JP2022504259A - N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドの固体形態 - Google Patents
N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドの固体形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる、2018年10月9日提出のPCT/中国特許出願公開第2018/109415号明細書の利益を主張する。
本明細書中で使用される場合、「共結晶」という用語は、特定の化学量論的比率の2つ以上の構成成分を含む単相結晶性物質を指し、結晶格子における配置は、イオン結合(塩を伴う)に基づかず、構成成分の少なくとも2つは、室温で固体である。
一態様では、本発明は、化合物Iフマル酸共結晶を提供する。一実施形態では、本発明は、化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態A、形態B若しくは形態C又は化合物Iフマル酸共結晶(2:1)を提供する。別の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態A、形態B若しくは形態C又は実質的に純粋な化合物Iフマル酸共結晶(2:1)を提供する。また別の実施形態では、本発明は、化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態A、形態B若しくは形態Cから基本的になる組成物又は基本的に化合物Iフマル酸共結晶(2:1)からなる組成物を提供する。
また別の態様では、本発明は、化合物Iフマル酸共結晶及び/又は非晶質化合物Iフマル酸と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
XRPD X線粉末回折
DSC 示差走査熱量測定
TGA 熱重量分析
DVS 動的水蒸気吸収
RT 室温
RH 相対湿度
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
FaSSIF 絶食状態模倣腸液
FeSSIF 摂食状態模倣腸液
DVS 動的水蒸気吸収(DVS)
化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Aの調製
55℃で酢酸エチル(1mL)を化合物I(50mg)に添加し、500rpmで2時間撹拌して、それにフマル酸(1eq.、13.1mg)を添加した。反応混合物を55℃で5時間撹拌し、RTに4時間冷却し、さらに12時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、55℃において真空下で6時間乾燥させて、化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態A(「形態A」)を得た。
形態Aシーディングによる化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Bの調製
酢酸エチル(60mL)を55℃で化合物I(3g)に添加し、500r.p.m.で2時間撹拌し、これにフマル酸(1eq、796mg)を添加した。反応混合物を55℃で6時間撹拌し、これに実施例1で調製した少量の形態A(20mg)を添加した。形態Aでシーディングした反応混合物を55℃で16時間撹拌し、RTに2時間冷却し、8時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、酢酸エチル(5mL)で洗浄し、55℃において真空下で12時間乾燥させて、化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態B(「形態B」)を得た。
化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Bシードの調製
化合物I/THF懸濁液を形成するためにTHF(200mL)をRTで化合物I(20g、45.1mmol、1eq)に添加した。フマル酸(5.8g、49.6mmol、1.1eq)をRTでイソプロピルアルコール(160mL)に添加し、得られたフマル酸溶液を1時間にわたり化合物I/THF懸濁液に添加した。反応混合物をRTで20時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをイソプロピルアルコール(40mL)で洗浄した。回収した固形物を50℃において真空下で20時間乾燥させ、50℃で30時間にわたり酢酸エチル(100mL)中で平衡化した。固形物をろ過し、50℃で16時間、真空下で乾燥させて、形態Bを得て、これをフマル酸シード結晶として使用した。
形態Bシーディングによる化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Bの調製
フマル酸(6.0g、51.9mmol、1.15eq)をイソプロピルアルコール(130mL)に添加した。得られた溶液を52℃に加熱し、ろ過して、透明なフマル酸溶液を得た。フマル酸溶液を50℃で維持し、これに実施例2B(10mg)で調製した少量の形態Bを添加して、形態Bでシーディングされたフマル酸溶液を得た。
化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Cの調製
50℃で72時間、アセトン(6mL)中で形態B(500mg)を平衡化した。RTで固形物をろ過し、40℃で18時間、真空下で乾燥させて、化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態C(「形態C」)を得た。
形態Bシーディングによる化合物Iフマル酸共結晶(2:1)の調製
化合物I(22.5g、50.7mmol、1eq)をRTでTHF(450mL)に添加し、得られた懸濁液を55℃に加熱して、透明な溶液を得て、これをその後ろ過した。ろ液を部分的に真空下で濃縮して、化合物I及びTHFを含む残渣を得た(202.5g)。
非晶質化合物Iフマル酸(1:1)の調製
実施例2Bの手順に従って調製した化合物Iフマル酸共結晶(1:1)形態Bシード(100mg)を1,4-ジオキサン(30mL)中で溶解させた。得られた懸濁液をろ過し、アセトンドライアイス浴を使用してろ液を凍結した。凍結ろ液を-20℃で3日間凍結乾燥させ、非晶質化合物Iフマル酸(1:1)を得た。
非晶質化合物Iフマル酸(2:1)の調製
実施例4の手順に従って調製した化合物Iフマル酸共結晶(2:1)(100mg)を1,4-ジオキサン(15mL)中で溶解させた。得られた懸濁液をろ過し、アセトンドライアイス浴を使用してろ液を凍結した。凍結ろ液を-20℃で3日間凍結乾燥させ、非晶質化合物Iフマル酸(2:1)を得た。
化合物I固体形態の安定性
50℃/75%RH及び80℃/75%RHチャンバーにおいて、化合物I、化合物Iフマル酸共結晶及び非晶質化合物Iフマル酸試料(10mg)を開口バイアルに1週間入れた。50℃及び80℃チャンバーにおいて、同量の試料を閉じたバイアルに1週間入れた。100kLuxの光に25℃で12時間、試料を曝露した。
化合物I固体形態の溶解度
様々な溶媒(1mL)中の化合物I、化合物Iフマル酸共結晶及び非晶質化合物Iフマル酸試料(2mg)をガラスバイアル中で混合して、スラリーを作製した。各試料を25℃で24時間平衡化し、0.2μm膜において13400r.p.m.で3分間遠心分離して、液体から固形物を分離した。UPLCにより溶解度を測定するために液体を使用した。
Claims (29)
- N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド及びフマル酸を含む共結晶。
- N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、2:(0.5~2.5)である、請求項1に記載の共結晶。
