google Patents

(3r)-n-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의신규 고체 형태 Download PDF

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벤그트 아슬룬드
마누엘 콘라트
울프 괴란 라르쓴
요한 잘만 말름베르그
알렉산더 보그단 에밀 미니디스
이자벨 게오르게테 휴귀테 모돌로-슐라트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태 및 이의 용매화물, 그뿐만 아니라 치료적 용도 및 신규 고체 형태 제조 공정을 제공한다.

Description

(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 신규 고체 형태
본 발명은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 신규 고체 형태, 그뿐만 아니라 치료적 용도 및 신규 고체 형태를 제조하는 공정을 제공한다.
급속 진행성 섬유육종(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma, RAF) 부류의 세린-트레오닌 카이네이스는 MAP 카이네이스 신호전달 경로의 첫 번째 노드를 구성하는 세 가지 구성원(ARAF, BRAF, RAF1)을 포함한다. MEK1 및 2의 인산화를 통한 신호전달 전파에서 세 가지 RAF 이소형의 명백한 중복에도 불구하고, 빈번한 발암성 활성화 돌연변이가 일반적으로 BRAF에 대해서만 발견된다. 특히, V600을 글루탐산 또는 리신으로 치환하면 외부 자극과 독립적으로 MAPK 경로의 과자극으로 인해 카이네이스가 고도로 활성화된다 (Cell. 2015 Jun 18; 161(7): 1681-1696.)
돌연변이 BRAF는 표적화 가능한 발암성 동인이며 세 가지 BRAF 억제제(베무라페닙, 다브라페닙 및 엔코라페닙)가 현재까지 시장에 출시되어 BRAFV600E-양성 흑색종에서 효능을 보여주었다. 그러나 약물 내성의 빠른 획득이 거의 보편적으로 관찰되고 표적 요법에 대한 치료 이점의 지속 기간은 여전히 제한적이다.
더욱이, 개발된 BRAF 억제제는 BRAFV600E-유발 종양에서 MAPK 신호전달을 억제하는 예상치 못한 "패러독스" 능력을 나타냈지만 동일한 억제제가 BRAF 야생형 (WT) 모델에서 MAPK 자극 활성을 나타냈다 (N Engl J Med 2012; 366:271-273; and British Journal of Cancer volume 111, pages640-645(2014)).
이후 RAF 패러독스에 대한 역학 연구는 발암성 BRAFV600E가 MEK 1/2를 단량체 세포질 형태로 인산화하는 반면 WT BRAF 및 RAF1 활성화가 활성화된 RAS에 의해 촉진되는 세포막 전위 및 동종 및/또는 이종이량체화를 포함하는 사건의 복합 단계를 필요로 함을 명확히 했다 (KRAS, NRAS, HRAS) (Nature Reviews Cancer volume 14, pages455-467(2014)).
베무라페닙, 다브라페닙 또는 엔코라페닙과 같은 억제제가 WT BRAF 또는 RAF1 프로토머에 결합하는 것은, RAF 동종 및/또는 이종 이량체화 및 새로 형성된 RAF 이량체의 막 결합을 빠르게 유도한다. 이량체 입체형태에서, 하나의 RAF 프로토머는 카이네이스 활성 상태 및 중요하게는 억제제의 결합에 불리한 입체형태를 야기하는 두 번째의 입체형태적 변화를 알로스테릭하게 유발한다. 결과적으로, 약물 치료에 의해 유도된 이량체는 경로의 과활성화와 함께 결합되지 않은 프로토머에 의해 작동하는 촉매작용에 의해 MEK 인산화를 촉진한다.
RAF 패러독스는 두 가지의 임상적으로 관련된 결과를 초래한다: 1) BRAFi 단독요법 시 속발성 종양의 가속화된 성장 (주로 각막세포종 및 편평세포 암종) (N Engl J Med 2012; 366:271-273) 및 2) BRAFi 단독요법의 설정에서 및 BRAFi+MEKi의 조합에서 약물 내성의 획득은 RAS 돌연변이, BRAF 증폭, 이량체 작용 BRAF 스플라이스 변이체의 발현을 포함하는 유전적으로 구동되는 사건에 의한 이량체 매개된 RAF 신호전달의 활성화를 나타낸다 (Nature Reviews Cancer volume 14, pages 455-467(2014)). 따라서 패러독스를 파괴할 수 있는 RAF 억제제가 필요하다.
또한, 현재 승인된 고전적 BRAF 억제제 베무라페닙(Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 11, 3236-3245), 다브라페닙(J Pharmacol Ex Ther 2013, 344 (3) 655-664) 및 엔코라페닙(Pharmacol Res. 2018;129:414-423)은 모두 매우 미흡한 뇌 투과성을 갖는다. 이는 뇌암 또는 뇌 전이의 치료에 대한 고전적 BRAF 억제제의 사용의 주요 제한 사항이다. 따라서 개선된 뇌 투과성을 갖는 BRAF 억제제가 필요하다.
따라서 높은 효능을 유지하면서 MAPK 신호전달 경로의 현저하게 적은 패러독스 활성화를 나타내는 효율적인 BRAF 억제제인 화합물이 필요하다. 이러한 화합물은 RAF 패러독스를 유도하는 화합물(패러독스 유도제 또는 RAF 패러독스 유도제로도 지칭될 수 있음)과 대조적으로 패러독스 파괴제 또는 RAF 패러독스 파괴제로도 지칭될 수 있다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드는 이러한 요구를 충족시키며, 유리한 뇌 침투 특성이 있는 패러독스 파괴 BRAF 억제제이다.
다형체는 동일한 화합물의 상이한 결정질 형태이다. 다형체는 전형적으로 격자 내 분자의 상이한 충전으로 인해 상이한 결정 구조를 갖는다. 다형 형태는 제약 산업, 특히 적합한 제형의 개발과 관련된 것의 관심사이다. 다형 형태가 임상 연구 동안 일정하게 유지되지 않는 경우, 사용되는 정확한 제형 또는 연구는 로트마다 비교 가능한 형태가 아닐 수 있다. 임의의 불순물이 바람직하지 않은 효과(예를 들어 독성)를 발생시킬 수 있으므로 화합물이 임상 연구 또는 상업용 제품에서 사용될 때 선택된 다형 형태를 갖는 화합물을 고순도로 생산하는 공정을 갖는 것이 또한 바람직하다. 특정 다형체는 또한 향상된 안정성을 나타낼 수 있거나 대량으로 고순도로 더욱 쉽게 제조될 수 있으며, 약제학적 제제에 포함하기에 더 적합하다. 특정 다형체는 상이한 격자 에너지로 인한 흡습성 경향의 부족, 개선된 용해도 및 향상된 용해 속도와 같은 다른 유리한 물리적 특성을 나타낼 수 있다.
(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드는 유리한 뇌 침투 특성이 있는 패러독스 파괴 BRAF 억제제이며 암, 특히 흑색종, 폐암 및 뇌 전이암의 치료에 유용하다. 따라서, 제약 개발 및 상업화를 위해, 높은 결정성, 높은 순도 및 유리한 물리적 안정성, 화학적 안정성, 용해 및 기계적 특성과 같은 바람직한 특성을 갖는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태를 규명할 필요가 있다. 본 발명은 두 가지 별개의 고체 형태: (i) a 결정질 다형 형태 A 및 (ii) 비정질 형태로 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태에 관한 것으로
(I),
여기서 상기 고체 형태는 결정질 다형 형태 A 또는 비정질 형태이다.
