BR112021005252A2

BR112021005252A2 - formas sólidas de n-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida

Info

Publication number: BR112021005252A2
Application number: BR112021005252-6A
Authority: BR
Inventors: Yudong Cao; Siyi JIANG; Hongyong KIM; Andreas Kordikowski; Irene Xia; Bo Yu; Jing Zhang; Yi Zhao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2018-10-09
Filing date: 2019-10-08
Publication date: 2021-06-15
Also published as: AU2019356235A1; CA3108436A1; JP7535504B2; CL2021000864A1; AU2019356235B2; TW202028208A; MX2021004009A; CN112823161A; WO2020075046A1; KR20210072765A; US20220041604A1; US11891401B2; JP2022504259A; EP3864018A1; IL281996A

Abstract

FORMAS SÓLIDAS DE N-(4-FLUORO-3-(6-(3- METILPIRIDIN-2-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-2-IL)FENIL)-2,4-DIMETILOXAZOL-5-CARBOXAMIDA. A presente invenção refere-se a cocristais de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida (Composto I) de ácido fumárico e complexos amorfos de raios X do Composto (I) e ácido fumárico. A presente invenção também se refere a métodos para produzir o mesmo; composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e o uso dos mesmos no tratamento, prevenção, inibição, melhora ou erradicação da patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita cinetoplastídeo, como leishmaniose, tripanossomíase humana africana e doença de Chagas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS SÓLIDAS DE N-(4-FLUORO-3-(6-(3-METILPIRIDIN-2-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-2-IL)FENIL)-2,4- DIMETILOXAZOL-5-CARBOXAMIDA".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Esse pedido reivindica o benefício do PCT/CN2018/109415 depositado em 9 de outubro de 2018, que é incorporado em sua totali- dade ao presente documento a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção é direcionada a formas sólidas de N-(4- fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)- 2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e métodos para produzir o mesmo; composições farmacêuticas que compreendem o mesmo e métodos de tratamento usando o mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- midin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida (Composto I) é um ini- bidor seletivo do proteassoma cinetoplastídeo, com atividade contra leishmaniose, doença de Chagas e doença do sono. As doenças, cau- sadas pela infecção pelos parasitas cinetoplastídeos Leishmania spp., Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei spp. respectivamente, afe- tam 20 milhões de pessoas em todo o mundo e causam mais de 50.000 mortes anualmente. (Khare et al., Nature (2016) 537:229 a 233).

(Composto I)

[0004] O Composto I é descrito no documento WO 2015/095477 como o composto de forma livre.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A invenção fornece formas sólidas de N-(4-fluoro-3-(6-(3-me- tilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5- carboxamida.

[0006] Várias modalidades enumeradas da invenção são descritas no presente documento. Recursos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros recursos especificados para forne- cer modalidades adicionais da presente invenção.

[0007] Modalidade 1. Um cocristal que compreende N-(4-fluoro-3- (6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimeti- loxazol-5-carboxamida e um ácido dicarboxílico C2-8 alifático.

[0008] Modalidade 2A. O cocristal da Modalidade 1, em que o dito ácido dicarboxílico C2-8 é um ácido dicarboxílico C4. Em uma modali- dade, o ácido C4 dicarboxílico é ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico ou ácido maleico.

[0009] Modalidade 2B. O cocristal da Modalidade 1, que compre- ende N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.

[0010] Modalidade 3A. O cocristal da Modalidade 2B, em que a ra- zão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,5 a 2,5). Em uma modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-3- (6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimeti- loxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,8 a 1,2) ou 1:(0,8 a 1,2).

[0011] Modalidade 3C. O cocristal da Modalidade 2B, em que a ra- zão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é cerca de 1:1; por exemplo, 1:(0,7 a 1,3); preferencialmente 1:(0,8 a 1,2) e mais preferencialmente 1:(0,9 a 1,1). Em uma modalidade, a ra- zão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-

a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 1:(0,8 a 1,2). Em outra modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-3- (6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimeti- loxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 1:1.

[0012] Modalidade 3D. O cocristal da Modalidade 2B, em que a ra- zão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é cerca de 2:1; por exemplo, 2:(0,7 a 1,3); preferencialmente 2:(0,8 a 1,2) e mais preferencialmente 2:(0,9 a 1,1). Em uma modalidade, a ra- zão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,8 a 1,2). Em outra modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-3- (6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimeti- loxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:1.

[0013] Modalidade 4. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um pa- drão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 9,4°, 11,0°, 14,2° e 25,8° (2θ); prefe- rencialmente de 9,4° ± 0,2°, 11,0° ± 0,2°, 14,2° ± 0,2° e 25,8° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0014] Modalidade 5. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um pa- drão de difração de pó de raios X que compreende picos 2θ de cerca de 9,4°, 14,2° e 25,8° (2θ); preferencialmente de 9,4° ± 0,2°, 14,2° ± 0,2° e 25,8° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0015] Modalidade 6. O cocristal da Modalidade 2B, que é caracte- rizado por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 1 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 2, e opcionalmente tem um termograma DSC que compreende um pico endotérmico de cerca de 225,4 °C, de preferência 225,4 °C ± 2 °C, tudo quando aquecido de 30 a 300 °C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 3 quando aquecido de 30 a 300 °C a uma taxa de 10 K/min.

