KR20210072765A - N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드의 고체 형태 - Google Patents

N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드의 고체 형태 Download PDF

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KR20210072765A KR1020217009850A KR20217009850A KR20210072765A KR 20210072765 A KR20210072765 A KR 20210072765A KR 1020217009850 A KR1020217009850 A KR 1020217009850A KR 20217009850 A KR20217009850 A KR 20217009850A KR 20210072765 A KR20210072765 A KR 20210072765A
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쓰이 장
홍용 김
안드레아스 코르디코브스키
이렌 샤
보 위
징 장
이 자오
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Abstract

본 출원은 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5- 카복사미드(화합물 I) 푸마르산 공결정 및 화합물 (I)과 푸마르산의 X선 비정질 복합체에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 동원핵편모충류 기생충으로 인한 질환, 예를 들어, 리슈마니아증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병의 병리학 및/또는 징후학의 치료, 예방, 억제, 개선, 또는 박멸에 있어서 이의 용도를 제공한다.

Description

N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-A]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드의 고체 형태
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2018년 10월 9일 출원된 PCT/CN2018/109415호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드의 고체 형태 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이를 이용한 치료 방법을 대상으로 한다.
N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I)는 리슈마니아증, 샤가스병, 및 수면병에 대한 활성이 있는, 운동핵편모충 프로테아좀의 선택적 억제제이다. 각각 리슈마니어 종(Leishmania spp.), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 및 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 종의 동원핵편모충류 기생충 감염에 의한 질환은 전 세계적으로 2천만 명의 인구에 영향을 미치고, 매년 50,000건 이상의 사망을 초래한다. (Khare et al., Nature (2016) 537:229-233).
Figure pct00001
(화합물 I)
화합물 I은 유리 형태의 화합물로서 WO 2015/095477호에 기술되어 있다.
본 발명은 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드의 고체 형태를 제공한다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본원에 기술된다. 각각의 구현예에서 명시된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 명시된 특징과 조합될 수 있다.
구현예 1. N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 지방족 C2-8 디카복실산을 포함하는 공결정.
구현예 2A. 구현예 1에 있어서, 상기 C2-8 디카복실산은 C4 디카복실산인 것인, 공결정. 일 구현예에서, C4 디카복실산은 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 또는 말레산이다.
구현예 2B. 구현예 1에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산을 포함하는 공결정.
구현예 3A. 구현예 2B에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:(0.5~2.5)인 것인, 공결정. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:(0.8~1.2) 또는 1:(0.8~1.2)이다.
구현예 3C. 구현예 2B에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 약 1:1, 예를 들어, 1:(0.7~1.3), 바람직하게는 1:(0.8~1.2), 및 더욱 바람직하게는 1:(0.9~1.1)인 것인, 공결정. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 1:(0.8~1.2)이다. 또 다른 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 1:1이다.
구현예 3D. 구현예 2B에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 약 2:1, 예를 들어, 2:(0.7~1.3), 바람직하게는 2:(0.8~1.2), 및 더욱 바람직하게는 2:(0.9~1.1)인 것인, 공결정. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:(0.8~1.2)이다. 또 다른 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:1이다.
구현예 4. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 9.4°, 11.0°, 14.2° 및 25.8°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 9.4° ± 0.2°, 11.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2° 및 25.8° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 5. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 9.4°, 14.2° 및 25.8°에서의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 9.4° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2 및 25.8° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 6. 구현예 2B에 있어서, (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도 및 선택적으로 약 225.4℃, 바람직하게는 225.4℃ ± 2℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도(모두 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시); 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
구현예 7. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 13.4°, 15.7°, 23.9° 및 24.7°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 13.4° ± 0.2°, 15.7° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2° 및 24.7° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 8. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 15.7°, 23.9° 및 24.7°에서의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 15.7° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2° 및 24.7° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 9. 구현예 2B에 있어서, (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도 및 선택적으로 약 227.3℃, 바람직하게는 227.3℃ ± 2℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도(모두 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시); 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
구현예 10. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 9.8°, 11.3°, 14.8°, 24.6°, 25.0°, 26.5° 및 27.6°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 9.8° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2°, 26.5° ± 0.2° 및 27.6° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 11. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 9.8°, 14.8° 및 27.6°에서의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 9.8° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2° 및 27.6° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 12. 구현예 2B에 있어서, (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도 및 선택적으로 약 224.7℃, 바람직하게는 224.7℃ ± 2℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도(모두 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시); 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
구현예 13. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 3.8°, 13.5°, 17.2° 및 26.6°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 3.8° ± 0.2°, 13.5° ± 0.2°, 17.2° ± 0.2° 및 26.6° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 14. 구현예 2B에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 약 3.8°, 13.5° 및 17.2°에서의 2θ 피크(2θ), 바람직하게는 3.8° ± 0.2°, 13.5° ± 0.2° 및 17.2° ± 0.2°(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
구현예 15. 구현예 2B에 있어서, (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도 및 선택적으로 약 206.4℃, 바람직하게는 206.4℃ ± 2℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도(10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시); 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
구현예 16. 구현예 1, 2A, 2B 및 3A 내지 3D, 및 4 내지 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 것인, 공결정.
구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정을 포함하는 조성물.
구현예 18. 구현예 17에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 적어도 90 중량%의 상기 공결정을 포함하는 조성물.
구현예 19. 본질적으로 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정으로 구성되는 조성물.