화학식 (I)의 화합물은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드로도 지칭된다.
결정질 다형 형태 A는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 열역학적으로 안정한 형태이다. 결정질 다형 형태 A는 예를 들어 안정성, 용해도와 같은 유리한 생물물리학적 특성을 특징으로 하고 비흡습성이다.
비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드는 흡습성이고 예를 들어 용해도 또는 생체이용률과 같은 향상된 생물물리학적 특성을 특징으로 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 보조 물질"은 제제의 다른 성분과 상용성인 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 지칭한다.
용어 "실온"은 18-30℃, 특히 20-25℃, 더욱 구체적으로 20℃를 지칭한다.
용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환적으로 사용되며 명시된 기준 값보다 크거나 작은 5% 이내의 값의 범위를 지칭한다. 더욱 구체적으로 "약" 또는 "대략"은 ±0.2° 도 2-세타 또는 ±0.5 ℃를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "상당량"은 정의된 분획 중 특정 물질의 초기에 존재하는 양의 적어도 50%, 특히 적어도 60%, 더욱 구체적으로 적어도 70%를 의미할 수 있다. 예를 들어 정제 단계 후, 상당량의 특정 물질을 포함하는 분획은 정제 단계 전에 특정 물질의 초기에 존재하는 양의 적어도 50%, 특히 적어도 60%, 더욱 구체적으로 적어도 70%의 특정 물질을 포함할 것이다.
"결정화" 및 "재결정화"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고; 특정 화합물의 안정한 다형체 또는 결정질 형태를 유도하는 공정을 지칭하며 여기서 공정 전의 화합물은 비정질 형태이거나, 용매 시스템에 용해되거나 현탁될 수 있다. 예를 들어 결정화 단계는 용매 및 반용매를 사용하여 결정을 형성함으로써 수행될 수 있다.
"XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석 방법을 지칭한다. 각도 값의 반복성은 2-세타 ±0.2°의 범위에 있다. 각도 값과 함께 제공되는 용어 "대략"은 2-세타의 범위에 있는 반복성을 나타낸다 상대 XRPD 피크 강도는 구조 인자, 온도 인자, 결정화도, 분극 인자, 다중도 및 로렌츠 인자와 같은 많은 인자에 의존한다. 상대 강도는 선호되는 배향 효과로 인해 측정마다 상당히 다를 수 있다. USP 941(미국 약전, 37판, General Chapter 941)에 따르면, 동일한 재료의 두 샘플 간의 상대 강도는 "선호되는 배향" 효과로 인해 상당히 다를 수 있다. 선호되는 배향을 채택하는 이방성 재료는 예를 들어 Kocks U.F. et al.에 설명된 바와 같이 모듈러스, 강도, 연성, 인성, 전기 전도성, 열팽창 등과 같은 특성의 이방성 분포를 유발할 것이다 (Texture and Anisotropy: Preferred Orientations in Polycrystals and Their Effect on Materials Properties, Cambridge University Press, 2000). XRPD뿐만 아니라 라만 분광법에서도, 선호되는 배향이 강도 분포 변화를 일으킨다. 선호되는 배향 효과는 상대적으로 큰 입자 크기의 결정질 API에서 특히 두드러진다.
"특징 피크"는 결정적으로 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 언급된 결정질 형태(형태 A)로 식별하는 분말 X-선 회절 피크의 존재를 지칭한다. 전형적으로, 분말 X-선 회절 분석은 STOE STADI P 회절계(Cu Kα1 방사선, 1차 단색화장치, 실리콘 스트립 검출기, 각도 범위 3 내지 42 도 2-세타, 대략 30 분의 총 측정 시간)를 사용하여 투과 기하학에서 주위 조건에서 수행된다. 샘플(대략 10 내지 50 mg)은 얇은 중합체 필름 사이에 제조되고 물질의 추가 가공(예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 분석된다.
"다형체"는 화학적 조성이 동일하지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다. 일반적으로, (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태가 본 명세서 전반에 걸쳐 언급될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "다형 형태"는 동일한 화합물의 수화물(예를 들어 결정질 구조에 존재하는 결합수)를 포함하는 다른 결정질 고체 상태 분자 형태를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 다형체는 전형적으로 격자 내 분자의 상이한 충전으로 인해 상이한 결정 구조를 갖는다. 이는 결정 또는 분말의 X-선 회절 특징과 같은 물리적 특성에 직접 영향을 미치는 여러 상이한 결정 대칭성 및/또는 단위 셀 파라미터를 야기한다.
"비정질"은 결정질 고체의 특징인 장거리 질서가 결여된 고체 재료를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 본원에서 화학식 (I)의 화합물 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자(예를 들어 에탄올)을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. "수화물"은 본원에서 화학식 (I)의 화합물 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "치료적으로 불활성인 부형제"는 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 치료적 활성이 없고 투여되는 대상에게 무독성인 약제학적 조성물 내의 임의의 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대 제약 제품 제형화에서 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물"은 명시된 성분을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 성분을 명시된 양으로 조합하는 것에서 직접적으로 또는 간접적으로 기인한 임의의 생성물을 포함한다. 특히 이는 하나 이상의 활성 성분 및 비활성 성분을 포함하는 선택적 담체를 포함하는 생성물, 그뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 임의의 두 가지 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 한 가지 이상의 성분의 해리로부터, 또는 한 가지 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 기인한 임의의 생성물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "약제학적으로 허용되는 보조 물질"은 제제의 다른 성분과 상용성인 희석제 또는 부형제와 같은 담체 및 보조 물질을 지칭한다.
"치료적 유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
고체 형태 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 > 90% 순수임을 지칭한다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태는 10% 초과의 임의의 다른 화합물을 포함하지 않고, 특히 10% 초과의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 임의의 다른 고체 형태를 포함하지 않는다.
더욱 구체적으로, (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 고체가 > 95% 순수임을 지칭한다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태는 5% 초과의 임의의 다른 화합물을 포함하지 않고, 특히 5% 초과의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 임의의 다른 고체 형태를 포함하지 않는다.
더욱더 구체적으로, (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 고체 형태가 > 97% 순수임을 지칭한다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태는 3% 초과의 임의의 다른 화합물을 포함하지 않고, 특히 3% 초과의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 임의의 다른 고체 형태를 포함하지 않는다.
가장 구체적으로, (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 > 99% 순수임을 지칭한다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태는 1% 초과의 임의의 다른 화합물을 포함하지 않고, 특히 1% 초과의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 임의의 다른 고체 형태를 포함하지 않는다.
가장 구체적으로, (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 > 99.5% 순수임을 지칭한다. (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 고체 형태는 1% 초과의 임의의 다른 화합물을 포함하지 않고, 특히 1% 초과의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 임의의 다른 고체 형태를 포함하지 않는다.
본 발명이 이의 특정 구체예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 균등물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적 사상 및 범위에 맞추기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정은 여기에 첨부된 청구범위의 범위 내에 있도록 의도된다. 모든 개별 구체예는 조합될 수 있다.