[0016] Modalidade 7. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um pa- drão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 13,4°, 15,7°, 23,9° e 24,7° (2θ); prefe- rencialmente de 13,4° ± 0,2°, 15,7° ± 0,2°, 23,9° ± 0,2° e 24,7° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0017] Modalidade 8. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um pa- drão de difração de pó de raios X que compreende picos 2θ de cerca de 15,7°, 23,9° e 24,7° (2θ); preferencialmente de 15,7°± 0,2°, 23,9°± 0,2° e 24,7°± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0018] Modalidade 9. O cocristal da Modalidade 2B, que é caracte- rizado por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 4 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 5, e opcionalmente tem um termograma DSC que compreende um pico endotérmico de cerca de 227,3°C, de preferência 227,3°C ± 2°C, tudo quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 6 quando aquecido de 30 a

300 °C a uma taxa de 10 K/min.

[0019] Modalidade 10. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 9,8°, 11,3°, 14,8°, 24,6°, 25,0°, 26,5° e 27,6° (2θ); preferencialmente de 9,8° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 14,8° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,5° ± 0,2° e 27,6° ± 0,2° (2θ); quando me- dido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0020] Modalidade 11. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um padrão de difração de pó de raios X que compreende picos 2θ de cerca de 9,8°, 14,8° e 27,6° (2θ); preferencialmente de 9,8°± 0,2°, 14,8°± 0,2° e 27,6°± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0021] Modalidade 12. O cocristal da Modalidade 2B, que é carac- terizado por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 7 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 8, e opcionalmente tem um termograma DSC que compreende um pico endotérmico de cerca de 224,7°C, de preferência 224,7°C ± 2°C, tudo quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 9 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

[0022] Modalidade 13. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 3,8°, 13,5°, 17,2° e 26,6° (2θ); prefe- rencialmente de 3,8° ± 0,2°, 13,5° ± 0,2°, 17,2° ± 0,2° e 26,6° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0023] Modalidade 14. O cocristal da Modalidade 2B, que tem um padrão de difração de pó de raios X que compreende picos 2θ de cerca de 3,8°, 13,5° e 17,2° (2θ); preferencialmente de 3,8°± 0,2°, 13,5°± 0,2° e 17,2°± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

[0024] Modalidade 15. O cocristal da Modalidade 2B, que é carac- terizado por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 10 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calo- rimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 11, e opcionalmente tem um termograma DSC que compreende um pico endotérmico de cerca de 206,4°C, de preferência 206,4°C ± 2°C, tudo quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 12 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

[0025] Modalidade 16. O cocristal, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 15, em uma forma substancial- mente pura.

[0026] Modalidade 17. Uma composição que compreende um co- cristal de acordo com qualquer uma das Modalidades acima.

[0027] Modalidade 18. A composição de acordo com a Modalidade 17, que compreende pelo menos 90% em peso do dito cocristal com base no peso da composição.

[0028] Modalidade 19. Uma composição que consiste essencial- mente no cocristal de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16.

[0029] Modalidade 20. Uma composição farmacêutica que compre- ende o cocristal de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0030] Modalidade 21. Uma combinação que compreende o cocris- tal de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, e um ou mais agente terapeuticamente ativo (ou agentes tera- peuticamente ativos).

[0031] Modalidade 22. Um cocristal de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, e opcionalmente em com- binação com um segundo agente, para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre leishmaniose, doença de Chagas e tripanos- somíase humana africana.

[0032] Modalidade 23. Uso de um cocristal de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, e opcionalmente em combinação com um segundo agente, para o tratamento de leishmani- ose, doença de Chagas ou tripanossomíase humana africana.

[0033] Modalidade 23A. Uso de um cocristal de acordo com qual- quer uma das modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, e opcionalmente em combinação com um segundo agente, na fabricação de um medica- mento para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionada dentre leishmaniose, doenças de Chagas e tripanossomíase humana africana.

[0034] Modalidade 24. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 22, ou o uso de acordo com as Mo- dalidades 23 ou 23A; em que o dito segundo agente é selecionado den- tre: (a) estibogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, milte- fosina e paromomicina ou uma combinação dos mesmos, para o trata- mento de leishmaniose visceral ou leishmaniose cutânea; (b) benzni- dazol, nifurtimox e anfotericina ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da doença de Chagas e (c) pentamidina, suramina, melar- soprol, eflornitina e nifurtimox ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da tripanossomíase humana africana.

[0035] Modalidade 25A. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 24, ou o uso de acordo com a Moda- lidade 24; em que a dita doença é leishmaniose visceral ou leishmaniose cutânea.

[0036] Modalidade 25B. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 25A, ou o uso de acordo com a Mo- dalidade 25A; em que o dito segundo agente é selecionado dentre esti- bogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, miltefosina e pa- romomicina, ou uma combinação dos mesmos.

[0037] Modalidade 25C. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 24, ou o uso de acordo com a Moda- lidade 24; em que a dita doença é a doença de Chagas.