구현예 20. 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
구현예 21. 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
구현예 22. 리슈마니아증, 샤가스병 및 인간 아프리카 트리파노소마증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정.
구현예 23. 리슈마니아증, 샤가스병 또는 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위한, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정의 용도.
구현예 23A. 리슈마니아증, 샤가스병 및 인간 아프리카 트리파노소마증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D, 및 4 내지 16 중 어느 한 구현예에 따른 공결정의 용도.
구현예 24. 구현예 22에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 23 또는 23A에 따른 용도에 있어서, 상기 제2 작용제는 (a) 내장 리슈마니아증 또는 피부 리슈마니아증의 치료를 위한 스티보글루코네이트(stibogluconate), 메글루민 안티모니에이트(meglumine antimoniate), 암포테리신(amphotericin), 밀테포신(miltefosine), 및 파로모마이신(paromomycin) 또는 이의 조합; (b) 샤가스병의 치료를 위한 벤즈니다졸(benznidazole), 니푸르티목스(nifurtimox) 및 암포테리신 또는 이의 조합; 및 (c) 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위한 펜타미딘(pentamidine), 수라민(suramin), 멜라르소프롤(melarsoprol), 에플로르니틴(eflornithine), 및 니푸르티목스 또는 이의 조합;으로부터 선택되는 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25A. 구현예 24에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 24에 따른 용도에 있어서, 상기 질환은 내장 리슈마니아증 또는 피하 리슈마니아증인 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25B. 구현예 25A에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 25A에 따른 용도에 있어서, 상기 제2 작용제는
스티보글루코네이트, 메글루민 안티모니에이트, 암포테리신, 밀테포신, 및 파로모마이신, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25C. 구현예 24에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 24에 따른 용도에 있어서, 상기 질환은 샤가스병인 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25D. 구현예 25C에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 25C에 따른 용도에 있어서, 상기 제2 작용제는 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 암포테리신, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25E. 구현예 24에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 24에 따른 용도에 있어서, 상기 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증인 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 25F. 구현예 25E에 따른 장애 또는 질환을 치료하기 위한 공결정, 또는 구현예 25E에 따른 용도에 있어서, 상기 제2 작용제는 펜타미딘, 수라민, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 및 니푸르티목스, 또는 이의 조합인 것인, 공결정 또는 용도.
구현예 26. 기생충으로 인한 질환의 병리학 및/또는 징후학의 치료, 예방, 억제, 개선, 또는 박멸 방법으로서, 대상체에게 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D 및 4 내지 16 중 임의의 하나에 따른 공결정, 적어도 1종의 제약상 허용 가능한 담체를 포함하고, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 치료적 유효량의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 질환은 리슈마니아증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병으로부터 선택되는 것인, 방법.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 상기 제약 조성물은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 28. 구현예 26에 있어서, 상기 제약 조성물은 약 10 mg 내지 약 400 mg의 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 29. 구현예 26에 있어서, 상기 제약 조성물은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 30. 구현예 26에 있어서, 상기 제약 조성물은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 31. 구현예 26에 있어서, 상기 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위의 용량으로 투여되는 것인, 방법.
구현예 32. 구현예 26 내지 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 제약 조성물은 1일 1회 또는 2회 투여되는 것인, 방법.
구현예 33. 구현예 26 내지 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 제약 조성물은 경구 투여되는 것인, 방법.
구현예 34. (i) 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D 및 4 내지 16 중 임의의 하나에 따른 공결정, 적어도 1종의 제약상 허용 가능한 담체를 포함하고, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 제약 조성물 및 (ii) 투여 설명서를 포함하는 키트.
구현예 35. 구현예 1, 2A, 2B, 3A 내지 3D 및 4 내지 16 중 임의의 하나에 따른 공결정의 제조 방법으로서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하기에 적합한 조건 하에서, 선택적으로 제1 용매 중의 (1) 푸마르산을 선택적으로 제2 용매 중의 (2) N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
구현예 36. 구현예 35에 있어서, (1) 푸마르산을 제1 용매에 첨가하여 푸마르산 용액을 형성하는 단계; (2) N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드를 제2 용매에 첨가하여 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액을 형성하는 단계; 및 (3) 적합한 조건 하에서 상기 푸마르산 용액을 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액과 접촉시키고, 선택적으로 반응 혼합물을 40 내지 70℃, 40 내지 60℃ 또는 45 내지 55℃로 가열하여 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 37. 구현예 36에 있어서, 적합한 조건 하에서 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액을 상기 푸마르산 용액에 첨가하고, 선택적으로 반응 혼합물을 45 내지 55℃로 가열하여 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 약 1:1이다(“화합물 I 푸마르산 공결정(1:1)”).
구현예 38. 구현예 36에 있어서, 적합한 조건 하에서 상기 푸마르산 용액을 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액에 첨가하고, 선택적으로 반응 혼합물을 45 내지 55℃로 가열하여 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 약 2:1이다(“화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)”).
구현예 39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 용매는 이소프로필 알코올인 것인, 방법.
구현예 40. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 용매는 테트라하이드로퓨란인 것인, 방법.
구현예 41. N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체로서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 2:(0.1~5)이고, 선택적으로 결정질 형태가 실질적으로 없는 것인, X선 비정질 복합체.