본 발명의 양태는 다음과 같다:
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태
(I),
여기서 상기 고체 형태는 약 10.22 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크 및 대략 7.90, 8.92, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 또는 20.54에서의 도 2-세타의 값으로 표현되는 적어도 한 개의 추가 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임;
양태 1에 있어서, 약 10.22 도 2-세타 및 약 18.06 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1에 있어서, 약 10.22 도 2-세타 및 약 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 약 7.90, 8.92, 10.22, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 및 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크 중 적어도 세 개를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 약 7.90, 8.92, 10.22, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 및 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태로서, 대략 5.06, 9.88, 11.28, 13.16, 13.64, 14.84, 15.38, 15.66, 15.86, 16.24, 16.54, 17.18, 18.58, 18.98, 19.40, 20.72, 21.18, 22.26, 23.00, 23.30, 23.90, 24.08 또는 24.44에서의 도 2-세타의 값으로 표현되는 적어도 한 개의 추가 피크를 추가로 포함하는 고체 형태;
본 발명에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태, 여기서 패턴은 CuKα1 방사선(1.5406 Å)으로 얻어짐;
양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 215℃ 초과, 특히 약 215.6℃ 내지 약 219.6℃에서 피크 신호가 있는 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태;
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태
(I),
여기서 상기 고체 형태는 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 215℃ 초과, 특히 약 215.6℃ 내지 약 219.6℃에서 피크 신호가 있는 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임;
양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 결정질 다형 형태 A는 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 및 2874 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는 고체 형태;
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태
(I),
여기서 상기 고체 형태는 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 및 2874 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임;
양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태는 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 및 3061 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A인 고체 형태.
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태
(I),
여기서 상기 고체 형태는 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 및 3061 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임;
화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 또는 이의 용매화물
(I),
여기서 상기 고체 형태는 비정질임;
양태 15에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 약 63.1 ℃ 내지 약 69.1, 특히 약 64.6 내지 약 67.6, 더욱 구체적으로 약 66.1 ℃의 온도에서 유리 전이의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 15 또는 16에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 약 114.4 ℃ 내지 약 120.4 ℃, 특히 약 115.9 ℃ 내지 약 118.9 ℃, 더욱 구체적으로 약 117.4 ℃의 온도에서 재결정화의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 또는 1337 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 또는 1337 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 및 1337 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 또는 3069 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 또는 3069 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 및 3069 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태;
양태 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 실질적으로 순수한 고체 형태;
약제로서 사용하기 위한 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 고체 형태.
암, 특히 BRAF 관련 암의 치료 또는 예방을 위한 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 고체 형태;
암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 고체 형태;
양태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 고체 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물;
암, 특히 BRAF 관련 암의 치료를 위한 본 발명에 따른 고체 형태의 용도;
암, 특히 BRAF 관련 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 형태의 용도; 및
암, 특히 BRAF 관련 암의 치료적 또는 예방적 치료 방법으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 고체 형태의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
한 구체예에서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A의 고체 형태는 용매화물이다.
특정 구체예는 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 3에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 열분석도를 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 5에 도시된 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 다형 형태 A에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 7에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 9에 도시된 바와 같은 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 4에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 열분석도를 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 6에 도시된 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 8에 도시된 바와 같은 라만 스펙트럼을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
특정 구체예는 도 10에 도시된 바와 같은 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A는 무수, 즉 결정 격자에 결합된 물이 없고, 비흡습성(유럽 약전에 따라 수분 흡수 < 0.2%)이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A는 물 및 다른 용매가 실질적으로 없다 (특히 에탄올 <5000 ppm; H2O < 0.2% wt임).
따라서 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서,
(I)
다음 단계 중 하나 또는 둘을 포함하는 공정에 관한 것이다:
(A) 화학식 (A1)의 화합물을
(a1)
화학식 (a2)의 화합물과
(a2)
적합한 용매의 존재하에 반응시켜, 화학식 (B1)의 화합물에 도달하는 단계
(b1)
(B) 화학식 (B1)의 화합물을 화학식 (B2)의 화합물과
(b2)
적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 (B2)의 화합물에 도달하는 단계
(B2),
여기서 단계 (B)를 위한 염기는 포타슘 카르보네이트 및 소듐 하이드라이드로부터 선택된다.
상기 공정의 단계 (A)에서, 용매는 예를 들어 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)일 수 있다.
단계 (A)를 위한 조건은 약 80 ℃ 내지 약 200 ℃, 특히 약 100 ℃ 내지 약 145 ℃, 더욱 구체적으로 약 120 ℃ 내지 약 145 ℃일 수 있다. 편리하게도, 반응은 약 30 분 내지 약 36 시간, 특히 약 1 시간 내지 약 30 시간, 더욱 구체적으로 약 16 시간 내지 약 26 시간 유지된다.
단계 (A)를 위한 편리한 조건은 약 2.0 당량 내지 약 10.0 당량의 N-메틸포름아미드(NMP, a2) 및 약 1.0 당량 내지 약 10.0 당량의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)을 사용하여 약 100 ℃ 내지 약 145 ℃일 수 있다.
단계 (A)를 위한 특히 편리한 조건은 약 2.6 당량 내지 약 7.2 당량의 N-메틸포름아미드(NMP, a2) 및 약 1.0 당량 내지 약 3.0 당량의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)을 사용하여 약 120 ℃ 내지 약 145 ℃일 수 있다.
상기 공정의 단계 (B)에서, 용매는 예를 들어 DMF, 물, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 특히 아세톤일 수 있다.
단계 (B)를 위한 조건은 약 40 ℃ 내지 약 120 ℃, 특히 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃, 더욱 구체적으로 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃일 수 있다. 편리하게도, 반응은 약 30 분 내지 약 36 시간, 특히 약 1 시간 내지 약 30 시간, 더욱 구체적으로 약 16 시간 내지 약 26 시간 유지된다.
단계 (B)를 위한 편리한 조건은 약 5.0 내지 약 20 당량의 DMF, 물, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 및 약 1.15 당량 내지 약 5.0 당량의 K2CO3 및 소듐 하이드라이드로부터 선택된 염기를 사용하여 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃일 수 있다.
단계 (B)를 위한 특히 편리한 조건은 약 5.0 내지 약 10 당량의 DMF, 물, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 및 약 1.15 당량 내지 약 2.0 당량의 K2CO3 및 소듐 하이드라이드로부터 선택된 염기를 사용하여 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃일 수 있다.
상기 공정의 한 구체예에서, 단계 (A)의 생성물은 추가 단계 (A-I)에 의해 단리되고, 여기서 적합한 용매가 첨가되고, 현탁액은 냉각되고 여과된다. 단계 (A-I)에서, 용매는 예를 들어 물, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 편리하게도, 현탁액은 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃, 더욱 바람직하게는 약 20 ℃로 냉각된다.