[0038] Modalidade 25D. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 25C, ou o uso de acordo com a Mo- dalidade 25C; em que o dito segundo agente é selecionado dentre ben- znidazol, nifurtimox e anfotericina, ou uma combinação dos mesmos.

[0039] Modalidade 25E. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 24, ou o uso de acordo com a Moda- lidade 24; em que a dita doença é tripanossomíase humana africana.

[0040] Modalidade 25F. O cocristal para tratar um distúrbio ou do- ença de acordo com a Modalidade 25E, ou o uso de acordo com a Mo- dalidade 25E; em que o dito segundo agente é pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina e nifurtimox ou uma combinação dos mesmos.

[0041] Modalidade 26. Método para tratar, prevenir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma com- posição farmacêutica que compreende um cocristal de acordo com qual- quer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, em combinação com um segundo agente, em que a doença é selecionada dentre leish- maniose, tripanossomíase humana africana e doença de Chagas.

[0042] Modalidade 27. O método de acordo com a Modalidade 26, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada em uma dose em uma faixa de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg.

[0043] Modalidade 28. O método de acordo com a Modalidade 26, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada em uma dose em uma faixa de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg.

[0044] Modalidade 29. O método de acordo com a Modalidade 26, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada em uma dose em uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg.

[0045] Modalidade 30. O método de acordo com a Modalidade 26, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada em uma dose em uma faixa de cerca de 50 mg a cerca de 150 mg.

[0046] Modalidade 31. O método de acordo com a Modalidade 26, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada em uma dose em uma faixa de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg.

[0047] Modalidade 32. O método de acordo com qualquer uma das Modalidades 26 a 31, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada uma ou duas vezes ao dia.

[0048] Modalidade 33. O método de acordo com qualquer uma das Modalidades 26 a 32, em que a dita composição farmacêutica deve ser administrada por via oral.

[0049] Modalidade 34. Um kit que compreende (i) uma composição farmacêutica que compreende um cocristal de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, em combinação com um segundo agente e (ii) instruções para administração.

[0050] Modalidade 35. Um processo para preparar um cocristal de acordo com qualquer uma das Modalidades 1, 2A, 2B, 3A a 3D e 4 a 16, que compreende colocar o (1) ácido fumárico, opcionalmente em um primeiro solvente, em contato com (2) N-(4- fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxa- mida, opcionalmente em um segundo solvente, sob condições adequa- das para formar cocristais de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.

[0051] Modalidade 36. O processo de acordo com a Modalidade 35, que compreende (1) adicionar ácido fumárico a um primeiro solvente para formar uma solução de ácido fumárico; (2) adicionar N-(4-fluoro-3- (6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimeti- loxazol-5-carboxamida a um segundo solvente para formar uma solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e (3) colocar a dita solução de ácido fumárico em contato com a dita Solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida sob condições adequadas, opcionalmente aque- cendo a mistura de reação entre 40 e 70°C, entre 40 e 60°C ou entre 45 e 55°C, para formar cocristais de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.

[0052] Modalidade 37. O processo de acordo com a Modalidade 36, que compreende a adição da dita solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metil- piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5- carboxamida à dita solução de ácido fumárico sob condições adequa- das, opcionalmente aquecendo a mistura de reação entre 45 e 55°C, para formar o dito cocristal de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico. Em uma modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-

3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é cerca de 1:1 ("Cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1)").

[0053] Modalidade 38. O processo de acordo com a Modalidade 36, que compreende a adição da dita solução de ácido fumárico à dita so- lução de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimi- din-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida sob condições adequa- das, opcionalmente aquecendo a mistura de reação entre 45 e 55 °C, para formar o dito cocristal de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico. Em uma modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro- 3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é cerca de 2:1 ("Cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1)").

[0054] Modalidade 39. O processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38, em que o dito primeiro solvente é álcool isopropílico.

[0055] Modalidade 40. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 38, em que o dito segundo solvente é tetra-hidrofu- rano.

[0056] Modalidade 41. Um complexo amorfo de raios X de N-(4-flu- oro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4- dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico; em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,1 a 5); e, de forma opcional, substancialmente livre de formas cristalinas.

[0057] Modalidade 42. O complexo amorfo de raios X da Modali- dade 41, em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2- il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxa- mida e ácido fumárico é 1:(0,5 a 2,5); 1:(0,8 a 2,3), 1:(0,7 a 1,3), 1:(0,8 a 1,2), 1:(0,9 a 1,1), 1:1; 2:(0,1 a 1,2), 2:(0,5 a 1,1), 2:(0,1 a 0,5), 2:(0,7 a 1,3), 2:(0,8 a 1,2), 2:(0,9 a 1,1) ou 2:1.

[0058] Modalidade 43. O complexo amorfo de raios X, de acordo com a Modalidade 41, em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida e ácido fumárico é 1:(0,5 a 2,5), preferencialmente 1:(0,8 a 2,3).

[0059] Modalidade 44. O complexo amorfo de raios X, de acordo com a Modalidade 41, em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida e ácido fumárico é 1:(0,7 a 1,3), preferencialmente 1:(0,8 a 1,2) e mais preferencialmente 1:(0,9 a 1,1) Em uma modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 1:1.