구현예 42. 구현예 41에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 1:(0.5~2.5); 1:(0.8~2.3), 1:(0.7~1.3), 1:(0.8~1.2), 1:(0.9~1.1), 1:1; 2:(0.1~1.2), 2:(0.5~1.1), 2:(0.1~0.5), 2:(0.7~1.3), 2:(0.8~1.2), 2:(0.9~1.1) 또는 2:1인 것인, X선 비정질 복합체.
구현예 43. 구현예 41에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 1:(0.5~2.5), 바람직하게는 1:(0.8~2.3)인 것인, X선 비정질 복합체.
구현예 44. 구현예 41에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 1:(0.7~1.3), 바람직하게는 1:(0.8~1.2), 더욱 바람직하게는 1:(0.9~1.1)인 것인, X선 비정질 복합체. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 1:1이다.
구현예 45. 구현예 41에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 2:(0.1~1.2), 바람직하게는 2:(0.5~1.1) 또는 2:(0.1~0.5)인 것인, X선 비정질 복합체.
구현예 46. 구현예 41에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 2:(0.7~1.3), 바람직하게는 2:(0.8~1.2), 더욱 바람직하게는 2:(0.9~1.1)인 것인, X선 비정질 복합체. 일 구현예에서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:1이다.
도 1은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A의 시차 주사 열량계(DSC) 곡선을 보여준다.
도 3은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A의 열중량 분석(TGA) 플롯을 보여준다.
도 4는 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 5는 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B의 DSC 곡선을 보여준다.
도 6은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B의 TGA 플롯을 보여준다.
도 7은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 C의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 8은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 C의 DSC 곡선을 보여준다.
도 9는 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 C의 TGA 플롯을 보여준다.
도 10은 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 11은 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)의 DSC 곡선을 보여준다.
도 12는 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)의 TGA 플롯을 보여준다.
도 13은 화합물 I 및 푸마르산(1:1)의 X선 비정질 복합체의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 14는 화합물 I 및 푸마르산(1:1)의 X선 비정질 복합체의 DSC 곡선을 보여준다.
도 15는 화합물 I 및 푸마르산(1:1)의 X선 비정질 복합체의 TGA 플롯을 보여준다.
도 16은 화합물 I 및 푸마르산(2:1)의 X선 비정질 복합체의 XRPD 패턴을 보여준다.
도 17은 화합물 I 및 푸마르산(2:1)의 X선 비정질 복합체의 DSC 곡선을 보여준다.
도 18은 화합물 I 및 푸마르산(2:1)의 X선 비정질 복합체의 TGA 플롯을 보여준다.
일 양태에서, 본 발명은 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I) 푸마르산 공결정 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이러한 조성물을 이용한 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 공결정은 유리 형태와 비교하여 용해 속도, 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 흡습성, 용융점, 형태학, 흐름성, 벌크 밀도, 및 압축성으로부터 선택되는 하나 이상의 개선된 물리화학적 특성을 보유한다. 그 결과, 본 발명의 적어도 하나의 공결정을 포함하는 제약 조성물은 유리 형태를 포함하는 제약 조성물과 비교하여 동물, 예를 들어, 인간에서 개선된 약동학 및/또는 약력학 효과를 가질 수 있다. 또 다른 결과로서, 본 발명의 적어도 하나의 공결정을 포함하는 제약 조성물은 유리 형태와 비교하여 경구 투여 형태 크기, 하나 이상의 원하는 제약상 허용 가능한 담체와의 상용성, 저장 수명, 및 저장 조건으로부터 선택되는 하나 이상의 개선된 완제 의약품 속성을 보유할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체로서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 약 1:1 또는 2:1이고, 선택적으로 결정질 형태가 실질적으로 없는 것인, X선 비정질 복합체를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "공결정"이라는 용어는 특정 화학량론 비의 2종 이상의 성분을 포함하는 단일 상 결정질 물질을 지칭하며, 결정 격자 내 배열은 (염과 마찬가지의) 이온 결합을 기초로 하지 않고, 성분들 중 적어도 2종은 실온에서 고체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "지방족 C2-8 디카복실산"이라는 용어는 푸마르산, 숙신산, 말레산, 및 타르타르산을 포함하나 이에 한정되지 않는, 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 디카복실산을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “화합물 I 푸마르산 공결정(1:1)”이라는 용어는 약 1:1, 예를 들어, 1:(0.7~1.3), 1:(0.8~1.2) 또는 1:(0.9~1.1) 또는 1:1의 화합물 I: 푸마르산 화학량론 비를 갖는 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I) 푸마르산 공결정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)”이라는 용어는 약 2:1, 예를 들어, 2:(0.7~1.3), 2:(0.8~1.2), 2:(0.9~1.1) 또는 2:1의 화합물 I: 푸마르산 화학량론 비를 갖는 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I) 푸마르산 공결정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 공결정 구현예를 특성화하는 데 사용되는 "형태 A", "형태 B", "형태 C" 등의 용어는 본원에 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자이며, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 보유하는 임의의 다른 물질과 관련하여 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비정질"이라는 용어는 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 비정질 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “비정질 화합물 I 푸마르산(1:1)”이라는 용어는 약 1:1, 예를 들어, 1:(0.7~1.3), 1:(0.8~1.2), 1:(0.9~1.1) 또는 1:1의 화합물 I: 푸마르산 화학량론 비를 갖는 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I) 