따라서 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서,
(I)
다음 단계 중 하나, 둘 또는 셋을 포함하는 공정에 관한 것이다:
(a) 화학식 (A1)의 화합물을
(A1)
화학식 (A2)의 화합물과
(A2)
적합한 염기의 존재하에 적합한 용매의 존재하에 반응시켜, 화학식 (B1)의 화합물에 도달하는 단계
(B1)
(b) 화학식 (B1)의 화합물을 화학식 (B2)의 화합물과
(B2)
적합한 염기의 존재하에 적합한 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물에 도달하는 단계
(I), 및
(c) 여기서 적합한 용매 및 적합한 산 중 화학식 (I)의 화합물의 미정제 생성물의 현탁액을 여과에 의해 정제하여 상당량의 이량체 설페이트를 제거하는 단계.
상기 공정의 한 구체예에서, EtOH, 물 또는 혼합물로부터 선택된 용매는 단계 (b)의 마지막에 반응 혼합물에 첨가되어 표제 화합물을 침전시킨다. 이후 침전물을 여과하고 EtOH 및 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 미정제 생성물 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드을 얻을 수 있고, 이는 이후 상기 공정의 단계 (c)를 거친다.
상기 공정에서, 단계 (a)는 편리하게도 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 tert-부탄올, DCM 또는 이들의 혼합물, 또는 에틸 아세테이트일 수 있다.
단계 (a)는 편리하게 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 염기는 예를 들어 DIPEA일 수 있다.
단계 (a)를 위한 편리한 조건은 0 ℃ 내지 약 30 ℃, 특히 약 1℃ 내지 약 20 ℃, 더욱 구체적으로 약 1 ℃ 내지 약 4 ℃일 수 있다. 편리하게도 반응은 편리한 온도에서 약 20 분 내지 약 24 시간, 특히 약 30 분 내지 약 2 시간 동안 유지된다.
단계 (b)는 편리하게 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 DMF, 아세토니트릴, DMSO/물 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)일 수 있다.
단계 (b)는 편리하게 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 염기는 예를 들어 세슘 카보네이트일 수 있다.
편리하게도 단계 (c)에서 실온에서 여과하기 전에, 현탁액은 약 50 ℃ 내지 약 120 ℃, 특히 약 60 ℃ 내지 약 110 ℃, 더욱 구체적으로 약 70 ℃ 내지 약 100 ℃로 유지된다. 편리하게도, 현탁액은 약 30 분 내지 약 10 시간, 더욱 구체적으로 약 40 분 내지 약 2 시간 유지된다. 편리한 조건은 약 1 시간 동안 약 80 ℃이다.
단계 (c)는 편리하게 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 예를 들어 아세토니트릴일 수 있다.
단계 (c)는 편리하게 산의 존재하에 수행될 수 있다. 산은 예를 들어 황산일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A 제조 공정으로서,
(I)
다음 단계 중 적어도 하나, 둘 또는 셋을 포함하는 공정:
(a) 상당량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 여액을 진공하에 농축하여 현탁액을 제공하는 단계;
(b) 물 및 적합한 염기를 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액에 첨가하고, pH를 6.7±0.5로 조정한 후, 반응물을 교반하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 침전물을 얻는 단계;
(c) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 침전물을 여과한 다음, 적합한 용매로 세척하고 진공에서 건조하여 결정화된 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 얻는 단계;
(d) 적합한 용매 및 물을 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드에 첨가하고, 현탁액을 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 특히 약 60℃로 가열하고, 생성된 용액을 여과하고 적합한 용매로 세척하는 단계;
(e) 적합한 용매 중 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 포함하는 용액을 진공에서 농축하는 단계;
(f) 증류에 의해 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 포함하는 용액을 용매 교환하고, 현탁액을 교반하여 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 침전시키는 단계; 및
(g) 적합한 용매 중 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 현탁액을 여과하고 진공에서 건조하여 결정질 다형 형태 A를 얻는 단계.
단계 (b)를 위한 편리한 용매는 예를 들어 물이다. 단계 (b)를 위한 편리한 염기는 예를 들어 NaOH이다.
단계 (c)를 위한 편리한 용매는 예를 들어 아세토니트릴 및/또는 물이다.
단계 (d)를 위한 편리한 용매는 예를 들어 아세톤 및/또는 물이다.
단계 (e)를 위한 편리한 용매는 예를 들어 아세톤 및/또는 물이다.
편리하게도, 단계 (f)에서 용매는 아세톤/물에서 에탄올/물로 교환된다.
편리하게도, 단계 (g)에서 용매는 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정에 따라 제조된 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
분석 절차
물질
L-글루타민이 보충된 DMEM 페놀 레드 제거 배지를 (Thermo Fisher Scientific)로부터 구입했다. 소 태아 혈청(FBS)을 VWR로부터 구입했다. 고급 ERK 포스포-T202 /Y204 키트 - 10,000 테스트를 Cisbio cat# 64AERPEH로부터 구입했다. A375 및 HCT116 세포를 원래 ATCC로부터 입수하고 Roche 저장소에 보관했다. 384-웰 마이크로플레이트를 Greiner Bio-One, 384-웰, (뚜껑 있음, 하이베이스, 로우 볼륨 cat 784-080)으로부터 구입했다.
A375 세포 또는 HCT116 세포 내 P-ERK 결정을 위한 HTRF 분석
A375는 V600E 돌연변이된 BRAF를 발현하는 세포 암 모델이고 HCT116은 WT BRAF를 발현하는 세포 암 모델이다. 예를 들어 다브라페닙과 같은 1세대 BRAF 억제제는(예를 들어 A375와 같은) V600E 돌연변이된 BRAF 세포의 성장을 억제하는 반면,(예를 들어 HCT 116과 같은) WT BRAF 세포의 성장을 활성화한다는 점에서 종양 세포에 대한 패러독스 효과를 유발한다. ERK 1,2 인산화 (MAPK 경로의 인산화 캐스케이드의 말단 구성원)는 이후 MAPK 경로의 활성화 상태에 대한 주요 판독값으로 보고된다. 분석 전에, A375 및 HCT116 세포주는 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 DMEM 페놀 레드 제거 배지에서 유지된다. 화합물 처리 후, P-ERK 수준은 Thr202/Tyr204에서 인산화될 때 ERK 단백질에 대해 언급된 키트(Cisbio cat# 64AERPEH)에 제공된 2 가지 항체의 선택적 결합에 의해 유도된 FRET 형광 신호를 측정하여 결정된다. 간단히 말해서, 12 μl 배지/웰 중의 8000 개 세포/웰을 384-웰 플레이트에 플레이팅하고 인큐베이터에서 밤새 방치하고 (37 ℃에서 5% CO2-가습 분위기로), 다음 날 플레이트를 다음 최종 약물 농도: 10μM-3μM-1μM-0.3μM-0.1μM-0.03μM-0,01μM-0.003μM-0.001μM의 테스트 화합물, 다브라페닙 및 PLX8394 (후자의 두 가지는 대조군)로 이중으로 처리하고, 모든 웰이 DMSO 정규화를 거치고 약물 인큐베이션이 1 시간 동안 일어난다. 이후, 키트와 함께 제공된 4μl의 4X 용해 버퍼를 웰에 첨가하고, 이후 플레이트를 30 초 동안 원심분리하고 (300 rcf) 1 시간 동안 실온에서 플레이트 쉐이커에서 인큐베이션했다.
인큐베이션 종료 시 4μL/웰의 고급 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조됨)에 이어서 4μL/웰의 크립테이트 P-ERK 항체 용액(제조업체의 지침에 따라 제조됨) (Cisbio cat# 64AERPEH)을 테스트 웰에 첨가했다.