[0060] Modalidade 45. O complexo amorfo de raios X, de acordo com a Modalidade 41, em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,1 a 1,2), preferencialmente 2:(0,5 a 1,1) ou 2:(0,1 a 0,5).

[0061] Modalidade 46. O complexo amorfo de raios X, de acordo com a Modalidade 41, em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,7 a 1,3), preferencialmente 2:(0,8 a 1,2) e mais preferencialmente 2:(0,9 a 1,1) Em uma modalidade, a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0062] A Figura 1 mostra um padrão XRPD do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (1:1) Forma A.

[0063] A Figura 2 mostra uma curva de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A.

[0064] A Figura 3 mostra um gráfico termogravimétrico (TGA) do cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A.

[0065] A Figura 4 mostra um padrão XRPD do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (1:1) Forma B.

[0066] A Figura 5 mostra uma curva DSC do cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma B.

[0067] A Figura 6 mostra um gráfico de TGA do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (1:1) Forma B.

[0068] A Figura 7 mostra um padrão XRPD do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (1:1) Forma C.

[0069] A Figura 8 mostra uma curva DSC do cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma C.

[0070] A Figura 9 mostra um gráfico de TGA do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (1:1) Forma C.

[0071] A Figura 10 mostra um padrão XRPD do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (2:1).

[0072] A Figura 11 mostra uma curva DSC do cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1).

[0073] A Figura 12 mostra um gráfico de TGA do cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (2:1).

[0074] A Figura 13 mostra um padrão XRPD de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (1:1).

[0075] A Figura 14 mostra uma curva DSC de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (1:1).

[0076] A Figura 15 mostra um gráfico de TGA de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (1:1).

[0077] A Figura 16 mostra um padrão XRPD de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (2:1).

[0078] A Figura 17 mostra uma curva DSC de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (2:1).

[0079] A Figura 18 mostra um gráfico de TGA de um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico (2:1). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:

[0080] Em um aspecto, a invenção fornece cocristais de N-(4-fluoro- 3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida (Composto I) e ácido fumárico e métodos para produzir os mesmos; composições farmacêuticas que compreende os mesmos e métodos de tratamento usando tais composições. Os co- cristais da presente invenção possuem uma ou mais propriedades fí- sico-químicas melhoradas selecionadas dentre taxa de dissolução, so- lubilidade, estabilidade química, estabilidade física, higroscopicidade, ponto de fusão, morfologia, fluidez, densidade aparente e compressibi- lidade, em comparação com a forma livre. Como um resultado, uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um cocristal da presente invenção pode ter efeitos farmacocinéticos e/ou farmacodinâ- micos melhorados em animais, como seres humanos, em comparação com uma composição farmacêutica que compreende a forma livre. Como outro resultado, uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um cocristal da presente invenção pode possuir um ou mais atributos do produto farmacêutico melhorados selecionados dentre o ta- manho da forma de dosagem oral, compatibilidade com um ou mais ve- ículoes farmaceuticamente aceitáveis desejáveis, prazo de validade e condições de armazenamento, em comparação com a forma livre.

[0081] Em outro aspecto, a invenção fornece um complexo amorfo de raios X de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- rimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico; em que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é cerca de 1:1 ou 2:1; e, de forma opcional, substanci- almente livre de formas cristalinas. Definições

[0082] Como usado no presente documento, o termo "cocristal (ou cocristais)" se refere a materiais cristalinos de fase única que compre- endem dois ou mais componentes em uma razão estequiométrica es- pecífica, onde a disposição na rede cristalina não é com base em liga- ções iônicas (como com sais) e pelo menos dois dos componentes são sólidos à temperatura ambiente.

[0083] Como usado no presente documento, o termo "ácido alifático dicarboxílico C2-8" se refere a um ácido dicarboxílico de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído que tem de 2 a 8 átomos de carbono, preferencialmente de 4 a 6 átomos de carbono, incluindo, porém, sem limitação, ácido fumárico, ácido succí- nico, ácido maleico e ácido tartárico.

[0084] Como usado no presente documento, o termo "cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1)" se refere a cocristais de N-(4-fluoro- 3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida (Composto I) e ácido fumárico que tem uma razão estequiométrica entre Composto I e ácido fumárico de cerca de 1:1; por exemplo, 1:(0,7 a 1,3), 1:(0,8 a 1,2) ou 1:(0,9 a 1,1) ou 1:1.

[0085] Como usado no presente documento, o termo "cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1)" se refere a cocristais de N-(4-fluoro- 3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida (Composto I) e ácido fumárico que tem uma razão estequiométrica entre Composto I e ácido fumárico de cerca de

2:1; por exemplo, 2:(0,7 a 1,3), 2:(0,8 a 1,2), 2:(0,9 a 1,1) ou 2:1.

[0086] Como usado no presente documento, os termos "Forma A", "Forma B", "Forma C", etc. usados para caracterizar modalidades espe- cíficas de cocristal são meros identificadores que devem ser interpreta- dos de acordo com as informações de caracterização apresentadas no presente documento; e não devem ser considerados limitantes no que diz respeito a qualquer outra substância que possua características físi- cas e químicas semelhantes ou idênticas.