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체를 지칭하며, 복합체는 공결정, 염 및 고체 분산체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)”이라는 용어는 약 2:1, 예를 들어, 2:(0.7~1.3), 2:(0.8~1.2), 2:(0.9~1.1) 또는 2:1의 화합물 I: 푸마르산 화학량론 비를 갖는 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드(화합물 I) 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체를 지칭하며, 복합체는 공결정, 염 및 고체 분산체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 공결정과 관련하여 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 조성물의 중량을 기준으로, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과를 포함하고, 약 100 중량%의 공결정도 포함하는, 80 중량% 초과의 순도를 갖는 공결정 형태를 의미한다. 나머지 물질은 다른 공결정질 형태, 반응 불순물, 및/또는 제조 과정으로부터 발생하는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 공결정질 형태 A는 당해 분야에 공지되고 일반적으로 수용되는 방법에 의해 측정 시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 나머지 10 중량% 미만의 물질은 다른 공결정질 형태, 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 반응 불순물 및/또는 공정 불순물의 존재는 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분광분석법 또는 적외선 분광법과 같은 당해 분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실온"(RT)이라는 용어는 표준 조건 하에서 측정 시 20℃에서 30℃까지의 범위의 온도를 지칭한다. 전형적으로, 표준 조건은 20 내지 50%의 상대 습도 하에서의 측정을 추가적으로 의미할 수 있다. 일 구현예에서, “실온”은 약 22℃ 내지 25℃의 범위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 통계적으로 의미 있는 값의 범위 이내를 의미한다. 이러한 범위는 표시된 값 또는 범위의 10배 이내, 일반적으로는 10% 이내, 더욱 일반적으로는 5% 이내, 훨씬 더 일반적으로는 1% 이내, 가장 일반적으로는 0.1% 이내일 수 있다. 때때로, 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 측정 및/또는 결정에 사용되는 표준적인 방법의 일반적인 실험 오차 내에 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "흡열 피크"라는 용어는 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도의 용융 피크를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용 가능한 담체"라는 용어는 약학적 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참고).
본원에서 사용되는 바와 같이, "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"이라는 용어는 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의미한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적인 증상의 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유도하거나, 증상을 개선시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비 제한적 구현예에서, "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체에 투여될 때 (1) 동원핵편모충류 기생충의 증식으로 인한 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/시키거나, 억제하고/하거나, 예방하고/하거나, 개선시키거나; 또는 (2) 동원핵편모충류 기생충의 증식을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"라는 용어는 영장류(예컨대, 인간(남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트 및 마우스)를 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
발명의 양태
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 푸마르산 공결정을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C; 또는 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C; 또는 실질적으로 순수한 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C로 본질적으로 구성된 조성물; 또는 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)으로 본질적으로 구성된 조성물을 제공한다.
본 발명의 공결정은 도면(예를 들어, 도 1)"에서 실질적으로 도시된 바와 같은" X선 분말 회절 패턴, 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도, 또는 열중량 분석(TGA) 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 당업자는 피크 위치 및 상대 강도의 일부 변동성이 기기 간 및 샘플 변동성(예를 들어, 농도, 순도, 결정화도, 방향, 제조법 등) 및 당업자에게 공지된 기타 인자로 인해 발생할 수 있지만, 여전히 동일한 고체 형태와 관련된 것임을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 상대 피크 강도의 변동성이 허용 가능한 실험 오차 이내에서 발생할 수 있음을 인정할 것이다. 예를 들어, XRPD 패턴의 회절각(2θ)은 약 ± 0.3°(2θ), 바람직하게는 약 ± 0.2°(2θ), 더욱 바람직하게는 약 ± 0.1°(2θ), 훨씬 더 바람직하게는 ± 0.05°(2θ)의 편차로 수집된다. TGA 결정은 약 ± 0.3%, 바람직하게는 약 ± 0.2%, 더욱 바람직하게는 약 ± 0.1%의 편차로 수집된다. DSC를 기준으로 한 용융점 결정은 ± 3℃, 바람직하게는 ± 2℃, 더욱 바람직하게는 ± 1℃의 변동성을 갖는다.
바람직하게는, 결정질 형태는 시뮬레이션된 XRPD 패턴으로부터 존재하지 않는 추가의 피크로부터 발생하는 실험에 의해 측정된 XRPD 패턴의 총 피크 면적의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 2% 미만으로 표시되는 바와 같이, 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는다. 시뮬레이션된 XRPD 패턴으로부터 존재하지 않는 추가의 피크로부터 발생하는 실험에 의해 측정된 XRPD 패턴의 총 피크 면적의 1% 미만의 실질적으로 순수한 상 동질성을 갖는 결정질 형태가 가장 바람직하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 I 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체로서, 화합물 1의 몰비는 약 1:1 또는 2:1이고, 선택적으로 결정질 형태가 실질적으로 없는 X선 비정질 복합체를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 I 및 푸마르산의 실질적으로 순수한 X선 비정질 복합체를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체로 본질적으로 구성된 조성물로서, 화합물 I 및 푸마르산의 몰비는 약 1:1 또는 2:1인 것인, 조성물을 제공한다.