적절한 데이터 정규화를 허용하기 위해 보고된 약물 처리가 없는 대조군 웰이 항상 각 플레이트에 포함된다 (제조업체의 지침에 따름):
대조군 및 실험군의 p-ERK HTRF 웰 함량 (μl):
이후 플레이트를 300 rcf에서 30 초 동안 원심분리하고, 밀봉하여 증발을 방지하고 실온의 암실에서 밤새 인큐베이션한다.
이후 플레이트를 분석하고 665 및 620 nM에서 Pherastast FSX(BMG Labtech) 장치를 통해 형광 방출 값을 수집한다.
획득한 형광 값을 비율=신호(620nm)/신호(625nm)*10000 공식에 따라 처리한 다음 블랭크에서의 비율 평균을 모든 값에서 차감한다.
데이터는 A375 세포(BRAF 억제)의 경우 DMSO 단독 처리 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 100%로 고려하고 10μM 다브라페닙 처리된 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 0%로 고려하여 정규화된다. 정규화된 점의 평균은 시그모이드 곡선으로 피팅되고 IC50이 결정된다. 결과는 표 1에 나타난다.
데이터는 HCT116 세포(BRAF 활성화)의 경우 DMSO 단독 처리 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 0%로 고려하고 가장 높은 신호를 제공하는 농도에서 다브라페닙 처리된 세포에 의해 유래된 비율의 평균(블랭크 차감됨)을 100%로 고려하여 정규화된다. 개별 점은 시그모이드 또는 종 모양 곡선으로 피팅되고, 최대 다브라페닙-매개 활성화와 비교한 활성화의 백분율이 결정된다. EC50은 다브라페닙에 의해 달성된 최대의 50%와 동일한 활성화를 얻는 농도이다. 결과는 표 2에 나타난다.
활성화가 다브라페닙에 의해 달성된 최대의 50%에 도달하지 않는 경우, EC50 계산은 해당되지 않는다.
다브라페닙으로부터의 최대 패러독스 유도 효과 백분율은 테스트된 용량 범위 내에서 다브라페닙에 의해 생성된 최고 신호의 백분율로서 테스트 화합물이 이의 최대 P-ERK 신호를 유도하는 백분율을 평가함으로써 결정된다.
WO2012/118492는 실시예 25로서 참조 화합물 AR-25, 실시예 30으로서 AR-30 및 실시예 31로서 AR-31을 개시한다.
표 1: 실시예 1 ((3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드)는 AR-30 및 AR-31과 비교할 때, RAF 카이네이스에 대한 높은 친화도 및 C-말단 Src 카이네이스(CSK) 및 림프구-특이적 티로신 단백질 카이네이스(LCK)에 대한 높은 선택도를 갖는다.
표 2: 실시예 1 ((3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드)는 WT BRAF를 발현하는 HCT-116 암 세포에서 패러독스 RAF 활성화를 파괴하고 있다. 다브라페닙 또는 AR-25와 비교할 때 최대 패러독스 유도 효과는 50% 미만으로 감소된다.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물은 치료적 활성 물질, 예를 들어 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액 형태로 실시될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 약제학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이 약제학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제와 같은 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 조합으로 포함하는 약제학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분을 선택적인 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))와 동결건조 제제 또는 수용액 형태로 혼합하여 저장을 위해 제조될 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 소듐; 금속 착물(예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약제가 또한 본 발명에 의해 제공되고, 이의 제조 공정 또한 그러하며, 이는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물 및, 원하는 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.
BRAF 억제제의 약제학적 조성물은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다.
투여량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별 요건에 따라 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우 성인에 대한 투여량은 일당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약제학적으로 허용되는 용매화물로 다양할 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한은 이것이 표시된 것으로 확인된 때 초과될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하지만, 단지 이를 대표하는 역할을 한다. 약제학적 제제는 편리하게는 약 1-500 mg, 특히 1-100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제는 일반적인 방식으로 제조된다:
표 3: 가능한 정제 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한 후; 적합한 압력으로 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐이 제조된다:
표 4: 가능한 캡슐 성분 조성
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 (I)의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 이후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 믹서로 다시 옮기고; 이에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
표 5: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
표 6: 가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 다른 성분의 가온 용융에서 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐은 일반적인 절차에 따라 처리된다.
실시예 C
하기 조성의 좌약이 제조된다:
표 7: 가능한 좌약 조성
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 녹이고, 완전히 혼합하고 45℃로 냉각했다. 그 후, 미분된 화학식 (I)의 화합물 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌약 몰드에 붓고, 식힌 다음; 좌약을 몰드로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액이 제조된다:
표 8: 가능한 주사 용액 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 주사를 위해 폴리에틸렌 글리콜 400 및 물의 혼합물에 용해시킨다 (일부). pH를 아세트산에 의해 5.0로 조정한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정했다. 용액을 여과하고, 적절한 초과량을 사용하여 바이알에 채우고 멸균했다.
실시예 E
하기 조성의 사쉐(sachet)가 제조된다:
표 9: 가능한 사쉐 조성
제조 절차
화학식 (I)의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 사쉐에 채운다.
도 1은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3은 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 수득된 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 열분석도이다. 날카로운 용융 신호가 관찰되었다 (개시 216.1 ℃, 피크 217.6 ℃, 엔탈피 98.3 J/g). (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 열분석도가 또한 열중량 분석(TGA)에 의해 얻어졌다. 유의한 질량 손실은 관찰되지 않았다. 날카로운 용융 신호가 DSC에서 관찰되었고 분해가 용융 후 일어난다.
도 4는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 수득된 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 열분석도이다. 관찰된 열 이벤트는 유리 전이(개시 66.1 ℃, 엔탈피 0.319 J/g), 재결정화(개시 117.4 ℃, 피크 123.5 ℃, 엔탈피 66.1 J/g) 및 분해를 동반한 용융(개시 209.1 ℃)이다.
도 5는 동적 증기 수착(DVS)에 의해 얻어진 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 수착/탈착 곡선이다. 0 % - 90 % RH로부터 질량 변화는 < 0.2 %이다; 다형 형태 A는 흡습성이 아니며, 사이클 동안 고체 형태 변화가 없다.
도 6은 동적 증기 수착(DVS)에 의해 얻어진 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 수착/탈착 곡선이다. 0 % - 90 % RH로부터 질량 변화 ~ 3.8 %; 비정질 형태는 흡습성이다. 고습도 보관 실험에서 형태 A로의 재결정화가 관찰되었다.
도 7은 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 라만 스펙트럼이다.
도 8은 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 라만 스펙트럼이다.
도 9는 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 다형 형태 A의 IR 스펙트럼이다.
도 10은 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 IR 스펙트럼이다.
실험 파트
다음의 실험은 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어:
ATR = 감쇠 전반사; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO 디메틸 설폭사이드; DSC = 시차 주사 열량계; DVS = 동적 증기 수착; ESI = 전기분무 이온화; EtOAc = 에틸 아세테이트; FT = 푸리에 변환; FTIR = 푸리 변환 적외선; IR = 적외선; LC-MS/MS = 액체 크로마토그래피-MS/MS; MeOH = 메탄올; MS = 질량 분석법; RH = 상대 습도; rt = 실온; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; TGA = 열중량분석.