[0087] Como usado no presente documento, o termo "amorfo" se refere a uma forma sólida de uma molécula, átomo e/ou íon que não é cristalina. Um sólido amorfo não exibe um padrão de difração de raios X definitivo.

[0088] Como usado no presente documento, o termo "Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1)" se refere a um complexo amorfo de raios X de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida (Composto I) e ácido fumárico que tem uma razão estequiométrica entre Composto I e ácido fumárico de cerca de 1:1, por exemplo, 1:(0,7 a 1,3), 1:(0,8 a 1,2), 1:(0,9 a 1,1) ou 1:1; e em que o complexo pode compreender formas de dispersão de cocristal, sal e sólido.

[0089] Como usado no presente documento, o termo "Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1)" se refere a um complexo amorfo de raios X de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida (Composto I) e ácido fumárico que tem uma razão estequiométrica entre Composto I e ácido fumárico de cerca de 2:1, por exemplo, 2:(0,7 a 1,3), 2:(0,8 a 1,2), 2:(0,9 a 1,1) ou 2:1; e em que o complexo pode compreender formas de dispersão de cocristal, sal e sólido.

[0090] Como usado no presente documento, o termo "substancial- mente puro" em referência aos cocristais da invenção, significa uma forma de cocristal com uma pureza maior que 80% em peso, incluindo maior que 85, 90, 95, 96, 97, 98 e 99% em peso e também inclui igual a cerca de 100% em peso de cocristal, com base no peso da composição. O material restante compreende outra forma cocristalina (ou formas co- cristalinas), impurezas de reação e/ou impurezas de processamento de- correntes de sua preparação. Por exemplo, uma Forma A cocristalina pode ser considerada substancialmente pura por ter uma pureza supe- rior a 90% em peso, conforme medido por meios conhecidos e geral- mente aceitos na técnica, em que o restante inferior a 10% em peso de material compreende outra forma cocristalina (ou formas cocristalinas), impurezas de reação e/ou impurezas de processamento. A presença de impurezas de reação e/ou impurezas de processamento pode ser de- terminada por técnicas analíticas conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, cromatografia, espectroscopia de ressonância magnética nu- clear, espectrometria de massa ou espectroscopia por infravermelho.

[0091] Como usado no presente documento, o termo "temperatura ambiente" (TA) se refere a uma temperatura na faixa de 20°C a 30°C medida em condições padrão. Tipicamente, as condições padrão po- dem significar adicionalmente uma medição abaixo de 20 a 50% de umi- dade relativa. Em uma modalidade, "temperatura ambiente" se refere a uma temperatura de cerca de 22°C a 25°C.

[0092] Como usado no presente documento, o termo "cerca de" sig- nifica dentro de uma faixa estatisticamente significativa de um valor. Essa faixa pode estar dentro de uma ordem de magnitude, tipicamente dentro de 10%, mais tipicamente dentro de 5%, ainda mais tipicamente dentro de 1% e como a mais típica dentro de 0,1% do valor ou faixa indicada. Às vezes, essa faixa pode estar dentro do erro experimental, típico de métodos padrão usados para a medição e/ou determinação de um dado valor ou faixa.

[0093] Como usado no presente documento, o termo "pico endotér- mico" se refere ao pico de fusão em um termograma de calorimetria diferencial de varredura (DSC).

[0094] Como usado no presente documento, o termo "veículo far- maceuticamente aceitável" se refere a uma substância útil na prepara- ção ou uso de uma composição farmacêutica e inclui, por exemplo, di- luentes, solventes, meios de dispersão, tensoativos, antioxidantes, con- servantes, agentes isotônicos, agentes tamponantes, emulsificantes, agentes de retardo de absorção, sais, estabilizadores de fármacos, li- gantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes umectantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes ade- quados e combinações dos mesmos, como seria conhecido pelos ver- sados na técnica (consultar, por exemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, páginas

1.049 a 1.070).

[0095] Conforme usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibição” ou “inibindo” se refere à redução ou supressão de uma deter- minada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição sig- nificativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.

[0096] Como usado no presente documento, o termo “tratar”, “tra- tando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a ali- viar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.

[0097] Como usado no presente documento, o termo “prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio; ou atraso do apareci- mento ou progressão da doença ou distúrbio.

[0098] Como usado no presente documento, o termo “uma quanti- dade terapeuticamente eficaz” de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que irá elicitar a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, re- dução ou inibição de uma enzima ou atividade proteica, ou melhorar os sintomas, aliviar as afecções, atrasar ou retardar a progressão da do- ença ou prevenir uma doença, etc. Em uma modalidade não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a um su- jeito, é eficaz para (1) aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar, pelo menos parcialmente, uma afecção ou um distúrbio ou uma doença causada pela proliferação de um parasita cinetoplastídeo; ou (2) reduzir ou inibir a proliferação de um parasita cinetoplastídeo.

[0099] Como usado no presente documento, o termo "indivíduo" se refere a primatas (por exemplo, seres humanos, do sexo masculino ou feminino), cães, coelhos, porquinhos da índia, porcos, ratos e camun- dongos. Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.