제약 조성물, 투여량 및 투여
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 I 푸마르산 공결정 및/또는 비정질 화합물 I 푸마르산, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1) 중 적어도 1종; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용 가능한 담체는 원하는 투여 방식에 따라 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예시적인 예는 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장을 포함한다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 적합하다고 인식될 수 있는 임의의 제약 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약 형태는 고체, 반고체, 액체, 또는 동결건조 제형, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 현탁액, 리포좀, 및 에어로졸을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명은 경구 또는 비경구 투여를 위한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 약 50 내지 70 kg의 대상체의 경우, 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 또는 약 1 내지 600 mg 또는 약 1 내지 400 mg 또는 약 1 내지 300 mg 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 조성물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 다르다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각각의 유효 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 증명 가능하다. 본 발명의 조성물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 경구적으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥 내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다.
본 발명은 동원핵편모충류 기생충으로 인한 질환의 병리학 및/또는 징후학의 치료, 예방, 억제, 개선, 또는 박멸을 위한 치료 요법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 동원핵편모충류 기생충으로 인한 질환의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 포함하는 조성물을 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 30 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 범위의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 10 mg, 약 30 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 경구 투여용일 수 있고, 1일 투여(예를 들어, 1일 1회 또는 2회 투여)용일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 이전이나 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 치료적으로 활성이거나 본 발명의 화합물과 함께 환자에 투여 시에 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1) 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 조합된 제제로서 제공되는 제품은 동일한 조성물로 함께, 또는 개별 형태, 예를 들어, 키트의 형태로, 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1) 및 다른 치료제를 포함하는 조성물을 포함한다. 선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적인 제약 조성물을 포함하는 키트로서, 제약 조성물 중 적어도 1종은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 함유하는 것인, 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 블리스터 팩(blister pack)이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위해, 또는 개별적인 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 병용 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신 내에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 동원핵편모충류 기생충의 성장 및 증식으로 인한 질환 또는 병태의 치료를 위한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 포함하는 조성물의 용도를 제공하며, 이때, 의약은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 동원핵편모충류 기생충의 성장 및 증식으로 인한 질환 또는 병태의 치료를 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 이때, 의약은 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)과 함께 투여된다.
또한, 본 발명은 동원핵편모충류 기생충의 성장 및 증식으로 인한 질환 또는 병태의 치료를 위한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 포함하는 조성물의 용도를 제공하며, 이때, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료된 적이 있다. 또한, 본 발명은 동원핵편모충류 기생충의 성장 및 증식으로 인한 질환 또는 병태의 치료를 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 이때, 환자는 이전에(예를 들어, 24시간 이내에) 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1), 비정질 화합물 1 푸마르산(1:1), 또는 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)로 치료된 적이 있다.
일 구현예에서, 리슈마니아증의 치료를 위하여, 다른 치료제는 스티보글루코네이트, 메글루민 안티모니에이트, 암포테리신, 밀테포신 및 파로모마이신 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 샤가스병의 치료를 위하여, 다른 치료제는 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 암포테리신, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위하여, 다른 치료제는 펜타미딘, 수라민, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 및 니푸르티목스 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 본 발명의 제약 조성물이 다른 요법제와 함께 투여되는 경우, 공동 투여 화합물의 투여량은 물론 이용되는 공동 약물의 종류, 이용되는 특정 약물, 치료되는 병태 등에 따라 달라질 것이다.
실시예
다음의 실시예는 단지 설명적인 것으로, 달리 청구되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 시약의 순도는 분석 시약 등급 또는 HPLC 등급이다.
약어
XRPD X선 분말 회절
DSC 시차 주사 열량계
TGA 열중량 분석
DVS 동적 증기 흡착
RT 실온
RH 상대 습도
THF 테트라하이드로퓨란
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
FaSSIF 공복 상태의 인공 장액
FeSSIF 급이 상태의 인공 장액
DVS 동적 증기 흡착(DVS)
계측
Figure pct00002
실시예 1
화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A의 제조
에틸 아세테이트(1 mL)를 55℃에서 화합물 I(50 mg)에 첨가하고, 500 rpm에서 2시간 동안 교반하고, 푸마르산(1당량, 13.1 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하고, 4시간에 걸쳐 RT까지 냉각시키고, 12시간 더 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 6시간 동안 진공 하에 55℃에서 건조시켜 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 A("형태 A")를 수득하였다.
형태 A는 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 표 1에 열거된 상응하는 피크와 함께 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램. 일 구현예에서, 형태 A는 약 9.4°, 11.0°, 14.2° 및 25.8°로부터 선택된 3개 이상의 2θ 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 형태 A는 DSC에 의한 225.4℃에서의 용융점 개시 및 127 J/g의 융합 엔탈피를 갖는다.
[표 1]
Figure pct00003
실시예 2A
형태 A 시딩에 의한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B의 제조
에틸 아세테이트(60 mL)를 55℃에서 화합물 I(3 g)에 첨가하고, 500 r.p.m.에서 2시간 동안 교반하고, 푸마르산(1당량, 796 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하고, 실시예 1에서 제조된 소량의 형태 A(20 mg)를 첨가하였다. 형태 A가 시딩된 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 RT까지 냉각시키고, 8시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고, 12시간 동안 진공 하에 55℃에서 건조시켜 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B("형태 B")를 수득하였다.