고해상도 X-선 분말 회절
고해상도 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 투과 기하학에서 기록되었다. X-선 회절 패턴은 CuKa1 방사선(1.5406 Å) 및 Mythen 위치 감지 검출기를 사용하여 STOE STADI P 회절계에서 기록되었다. 샘플(대략 10 50 mg)은 얇은 중합체 필름 사이에 제조되었고 일반적으로 물질의 추가 가공(예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 분석되었다.
다형 형태 A에 대해 다음 피크가 XRPD에 의해 (도 2-세타의 값으로 표현됨) 대략: 5.06; 7.90; 8.92; 9.88; 10.22; 11.28; 11.58; 12.16; 12.66; 13.16; 13.64; 14.66; 14.84; 15.38; 15.66; 15.86; 16.24; 16.54; 17.18; 17.50; 17.72; 18.06; 18.58; 18.86; 18.98; 19.40; 19.64; 20.54; 20.72; 21.18; 22.26; 22.56; 23.; 23.30; 23.90; 24.08; 24.44; 25.16; 25.46; 25.78; 26.04; 26.16; 26.40; 26.66; 27.28; 27.82; 28.26; 28.40; 28.76; 28.92; 29.36; 29.58; 29.96; 30.28에서 발견되었다.
시차 주사 열량계 (DSC)
DSC 곡선은 Mettler-Toledo™ 시차 주사 열량계 DSC2를 사용하여 기록되었다. 시스템 적합성 테스트는 기준 물질로 인듐을 사용하여 수행되고 보정은 기준 물질로 인듐, 벤조산, 비페닐 및 아연을 사용하여 수행되었다.
측정을 위해, 대략 2 내지 6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 리드를 뚫어 약 0.5 mm 핀 홀을 생성했다. 이후 약 100 mL/min의 질소 흐름하에 전형적으로 1 내지 20, 일반적으로 10 K/min의 가열 속도를 사용하여 (분해 온도에 따라) 전형적으로 180 ℃ - 350 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
열중량분석 (TGA)
열중량 분석(TGA)은 Mettler-Toledo™ 열중량 분석기(TGA/DSC1 또는 TGA/DSC3+)에서 수행되었다. 시스템 적합성 테스트는 기준 물질로 히드라날을 사용하여 수행되고 보정은 기준 물질로 알루미늄 및 인듐을 사용했다.
열중량 분석을 위해, 대략 5 내지 15 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 리드는 자동으로 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 이후 약 50 mL/min의 질소 흐름하에 5 K/min의 가열 속도를 사용하여 전형적으로 350 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
수분 수착 / 탈착
수분 수착/탈착 데이터는 DVS Advantage, DVS Adventure, 또는 DVS Intrinsic (SMS 표면 측정 시스템) 수분 균형 시스템에서 수집되었다. 수착/탈착 등온선은 전형적으로 25 ℃에서 0 %-RH 내지 90 %-RH의 범위에서 단계적으로 측정되었다. 전형적으로 <0.001 %/min의 중량 변화가 다음 상대 습도 수준으로 전환하기 위한 기준으로 선택되었다 (중량 변화 기준이 충족되지 않은 경우 전형적으로 24 시간의 최대 평형 시간). 0 %-RH에서 샘플의 건조 후 무게를 영점으로 취하여 샘플의 초기 수분 함량에 대해 데이터를 수정했다.
주어진 물질의 흡습성은 상대 습도가 0 %-RH로부터 90 %-RH까지 상승할 때 질량 증가에 의해 특징규명되었다 (유럽 약전과 매우 유사):
비흡습성: 중량 증가 Dm < 0.2%
약간 흡습성: 중량 증가 0.2% ≤ Dm < 2.0%
흡습성: 중량 증가 2.0% ≤ Dm < 15.0%
매우 흡습성: 중량 증가 Dm ≥ 15.0%
조해성: 충분한 액체가 흡수되어 액체를 형성한다
유럽 약전 - 제8판 (2014), 챕터 5.11.
IR 분광법
ATR FTIR 스펙트럼은 ATR 액세서리가 있는 ThermoNicolet iS5 FTIR 분광계를 사용하여 임의의 샘플 제조 없이 기록되었다. 스펙트럼 범위는 4000 cm-1 내지 650 cm-1, 해상도는 2 cm-1이었고, 적어도 50 동시 추가된 스캔이 수집되었다. 하프-겐젤 아포디제이션(Happ-Genzel apodization)이 적용되었다. ATR FTIR 사용은 적외선 밴드의 상대 강도가 KBr 디스크 또는 뉴졸 멀(nujol mull) 샘플 제제를 사용하는 투과 FTIR 스펙트럼에서 나타나는 것과 달라지게 할 것이다. ATR FTIR의 성질로 인해, 더 낮은 파수에서의 밴드가 더 높은 파수에서의 밴드보다 더 강하다.
자동화된 '피크 찾기' 기능을 사용하는 Thermo Scientific Omnic 8.3 소프트웨어를 사용하여 피크 선택이 수행되었다. 대표적인 피크의 수를 얻기 위해 '문턱값' 및 '감도'가 수동으로 조정되었다.
표 11: 다형 형태 A의 적외선 분광법에 의해 확인된 피크 목록.
표 12: 비정질 형태의 적외선 분광법에 의해 확인된 피크 목록.
라만 분광법
FT-라만 스펙트럼은 NdYAG 1064 nm 레이저 및 액체 질소 냉각된 게르마늄 검출기가 장착된 Bruker MultiRam FT-라만 분광계를 사용하여 4000-50 cm-1의 스펙트럼 범위에서 샘플 제조 없이 기록되었다. 샘플에서의 레이저 출력은 약 300 mW였으며, 2 cm-1 해상도가 사용되었고, 2048 개의 스캔이 함께 추가되었다. 블랙맨-해리스 4항 아포디제이션 함수(Blackman-Harris 4-term apodization function)를 사용했다. 약 5 mg의 샘플(유리 바이알에 담긴 분말)이 필요했다. 자동화된 '피크 찾기' 기능을 사용하는 Thermo Scientific Omnic 8.3 소프트웨어를 사용하여 피크 선택이 수행되었다. 대표적인 피크의 수를 얻기 위해 '문턱값' 및 '감도'가 수동으로 조정되었다.
표 13: 다형 형태 A의 라만 분광법에 의해 확인된 피크 목록.
표 14: 비정질 형태의 라만 분광법에 의해 확인된 피크 목록.
합성
(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드
단계 1: 6-히드록시-3-메틸-퀴나졸린-4-온
2-아미노-5-하이드록시벤조산(10 g, 65.3 mmol, Eq: 1.0) 및 N-메틸포름아미드(30 g, 29.9 mL, 503 mmol, Eq: 7.7)를 145 ℃에서 21 시간 45 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 50 mL H2O로 희석하고 실온에서 20 분 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집했다. 밝은 갈색 고체를 20 mL 물로 3 회 세척했다. 고체를 톨루엔에 넣고 건조까지 증발시켰다(3 ×). 고체를 고진공 하에 40 ℃에서 밤새 진공 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(10.3 g, 89% 수율)로 수득했다. MS (ESI) m/z: 177.1 [M+H]+.