[0100] Como usado no presente documento, o termo “um”, “uma”, “o”, “a” e termos similares usados no contexto da presente invenção (espe- cialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contraditado pelo contexto. Aspectos da Invenção

[0101] Em um aspecto, a invenção fornece cocristais de Composto I e ácido fumárico. Em uma modalidade, a invenção fornece o cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C;

ou cocristais de Composto I e ácido fumárico (2:1). Em outra modali- dade, a invenção fornece cocristal de Composto I e ácido fumárico subs- tancialmente puro (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C; ou cocristal de Composto I e ácido fumárico substancialmente puro (2:1). Em ainda ou- tra modalidade, a invenção fornece uma composição que consiste es- sencialmente em cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C; ou uma composição que consiste essencial- mente em cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1).

[0102] Os cocristais da invenção podem ser caracterizados como tendo um padrão de difração de pó de raios X, termograma de calorime- tria de varredura diferencial (DSC) ou diagrama de análise termogravi- métrica (TGA) que é "substancialmente como mostrado em" uma figura (por exemplo, Figura 1). Um versado na técnica entenderá que certas variabilidades nas posições de pico e intensidades relativas podem ocorrer devido à variabilidade entre aparelhos e amostra (por exemplo, concentração, pureza, grau de cristalinidade, orientação, preparação, etc.) e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, mas ainda se relacionam à mesma forma sólida. Um versado na técnica tam- bém reconhecerá que as variabilidades nas intensidades de pico relati- vas podem ocorrer dentro de um erro experimental aceitável. Por exem- plo, ângulos de difração (2θ) em um padrão XRPD são coletados com uma variação de cerca de ± 0,3° (2θ), preferencialmente cerca de ± 0,2° (2θ), mais preferencialmente cerca de ± 0,1° (2θ), e ainda mais prefe- rencialmente de ± 0,05° (2θ). As determinações de TGA são coletadas com uma variação de cerca de ± 0,3%, preferencialmente cerca de ± 0,2%, mais preferencialmente cerca de ± 0,1%. As determinações do ponto de fusão com base em DSC têm uma variabilidade de ± 3°C, pre- ferencialmente ± 2°C, mais preferencialmente ± 1°C.

[0103] De preferência, a forma cristalina tem homogeneidade de fase substancialmente pura, como indicado por menos de 10%, prefe- rencialmente menos de 5% e mais preferencialmente menos de 2% da área de pico total no padrão XRPD medida experimentalmente decor- rente dos picos extras que estão ausentes do padrão XRPD simulado. É mais preferencial uma forma cristalina com homogeneidade de fase substancialmente pura com menos de 1% da área de pico total no pa- drão XRPD medida experimentalmente decorrente dos picos extras que estão ausentes do padrão XRPD simulado.

[0104] Em outro aspecto, a invenção fornece complexos amorfos de raios X do Composto I e ácido fumárico; em que a razão molar do Com- posto I é de cerca de 1:1 ou 2:1 e, de forma opcional, substancialmente livre de formas cristalinas. Em uma modalidade, a invenção fornece complexos amorfos de raios X substancialmente puros do Composto I e ácido fumárico como descrito no presente documento. Em ainda outra modalidade, a invenção fornece uma composição que consiste essen- cialmente em um complexo amorfo de raios X do Composto I e ácido fumárico, em que a razão molar do Composto I e ácido fumárico é de cerca de 1:1 ou 2:1. Composições Farmacêuticas, Dosagem e Administração

[0105] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece uma composi- ção farmacêutica que compreende cocristais de Composto I e ácido fu- márico e/ou Composto I e ácido fumárico e um veículo farmaceutica- mente aceitável.

[0106] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dentre os cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, co- cristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumá- rico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1); e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado facilmente por um versado na técnica de acordo com o modo de administração desejado. Exemplos ilustrativos de modos de administração adequados incluem oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico e retal.

[0107] As composições da invenção podem assumir qualquer forma farmacêutica reconhecível pelo versado na técnica como sendo ade- quada. As formas farmacêuticas adequadas incluem formulações sóli- das, semissólidas, líquidas ou liofilizadas, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas e aerossóis. Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1), ou Composto I e ácido fumá- rico amorfo (2:1); para administração oral ou parentérica.

[0108] As composições farmacêuticas da invenção podem estar em dosagem unitária de cerca de 1 a 1.000 mg de ingrediente ativo para um indivíduo de cerca de 50 a 70 kg; ou cerca de 1 a 600 mg; ou cerca de 1 a 400 mg; ou cerca de 1 a 300 mg; ou cerca de 1 a 150 mg; ou cerca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz da composição depende da espécie do indivíduo, do peso corpo- ral, da idade e da condição individual, do distúrbio ou doença ou da gra- vidade da mesma a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário com habilidade comum pode determinar facilmente a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

[0109] As propriedades de dosagem citadas acima são demonstrá- veis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos, ou órgãos, tecidos e pre- parações isolados dos mesmos. As composições da invenção podem ser aplicadas in vitro na forma de soluções, por exemplo, soluções aquo- sas, e in vivo seja por via enteral, parenteral, vantajosamente por via intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10-3 molar e 10-9 molar.