실시예 2B
화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B 시드의 제조
THF(200 mL)를 RT에서 화합물 I(20 g, 45.1 mmol, 1당량)에 첨가하여 화합물 I/THF 현탁액을 형성하였다. RT에서 푸마르산(5.8 g, 49.6 mmol, 1.1당량)을 이소프로필 알코올(160 mL)에 첨가하고, 생성된 푸마르산 용액을 1시간에 걸쳐 화합물 I/THF 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 알코올(40 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 20시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시키고, 50℃에서 30시간 동안 에틸 아세테이트(100 mL)에서 평형화시켰다. 고체를 여과하고, 50℃에서 16시간 동안 진공 하에 건조시켜 형태 B를 수득하였고, 이를 푸마르산염 시드 결정으로 사용하였다.
실시예 2C
형태 B 시딩에 의한 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B의 제조
푸마르산(6.0 g, 51.9 mmol, 1.15당량)을 이소프로필 알코올(130 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 52℃까지 가열하고, 여과하여 투명한 푸마르산 용액을 수득하였다. 푸마르산 용액을 50℃에서 유지시키고, 실시예 2B에서 제조한 소량의 형태 B(10 mg)를 첨가하여 형태 B가 시딩된 푸마르산 용액을 수득하였다.
화합물 I(20 g, 45.1 mmol, 1당량)을 RT에서 THF(500 mL)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 55℃까지 가열하여 투명한 용액을 수득하였고, 이를 이후에 여과하였다. 여과액을 진공 하에 부분적으로 농축하고, 잔류 화합물(287 g)을 형태 B가 시딩된 푸마르산 용액에 50℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 유지시키고, 이어서 5 내지 7시간에 걸쳐 RT까지 냉각시킨 다음, 50℃에서 진공 하에 농축시켰다. 이소프로필 알코올(200 mL*3)을 농축물에 첨가하여 잔류 THF를 추가로 제거하였다. 생성된 현탁액을 2 내지 4시간에 걸쳐 RT까지 냉각시키고, 여과하고, 사전 냉각된 이소프로필 알코올(40 mL)로 세척하였다. 고체를 16시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조시켜 미색의 고체로 형태 B를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 6.64 (s, 2 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.82 (br d, J = 0.73 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 8.59 (dd, J = 4.65, 1.10 Hz, 1 H), 8.79 (dd, J = 6.66, 2.75 Hz, 1 H), 9.14 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 9.75 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 10.35 - 10.44 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.24, 14.25, 19.78, 117.34, 117.56, 118.34, 118.45, 122.84, 122.86, 124.02, 124.18, 124.70, 124.78, 132.79, 134.42, 135.44, 135.47, 136.76, 139.16, 139.67, 143.45, 147.86, 151.16, 154.70, 155.46, 156.78, 157.18, 157.98, 161.42, 162.38, 162.44, 166.42; MS m/z = 444.9 (M +H+).
형태 B는 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 표 2에 열거된 상응하는 피크와 함께 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램. 일 구현예에서, 형태 B는 약 13.4°, 15.7°, 23.9° 및 24.7°로부터 선택된 3개 이상의 2θ 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
형태 B는 DSC에 의한 227.3℃에서의 용융점 개시 및 TGA에 의한 180℃에서의 0.5%의 중량 손실을 갖는다. 형태 B는 비 흡습성이고, DVS에 의해 25℃에서 90%의 RH에서 0.3%의 수분을 흡수한다. 형태 B는 유리 형태의 수화물과 비슷한, 수성 매질에서의 안정성 및 용해도(24h)를 보여준다.
[표 2]
Figure pct00004
실시예 3
화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 C의 제조
형태 B(500 mg)를 72시간 동안 50℃에서 아세톤(6 mL)에서 평형화시켰다. 고체를 RT에서 여과하고, 18시간 동안 진공 하에 40℃에서 건조시켜 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 C(“형태 C”)를 수득하였다.
형태 C는 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 표 3에 열거된 상응하는 피크와 함께 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램. 일 구현예에서, 형태 C는 약 9.8°, 11.3°, 14.8°, 24.6°, 25.0°, 26.5° 및 27.6°로부터 선택된 3개 이상의 2θ 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
형태 C는 DSC에 의한 219.2℃에서의 용융점 개시 및 TGA에 의한 180℃에서의 1.3%의 중량 손실을 갖는다. 형태 C는 약간 흡습성이며, DVS에 의해 90%의 RH에서 대략 0.6%의 수분을 가역적으로 흡수한다.
[표 3]
Figure pct00005
실시예 4
형태 B 시딩에 의한 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)의 제조
화합물 I(22.5 g, 50.7 mmol, 1당량)을 RT에서 THF(450 mL)에 첨가하고, 생성된 현탁액을 55℃까지 가열하여 투명한 용액을 수득하였고, 이를 이후에 여과하였다. 여과액을 진공 하에 부분적으로 농축시켜 화합물 I 및 THF를 포함하는 잔류물(202.5 g)을 수득하였다.