단계 2: 3,6-디플루오로-2-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-벤조니트릴
세슘 카보네이트(3.22 g, 9.79 mmol, Eq: 1.15)를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(35 mL) 중의 6-하이드록시-3-메틸퀴나졸린-4-온(1500 mg, 8.51 mmol, Eq: 1.0)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 다음 2,3,6-트리플루오로벤조니트릴(1.47 g, 1.08 ml, 9.37 mmol, Eq: 1.1)을 첨가했다. 1 시간 후, 반응물을 얼음에서 냉각하고 물(120 mL)로 희석했다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 얼음물(100 mL) 및 헵탄(100 mL)으로 세척하고 흡인 건조했다. 고체를 톨루엔에 녹이고 증발 건조(3 회)한 다음 밤새 진공에서 건조하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(2.58 g, 97% 수율)로 얻었다. MS (ESI) m/z: 314.1 [M+H]+.
단계 3: (3 R )-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드
(R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.8 g, 14.3 mmol, Eq: 1.2)를 디옥산(10 mL) 중의 설퍼릭 디아미드(1.148 g, 11.9 mmol, Eq: 1.0) 및 트리에틸아민(2.42 g, 3.33 mL, 23.9 mmol, Eq: 2)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 115 ℃에서 15.5 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔로 건조까지 증발시키고 컬럼으로 옮겼다. 플래시 크로마토그래피(40 g 실리카, 80% EtOAc)에 의한 정제가 표제 화합물을 백색 결정질 고체(1.82 g, 91% 수율)로 제공했다. MS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
단계 4: (3 R )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드
(R)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드(1.26 g, 7.51 mmol, Eq: 2.1) 및 세슘 카보네이트(2.56 g, 7.87 mmol, Eq: 2.2)를 아르곤 분위기 하에 건조 DMF(10.2 ml)에 현탁시켰다. 반응물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DMF(25.5 ml) 중 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴(1.12 g, 3.58 mmol, Eq: 1.0)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)에 넣었다. 상을 분리하고, 수성층을 2 x 100 mL EtOAc로 추가로 추출했다. 조합된 유기층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM 및 MeOH로 희석하고, 실리카에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피(120 g, 0.5-2% MeOH/DCM)에 의한 정제가 회백색 고체를 제공했고 이를 초음파 처리하며 1:1 헵탄/DCM(20 mL)으로 트리터레이션한 다음, 진공에서 표제 화합물(실시예 1)을 무색 고체(1.087 g, 66% 수율)로 얻었다. MS (ESI) m/z: 426.2 [M+H]+. 카이랄 SFC: RT = 4.594 분 [Chiralpak IC 컬럼, 4.6 x 250 mm, 5μm 입자 크기 (Daicel); 8 분에 걸친 0.2% NHEt2를 포함하는 20 - 40% MeOH 구배; 유량: 2.5 mL/분; 140 bar 배압].
(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드 - 대안적인 합성
단계 1: 6-히드록시-3-메틸-퀴나졸린-4-온
2-아미노-5-히드록시벤조산(1 eq.)을 N-메틸포름아미드(2.96 q.) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(2.96 eq)에 현탁시켰다. 현탁액을 140 ℃에서 21 시간 동안 가열한 다음 90 ℃에서 1 시간 동안 냉각했다. 물(3.1 vol)을 천천히 첨가하고 현탁액을 2 시간만에 20℃로 냉각했다. 추가 물을 첨가하고(0.15 vol) 이후 고체가 1.5 시간 동안 반응기의 바닥에 가라앉게 했다. 상청액을 캐뉼라로 제거한 다음, 물(2.6 vol)을 첨가하고 현탁액을 교반했다. 고체를 반응기 바닥에 가라앉힌 다음 상청액을 캐뉼라로 제거했다. 이 단계를 추가 5 회 반복했다. 마지막으로 물(2.6 vol)을 잔류 현탁액에 첨가하고, 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 물(0.7 vol)로 세척했다. 생성물을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 결정질 고체(73 % 수율)로 얻었다.
단계 2: 3,6-디플루오로-2-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-벤조니트릴
6-히드록시-3-메틸-퀴나졸린-4-온(1 eq), 포타슘 카르보네이트(1.15 eq), 2,3,6-트리플루오로벤조니트릴(1.1 eq) 및 아세톤(5.2 vol)을 질소 플러싱된 반응기에 첨가했다. 내용물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 물(10 vol)을 첨가했다. 슬러리를 0.5 시간 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 물(2.4 vol)로 세척했다. 생성물을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체(96.34 %)로 얻었다.
단계 3: (3R)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드
1.13 eq t-BuOH 및 DCM(6.8 vol)을 질소 플러싱된 반응기에 첨가하고 0 ℃로 냉각했다. 반응 온도를 -2 ℃ 내지 4℃에서 유지하면서 1.08 eq. 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가했다. 첨가 용기를 디클로로메탄(0.34 vol)으로 세척하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 1 eq (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 HCl에 이어서 2.41 eq의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고 반응 온도를 1 ℃ 내지 4℃에서 유지했다. 용액을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고 25 ℃로 가온했다. 유기층을 물(3.4 vol) 및 염산(0.33 당량), 이후 물(1.7 vol)로 추출했다. 용매를 증류하고 잔류 고체를 15 L 1-프로판올(2.6 vol)에 용해했다. 이후 제조된 1-프로판올(6.8 vol) 중 HCl(1.5 당량)의 용액을 50 ℃에서 30 분만에 첨가했다. 용액을 1 시간 동안 추가로 교반했다. 이후 부피를 일정하게 유지하면서 용매를 톨루엔(총 16.1 vol)으로 증류에 의해 교환하고 밤새 실온에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 톨루엔(2 vol)으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 회백색 결정질 고체(88%)로 얻었다.
단계 4: (3 R )- N -[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드
DMF(5.39 eq.) 중 (R)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드(1.06 eq.)를 90 ℃에서 아르곤 분위기하에 건조 DMF(12.59 eq.)에 현탁된 세슘 카르보네이트(2.14 eq.) 및 3,6-디플루오로-2-((3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)옥시)벤조니트릴(1.0 eq.)의 용액에 천천히 첨가했다. 반응물을 약 90 ℃에서 약 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 유지하고 아세트산(4.06 eq.)을 20 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOH를 첨가하여 (처음에 한 번에 23.84 eq., 이후 1 시간에 걸쳐 추가로 26.23 eq.) 표제 화합물을 침전시켰다. 침전물을 여과한 다음, EtOH 및 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 미정제 생성물 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 얻었다. 미정제 생성물(1.0 eq.)을 실온에서 아세토니트릴(70.57 eq.) 및 황산 (1.34 eq.)을 첨가하여 추가로 정제했다. 현탁액을 80℃로 가열하고 1 시간 동안 교반한 다음, 현탁액을 실온으로 냉각했다. 현탁액을 여과하여 이량체 설페이트를 제거하고 필터를 아세토니트릴(28.33 eq.)로 세척하고 H2O 및 소듐 하이드로사이드를 여액에 45 분 동안 첨가하고 밤새 실온에서 교반했다.