[0110] A invenção fornece adicionalmente regimes terapêuticos para tratar, prevenir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sinto- matologia de uma doença causada por um parasita cinetoplastídeo. Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar uma doença causada por um parasita cinetoplastídeo, que compreende administrar uma composição que compreende cocristais de Composto I e ácido fu- márico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Com- posto I e ácido fumárico amorfo (2:1); a um indivíduo em necessidade da mesma; em uma dose em uma faixa de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg; cerca de 30 mg a cerca de 300 mg; cerca de 100 mg a cerca de 300 mg; ou cerca de 100 mg a cerca de 150 mg. Em algumas moda- lidades, a composição é administrada em uma dose de cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg ou cerca de 600 mg. Essas doses podem ser para administração oral; e podem ser para administração di- ária (por exemplo, administração uma ou duas vezes ao dia).

[0111] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas simultaneamente, antes ou depois de um ou mais ou- tros agentes terapêuticos. As composições da presente invenção po- dem ser administradas separadamente, pela via de administração igual ou diferente, ou juntas na mesma composição farmacêutica que os ou- tros agentes. Um agente terapêutico é, por exemplo, um composto quí- mico, peptídeo, anticorpo, fragmento de anticorpo ou ácido nucleico, que é terapeuticamente ativo ou intensifica a atividade terapêutica quando administrado a um paciente em combinação com um composto da invenção.

[0112] Em uma modalidade, a invenção fornece um produto que compreende cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumá- rico amorfo (2:1); e pelo menos um outro agente terapêutico como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia. Os produtos fornecidos como uma preparação combinada incluem uma composição que compreende cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Com- posto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1); e o outro agente terapêu- tico (ou agentes terapêuticos), juntos na mesma composição farmacêu- tica ou em forma separada, por exemplo, na forma de um kit. Opcional- mente, a composição farmacêutica pode compreender um veículo far- maceuticamente aceitável, como descrito acima.

[0113] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit que compre- ende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico (2:1). Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, como um recipiente, frasco divi- dida ou embalagem de papel alumínio dividida. Um exemplo de tal kit é uma embalagem blister, conforme tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

[0114] O kit da invenção pode ser usado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para auxiliar a conformidade, o kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.

[0115] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da in- venção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formu- lados por fabricantes iguais ou diferentes. Além do mais, o composto da invenção e o outro terapêutico podem ser unidos em uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para os médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) imediatamente antes da administração; (iii) no próprio paciente, por exemplo, durante administração sequencial do composto da invenção e o outro agente terapêutico.

[0116] Consequentemente, a invenção fornece o uso de uma com- posição que compreende cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1); para tratar uma doença ou condição causada pelo crescimento e proliferação de um parasita cinetoplastídeo, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição causada pelo cresci- mento e proliferação de um parasita cinetoplastídeo, em que o medica- mento é administrado com cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico (2:1).

[0117] A invenção também fornece o uso de uma composição que compreende cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumá- rico amorfo (2:1); para tratar uma doença ou condição causada pelo crescimento e proliferação de um parasita cinetoplastídeo, em que o pa- ciente foi previamente (por exemplo, em 24 horas) tratado com outro agente terapêutico. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou condição causada pelo cresci- mento e proliferação de um parasita cinetoplastídeo, em que o paciente foi previamente (por exemplo, em 24 horas) tratado com cocristais de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A, Forma B ou Forma C, co- cristal de Composto I e ácido fumárico (2:1), Composto I e ácido fumá- rico amorfo (1:1) ou Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1).

[0118] Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é selecio- nado dentre estibogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, miltefosina e paromomicina ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento de Leishmaniose. Em outra modalidade, o outro agente te- rapêutico é selecionado dentre benznidazol, nifurtimox e anfotericina ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da doença de Cha- gas. Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico é selecio- nado dentre pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina e nifurtimox ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da tripanossomí- ase humana africana. Quando as composições farmacêuticas da inven- ção são administradas em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, com certeza, variar dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condição a ser tratada e assim por diante.

EXEMPLOS

[0119] Os Exemplos que se seguem são meramente ilustrativos e não limitam o âmbito da invenção reivindicada de outra forma. A pureza dos reagentes é de grau de reagente analítico ou grau de HPLC. Abreviações XRPD Difração de Raios X em Pó DSC Calorimetria Diferencial de Varredura

TGA Análise Termogravimétrica DVS Sorção Dinâmica de Vapor TA temperatura ambiente UR Umidade relativa THF Tetra-hidrofurano UPLC Cromatografia Líquida de Ultradesempenho FaSSIF Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum FeSSIF Fluido Intestinal Simulado em Estado Alimentado DVS Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) Instrumentação Método TGA Instrumento TA Discovery TGA Q5000 Faixa de temperatura 30oC a 300oC Taxa de varredura 10 K/min Fluxo de nitrogênio 25 ml/min Método DSC Instrumento DSC da TA Discovery Faixa de temperatura 30oC a 300oC Taxa de varredura 10 K/min Fluxo de nitrogênio 50 ml/min Método XRPD Instrumento Bruker D8 Advance Detector LYNXEYE (modo 1D), ângulo aberto: 1,996° Radiação CuKα (0,15 nm) Monocromador Filtro de Níquel Potência de gerador de raios X 40 kV, 40 mA Tamanho de passo, resolução 0,041 graus Faixa de varredura 2° a 45° (valor 2 teta) Tempo de varredura 1.209 segundos Fenda da fonte Primária: tamanho de amostra iluminada fixo 5 mm, fenda secundária: 5 mm, definidor axial: 2,5°