푸마르산(6.5 g, 55.8 mmol, 1.1당량)을 이소프로필 알코올(225 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 52℃까지 가열하고, 여과하여 투명한 푸마르산 용액을 수득하였고, 화합물 I 및 THF를 포함하는 잔류물에 적가하였다. 푸마르산 용액의 절반을 화합물 I 및 THF를 포함하는 잔류물에 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 실시예 2B에서 제조된 소량의 형태 B(11.3 mg)를 나머지 푸마르산 용액에 첨가하였다. 나머지 푸마르산 용액을 2시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 유지시키고, 이어서 5 내지 7시간에 걸쳐 RT까지 냉각시킨 다음, 50℃에서 진공 하에 농축시켰다. 이소프로필 알코올(225 mL*2)을 농축물에 첨가하여 잔류 THF를 추가로 제거하였다. 생성된 현탁액을 2 내지 4시간에 걸쳐 RT까지 냉각시키고, 여과하고, 사전 냉각된 이소프로필 알코올(45 mL)로 세척하였다. 고체를 16시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조시켜 미색의 고체로 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 6.63 (s, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.70, 0.73 Hz, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.61 (dd, J = 4.65, 0.98 Hz, 1 H), 8.80 (dd, J = 6.66, 2.75 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 9.76 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 10.35 - 10.48 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.26, 14.28, 19.77, 117.38, 117.61, 118.37, 118.48, 122.87, 124.05, 124.22, 124.74, 124.82, 132.83, 134.49, 135.45, 135.48, 136.79, 139.18, 139.70, 143.47, 147.89, 151.19, 154.72, 155.48, 156.82, 157.21, 157.98, 161.46, 162.37, 162.43, 166.50; MS m/z = 444.9 (M +H+).
화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)은 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 표 4에 열거된 상응하는 피크와 함께 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램. 일 구현예에서, 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)은 약 3.8°, 13.5°, 17.2° 및 26.6°로부터 선택된 3개 이상의 2θ 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)은 DSC에 의한 206.4℃에서의 용융점 개시 및 TGA에 의한 최대 180℃에서의 1.3%의 중량 손실을 갖는다. 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)은 비 흡습성이고, DVS에 의해 25℃에서 90%의 RH에서 겨우 0.12%를 흡수한다.
[표 4]
Figure pct00006
실시예 5
비정질 화합물 I 푸마르산(1:1)의 제조
실시예 2B의 절차에 따라 제조된 화합물 I 푸마르산 공결정(1:1) 형태 B 시드(100 mg)를 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 아세톤 드라이아이스 배스를 이용하여 냉동시켰다. 냉동된 여과액을 -20℃에서 3일 동안 동결건조하여 비정질 화합물 I 푸마르산(1:1)을 제공하였다.
비정질 화합물 I 푸마르산(1:1)은 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 윤곽이 분명한 피크가 보이지 않는, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램.
실시예 6
비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)의 제조
실시예 4의 절차에 따라 제조된 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)(100 mg)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 아세톤 드라이아이스 배스를 이용하여 냉동시켰다. 냉동된 여과액을 -20℃에서 3일 동안 동결건조하여 비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)을 제공하였다.
비정질 화합물 I 푸마르산(2:1)은 다음의 파라미터 중 하나 이상을 특징으로 한다: (a) 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 윤곽이 분명한 피크가 보이지 않는, 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램.
실시예 7
화합물 I의 고체 형태의 안정성
화합물 I, 화합물 I 푸마르산 공결정 및 비정질 화합물 I 푸마르산 샘플(10 mg)을 1주일 동안 50℃/75% RH 및 80℃/75% RH의 챔버의 개방 바이알에 두었다. 동일한 양의 샘플을 1주일 동안 50℃ 및 80℃의 챔버의 폐쇄 바이알에 두었다. 샘플을 25℃에서 12시간 동안 100k Lux 광에 노출시켰다.
물리적 안정성 결정을 위해 XRPD 및 화학적 안정성 결정을 위해 UPLC에 의해 고체를 조사하였다. 샘플의 색은 육안 관찰로 평가하였다.
표 5는 화합물 I 및 이의 다양한 고체 형태의 안정성을 비교한 것이다.
최초 순도에서, 화합물 I의 유리 형태는 수화물이며, 92%의 RH에서 보관 시와 DVS 테스트 후 이수화물로 변한다. 유리 형태의 수화물은 160℃에서의 분해 후 비정질 형태로 전환된다. 유리 형태의 수화물은 1주일 동안 50℃, 50℃/75& RH, 80℃ 및 80℃/75% RH의 벌크에서 화학적으로 안정적이다. 두 온도 모두에서 75%의 RH 습도에 대한 노출 시, 이수화물이 얻어졌다. 유리 형태의 수화물과 무수 변형의 혼합물이 50℃/75%의 RH 하에서 관찰되었다. 유리 형태는 12시간 동안 1200 kLuxh 광에 노출 시 안정적이다.
유리 형태의 수화물은 흡습성이 있으며, 이수화물일 가능성이 있는 형태 변화와 함께 25℃에서 DVS에 의해 8.9%의 수분 흡수를 나타낸다. 또한, 이수화물은 24시간 동안 92%의 RH에서 유리 형태의 수화물을 저장한 후에 수득된다. 분쇄, 압축 및 물과 에탄올을 이용한 습식 제립 후, 유리 형태의 수화물은 상이한 수화물 또는 수화물 혼합물로 전환되었다.
대조적으로, 형태 B 및 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)은 비 흡습성이며, DVS에 의해 90%의 RH에서 각각 0.3%와 0.12%의 수분 흡수와 함께, 동일한 형태로 남아있다. 분쇄, 압축 및 습식 제립은 형태 B의 결정 형태를 바꾸지 않았다.
[표 5]
Figure pct00007
*ND (결정되지 않음); DP (분해 산물); CL (유색)
실시예 8
화합물 I의 고체 형태의 용해도
다양한 매질(1 mL) 중 화합물 I, 화합물 I 푸마르산 공결정 및 비정질 화합물 I 푸마르산 샘플(2 mg)을 유리 바이알에 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 각각의 샘플을 25℃에서 24시간 동안 평형화시키고, 0.2 μm 막으로 3분 동안 13400 r.p.m.으로 원심분리하여 고체와 액체를 분리하였다. 액체를 이용하여 UPLC에 의해 용해도를 측정하였다.