- N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドとフマル酸とのモル比は、2:(0.8~1.2)又は1:(0.8~1.2)である、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、9.4°±0.2°、11.0°±0.2°、14.2°±0.2°及び25.8°±0.2°(2θ)から選択される3つ以上の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、9.4°±0.2°、14.2°±0.2°及び25.8°±0.2°(2θ)の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- (a)0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、実質的に図1に示されるようなものであるX線粉末回折パターン、(b)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図2に示されるようなものである示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、及び(c)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図3に示されるようなものである熱重量分析(TGA)ダイアグラムから選択される1つ以上によって特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、13.4°±0.2°、15.7°±0.2°、23.9°±0.2°及び24.7°±0.2°(2θ)から選択される3つ以上の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、15.7°±0.2°、23.9°±0.2°及び24.7°±0.2°(2θ)の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- (a)0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、実質的に図4に示されるようなものであるX線粉末回折パターン、(b)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図5に示されるようなものである示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、及び(c)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図6に示されるようなものである熱重量分析(TGA)ダイアグラムから選択される1つ以上によって特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、9.8°±0.2°、11.3°±0.2°、14.8°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、26.5°±0.2°及び27.6°±0.2°(2θ)から選択される3つ以上の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、9.8°±0.2°、14.8°±0.2°及び27.6°±0.2°(2θ)の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- (a)0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、実質的に図7に示されるようなものであるX線粉末回折パターン、(b)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図8に示されるようなものである示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、及び(c)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図9に示されるようなものである熱重量分析(TGA)ダイアグラムから選択される1つ以上によって特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、3.8°±0.2°、13.5°±0.2°、17.2°±0.2°及び26.6°±0.2°(2θ)から選択される3つ以上の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- 室温において0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、3.8°±0.2°、13.5°±0.2°及び17.2°±0.2°(2θ)の2θピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の共結晶。
- (a)0.15nmの波長のCuKα線で測定された場合、実質的に図10に示されるようなものであるX線粉末回折パターン、(b)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図11に示されるようなものである示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム、及び(c)10K/分の速度で30℃から300℃に加熱された場合、実質的に図12に示されるようなものである熱重量分析(TGA)ダイアグラムから選択される1つ以上によって特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。
- 実質的に純粋な形態である、請求項1~15の何れか一項に記載の共結晶。
- 請求項1~16の何れか一項に記載の共結晶を含む組成物。
- 前記組成物の重量に基づいて少なくとも90重量%の前記共結晶を含む、請求項17に記載の組成物。
- 請求項1~16の何れか一項に記載の共結晶から基本的になる組成物。
- 請求項1~16の何れか一項に記載の共結晶と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1~16の何れか一項に記載の共結晶と、1つ以上の治療活性剤とを含む組み合わせ。
- リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患を処置するための、請求項1~16の何れか一項に記載の且つ任意選択により第2の物質との組み合わせにおける共結晶。
- リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1~16の何れか一項に記載の且つ任意選択により第2の物質との組み合わせにおける共結晶の使用。
- 前記第2の物質は、(a)内臓リーシュマニア症又は皮膚リーシュマニア症の処置のためのスチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アンホテリシン、ミルテホシン及びパロモマイシン又はそれらの組み合わせ、(b)シャーガス病の処置のためのベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアンホテリシン又はそれらの組み合わせ、及び(c)ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置のためのペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン及びニフルチモックス又はそれらの組み合わせから選択される、請求項22に記載の共結晶又は請求項23に記載の使用。
- N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド及びフマル酸のモル比が2:(0.1~5)である、N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド及びフマル酸のX線非晶質複合体であって、任意選択により、実質的に結晶形態を含まないX線非晶質複合体。
- N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド及びフマル酸の前記モル比は、1:(0.5~2.5)、1:(0.8~2.3)、1:(0.7~1.3)、1:(0.8~1.2)、1:(0.9~1.1)、1:1、2:(0.1~1.2)、2:(0.5~1.1)、2:(0.1~0.5)、2:(0.7~1.3)、2:(0.8~1.2)、2:(0.9~1.1)又は2:1である、請求項25に記載のX線非晶質複合体。
- 請求項1~16の何れか一項に記載の共結晶を調製するためのプロセスであって、(1)フマル酸溶液を形成するために、フマル酸を第1の溶媒に添加することと、(2)N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド溶液を形成するために、N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドを第2の溶媒に添加することと、(3)N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記フマル酸溶液を前記N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド溶液と接触させることとを含むプロセス。
- 前記N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、適切な条件下で前記N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド溶液を前記フマル酸溶液に添加することを含む、請求項27に記載のプロセス。
- 前記N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドフマル酸共結晶を形成するために、前記フマル酸溶液を前記N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド溶液に添加することを含む、請求項28に記載のプロセス。
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