결정화 단계: 용액을 진공하에 농축하여 현탁액을 제공했다. 물을 45 분 동안 현탁액에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 현탁액의 pH는 15 분 동안 물 및 소듐 하이드록사이드(0.07 eq.)의 첨가제 의해 pH 6.7로 보정되었다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반했다.
침전물을 여과한 다음, 아세토니트릴(0.003 eq.) 및 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 결정화된 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 얻었다.
(3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드에 아세톤(50.95 eq.) 및 물을 첨가하고, 현탁액을 60 ℃로 가열했다. 생성된 용액을 여과하고 필터를 아세톤 및 물로 세척했다. 용액을 50 ℃에서 진공하에 농축한 다음 밤새 교반했다. 이후 아세톤을 증류에 의해 에탄올(106.79 eq.)로 교환하고 부피를 일정하게 유지했다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다.
침전물을 여과한 다음, 에탄올(16.02 eq.)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물의 다형 형태 A를 백색 결정질 고체(94.24% 수율)로 얻었다.
비정질 형태의 화학식 (I)의 화합물을 얻는 절차:
6.31 g의 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드(실시예 1)를 119.9g 아세톤/물(90% / 10%)에 용해했다.
용액을 다음 설정으로 분무 건조했다: Buchi 미니 분무 건조기 B-290; 흡인기 100%; 질소 5bar; 입구 온도 160℃; 용매가 없는 출구 89℃; 펌프: 7,65g/분; 아세톤/물이 있는 출구: 81℃; 5% BRAF 억제제가 있는 출구: 72 ℃로 감소됨; 분무 건조 기간: 16.5 분;
수율 = 3.13 g의 비정질 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드
세포주 및 배양 조건
세포주는 ATCC로부터 획득되고, 표준 조건에서 5% CO2의 가습 인큐베이터에서 유지되고 일주일에 두 번 계대되었다. 배양 조건은 아래에 기록된다:

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태:
    (I),
    여기서 상기 고체 형태는 약 10.22 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크 및 대략 7.90, 8.92, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 또는 20.54에서의 도 2-세타의 값으로 표현되는 적어도 한 개의 추가 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 다형(crystalline polymorphic) 형태 A임.
  2. 제1항에 있어서, 약 10.22 도 2-세타 및 약 18.06 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서, 약 10.22 도 2-세타 및 약 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 7.90, 8.92, 10.22, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 및 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크 중 적어도 세 개를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 7.90, 8.92, 10.22, 11.58, 12.16, 12.66, 14.66, 17.50, 18.06, 19.64 및 20.54 도 2-세타의 회절 각도에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태로서, 대략 5.06, 9.88, 11.28, 13.16, 13.64, 14.84, 15.38, 15.66, 15.86, 16.24, 16.54, 17.18, 18.58, 18.98, 19.40, 20.72, 21.18, 22.26, 23.00, 23.30, 23.90, 24.08 또는 24.44에서의 도 2-세타의 값으로 표현되는 적어도 한 개의 추가 피크를 추가로 포함하는 고체 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 215℃ 초과, 특히 약 215.6℃ 내지 약 219.6℃에서 피크 신호가 있는 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 형태.
  9. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태:
    (I),
    여기서 상기 고체 형태는 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 또는 2874 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 689 (±2) cm-1, 1326 (±2) cm-1 및 2874 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임.
  10. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태:
    (I),
    여기서 상기 고체 형태는 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 또는 3061 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 691 (±2) cm-1, 1660 (±2) cm-1 및 3061 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 다형 형태 A임.
  11. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태 또는 이의 용매화물:
    (I),
    여기서 상기 고체 형태는 비정질임.
  12. 제11항에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 약 63.1 ℃ 내지 약 69.1 ℃, 특히 약 64.6 ℃ 내지 약 67.6 ℃의 온도에서 유리 전이의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 형태.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 가열 속도가 10 K/분인 시차 주사 열량계를 사용하여 약 114.4 ℃ 내지 약 120.4 ℃, 특히 약 115.9 ℃ 내지 약 118.9 ℃의 온도에서 재결정화의 개시를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 형태.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 또는 1337 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 또는 1337 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 679 (±2) cm-1, 1035 (±2) cm-1 및 1337 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 포함하는 IR 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 형태는 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 또는 3069 (±2) cm-1 위치 중 하나에서의 적어도 한 개의 피크를 포함하고, 특히 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 또는 3069 (±2) cm-1 위치에서의 적어도 두 개의 피크를 포함하고, 더욱 구체적으로 1159 (±2) cm-1, 1344 (±2) cm-1 및 3069 (±2) cm-1 위치에서의 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 고체 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 순수한 고체 형태.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 고체 형태.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 BRAF 관련 암의 치료 또는 예방을 위한 고체 형태.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료 또는 예방을 위한 고체 형태.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 암, 특히 BRAF 관련 암의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도.
  22. 암, 특히 BRAF 관련 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 용도.
  23. 암, 특히 BRAF 관련 암의 치료적 또는 예방적 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 화학식 (I)의 화합물 제조 공정으로서,
    (I)
    다음 단계를 포함하는 공정:
    (a) 화학식 (A1)의 화합물을
    (A1)
    화학식 (A2)의 화합물과
    (A2)
    적합한 염기의 존재하에 적합한 용매의 존재하에 반응시켜, 화학식 (B1)의 화합물에 도달하는 단계
    (B1)
    (b) 화학식 (B1)의 화합물을 화학식 (B2)의 화합물과
    (B2)
    적합한 염기의 존재하에 적합한 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 화합물에 도달하는 단계
    (I)
    (c) 여기서 적합한 용매 및 적합한 산 중 화학식 (I)의 화합물의 미정제 생성물의 현탁액을 여과에 의해 추가로 정제하여 상당량의 이량체 설페이트를 제거하고 상당량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 여액을 얻는 단계.
  25. 화학식 (I)의 화합물의 결정질 다형 형태 A 제조 공정으로서,
    (I)
    다음 단계 중 적어도 하나를 포함하는 공정:
    (a) 상당량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제24항에 따른 여액을 진공하에 농축하여 현탁액을 제공하는 단계;
    (b) 물 및 적합한 염기를 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 현탁액에 첨가하고, pH를 6.7±0.5로 조정한 후, 반응물을 교반하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 침전물을 얻는 단계;
    (c) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 침전물을 여과한 다음, 적합한 용매로 세척하고 진공에서 건조하여 결정화된 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 얻는 단계;
    (d) 적합한 용매 및 물을 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드에 첨가하고, 현탁액을 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 특히 약 60℃로 가열하고, 생성된 용액을 여과하고 적합한 용매로 세척하는 단계;
    (e) 적합한 용매 중 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 포함하는 용액을 진공에서 농축하는 단계;
    (f) 증류에 의해 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 포함하는 용액을 용매 교환하고, 현탁액을 교반하여 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드를 침전시키는 단계; 및
    (g) 적합한 용매 중 (3R)-N-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의 현탁액을 여과하고 진공에서 건조하여 결정질 다형 형태 A를 얻는 단계.
  26. 전술한 바와 같은 발명.
KR1020237041926A 2021-06-09 2022-06-07 (3r)-n-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의신규 고체 형태 KR20240019116A (ko)

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