표 6은 24시간의 평형화 후 25℃에서 화합물 I 및 이의 다양한 고체 형태의 용해도 데이터를, 괄호 안에 나타낸 샘플의 최종 pH와 함께 제공한다. SGF, FaSSIF 및 FeSSIF와 같은 생물학적 유체에서의 형태 B의 용해도는 유리 형태의 용해도와 비교하여 현저히 우수했다. 또한, FeSSIF 중 화합물 I 푸마르산 공결정(2:1)의 용해도는 유리 형태의 용해도와 비교하여 현저히 우수했다.
[표 6]
Figure pct00008
*ND (결정되지 않음)
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자는 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 구현예에 영향을 미치지 않으면서 다양한 변형 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참조로 포함된다.

Claims (29)

  1. N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산을 포함하는 공결정.
  2. 제1항에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:(0.5~2.5)인 것인, 공결정.
  3. 제1항에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 대 푸마르산의 몰비는 2:(0.8~1.2) 또는 1:(0.8~1.2)인 것인, 공결정.
  4. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 9.4° ± 0.2°, 11.0° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2° 및 25.8° ± 0.2°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  5. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 9.4° ± 0.2°, 14.2° ± 0.2 및 25.8° ± 0.2°에서의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  6. 제1항에 있어서, (a) 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
  7. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 13.4° ± 0.2°, 15.7° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2° 및 24.7° ± 0.2°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  8. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 15.7° ± 0.2°, 23.9° ± 0.2 및 24.7° ± 0.2°에서의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  9. 제1항에 있어서, (a) 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
  10. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 9.8° ± 0.2°, 11.3° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2°, 24.6° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2°, 26.5° ± 0.2° 및 27.6° ± 0.2°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  11. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 9.8° ± 0.2°, 14.8° ± 0.2 및 27.6° ± 0.2°에서의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  12. 제1항에 있어서, (a) 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
  13. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 3.8° ± 0.2°, 13.5° ± 0.2°, 17.2° ± 0.2° 및 26.6° ± 0.2°로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  14. 제1항에 있어서, 실온에서 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 3.8° ± 0.2°, 13.5° ± 0.2 및 17.2° ± 0.2°에서의 2θ 피크(2θ)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 공결정.
  15. 제1항에 있어서, (a) 0.15 nm의 파장에서 CuKα 방사선으로 측정 시, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; (b) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도; 및 (c) 10 K/분의 속도로 30에서 300℃까지 가열 시, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 다이어그램;으로부터 선택되는 하나 이상을 특징으로 하는 것인, 공결정.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 것인, 공결정.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정을 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 적어도 90 중량%의 상기 공결정을 포함하는 조성물.
  19. 본질적으로 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정으로 구성되는 조성물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  22. 리슈마니아증, 샤가스병 및 인간 아프리카 트리파노소마증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정.
  23. 리슈마니아증, 샤가스병 및 인간 아프리카 트리파노소마증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 선택적으로 제2 작용제와 조합한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정의 용도.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 제2 작용제는 (a) 내장 리슈마니아증 또는 피부 리슈마니아증의 치료를 위한 스티보글루코네이트(stibogluconate), 메글루민 안티모니에이트(meglumine antimoniate), 암포테리신(amphotericin), 밀테포신(miltefosine), 및 파로모마이신(paromomycin) 또는 이의 조합; (b) 샤가스병의 치료를 위한 벤즈니다졸(benznidazole), 니푸르티목스(nifurtimox) 및 암포테리신 또는 이의 조합물; 및 (c) 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위한 펜타미딘(pentamidine), 수라민(suramin), 멜라르소프롤(melarsoprol), 에플로르니틴(eflornithine), 및 니푸르티목스 또는 이의 조합;으로부터 선택되는 것인, 공결정 또는 용도.
  25. N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 X선 비정질 복합체로서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 2:(0.1~5)이고, 선택적으로 결정질 형태가 실질적으로 없는 것인, X선 비정질 복합체.
  26. 제25항에 있어서, N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 및 푸마르산의 몰비는 1:(0.5~2.5); 1:(0.8~2.3), 1:(0.7~1.3), 1:(0.8~1.2), 1:(0.9~1.1), 1:1; 2:(0.1~1.2), 2:(0.5~1.1), 2:(0.1~0.5), 2:(0.7~1.3), 2:(0.8~1.2), 2:(0.9~1.1) 또는 2:1인 것인, X선 비정질 복합체.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 공결정의 제조 방법으로서, (1) 푸마르산을 제1 용매에 첨가하여 푸마르산 용액을 형성하는 단계; (2) N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드를 제2 용매에 첨가하여 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액을 형성하는 단계; 및 (3) 적합한 조건 하에서 상기 푸마르산 용액을 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액과 접촉시켜 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 적합한 조건 하에서 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액을 상기 푸마르산 용액에 첨가하여 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 푸마르산 용액을 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 용액에 첨가하여 상기 N-(4-플루오로-3-(6-(3-메틸피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)페닐)-2,4-디메틸옥사졸-5-카복사미드 푸마르산 공결정을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
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