DVS Instrumento Intrínseco Peso de amostra Cerca de 5 mg Temperatura 25 °C dm/dt 0,002%/min Exemplo 1 Preparação de Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (1:1) Forma A

[0120] Acetato de etila (1 ml) foi adicionado ao Composto I (50 mg) a 55°C e agitado a 500 rpm durante 2 horas, ao qual foi adicionado ácido fumárico (1 eq., 13,1 mg). A mistura de reação foi agitada a 55°C du- rante 5 horas, resfriada para temperatura ambiente ao longo de um pe- ríodo de 4 horas e agitada por mais 12 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos a 55 °C sob vácuo durante 6 horas para propor- cionar o cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma A ("Forma A").

[0121] A Forma A é caracterizada por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substan- cialmente como mostrado na Figura 1 com os picos correspondentes listados na Tabela 1 quando medidos com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é subs- tancialmente como mostrado na Figura 2 quando aquecido de 30 a 300 °C a uma taxa de 10 K/min; e um diagrama de análise termogravi- métrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 3 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Em uma mo- dalidade, a Forma A é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 9,4°, 11,0°, 14,2° e 25,8°. A Forma A tem um início de ponto de fusão a 225,4°C por DSC e uma entalpia de fusão de 127 J/g. Tabela 1 Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 4,6 19,28 3,2% fraco 5,0 17,53 17,3% fraco 9,4 9,38 48,7% médio 10,1 8,73 5,1% fraco 11,0 8,06 27,6% médio 13,4 6,59 15,0% fraco 13,5 6,58 15,9% fraco 14,2 6,21 28,2% médio 15,2 5,82 6,0% fraco 17,1 5,19 8,7% fraco 18,6 4,76 17,6% fraco 19,0 4,68 8,5% fraco 19,3 4,60 7,9% fraco

Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 19,7 4,49 11,3% fraco 19,8 4,49 9,3% fraco 22,0 4,04 6,6% fraco 23,0 3,86 11,1% fraco 23,4 3,80 7,7% fraco 24,2 3,67 11,2% fraco 24,8 3,59 10,5% fraco 25,8 3,45 100% forte 28,8 3,10 13,6% fraco Exemplo 2A Preparação do Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (1:1) Forma B por Semeadura da Forma A

[0122] Acetato de etila (60 ml) foi adicionado ao Composto I (3 g) a 55°C e agitado a 500 rpm durante 2 horas, ao qual foi adicionado ácido fumárico (1 eq, 796 mg). A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 horas, à qual foi adicionada uma pequena quantidade da Forma A preparada no Exemplo 1 (20 mg). A mistura de reação semeada com a Forma A foi agitada a 55°C durante 16 horas, resfriada à temperatura ambiente ao longo de um período de 2 horas e agitada durante 8 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com acetato de etila (5 ml) e secos a 55°C sob vácuo durante 12 horas para proporcionar o cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma B ("Forma B"). Exemplo 2B Preparação de Sementes de Forma B de Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (1:1)

[0123] THF (200 ml) foi adicionado ao Composto I (20 g, 45,1 mmol, 1 eq) à TA para formar uma suspensão do Composto I/THF. Ácido fu- márico (5,8 g, 49,6 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a álcool isopropílico (160 ml) à TA, e a solução de ácido fumárico resultante foi adicionada à suspensão de Composto I/THF ao longo de um período de 1 hora. A mistura de reação foi agitada à TA durante 20 horas, filtrada e o bolo de filtração foi lavado com álcool isopropílico (40 ml). Os sólidos coletados foram secos a 50°C sob vácuo por 20 horas e equilibrados em acetato de etila (100 ml) a 50°C durante 30 horas. Os sólidos foram filtrados e secos sob vácuo a 50°C durante 16 h para proporcionar a Forma B, que foi usada como cristais de semente de fumarato. Exemplo 2C Preparação do Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (1:1) Forma B por Semeadura da Forma B

[0124] Ácido fumárico (6,0 g, 51,9 mmol, 1,15 eq) foi adicionado a álcool isopropílico (130 ml). A solução resultante foi aquecida a 52°C e filtrada para obter uma solução límpida de ácido fumárico. A solução de ácido fumárico foi mantida a 50°C, à qual foi adicionada uma pequena quantidade da Forma B preparada no Exemplo 2B (10 mg) para propor- cionar uma solução de ácido fumárico semeada com a Forma B.

[0125] O Composto I (20 g, 45,1 mmol, 1 eq) foi adicionado a THF (500 ml) à TA; e a suspensão resultante foi aquecida a 55°C para obter uma solução límpida, que foi subsequentemente filtrada. O filtrado foi parcialmente concentrado sob vácuo e o composto residual (287 g) foi adicionado gota a gota à solução de ácido fumárico semeada com a Forma B ao longo de um período de 1 hora a 50 °C. A mistura de reação foi mantida a 50°C durante 2 horas, subsequentemente resfriada para TA durante um período de 5 a 7 horas, depois concentrada sob vácuo a 50°C. Álcool isopropílico (200 ml * 3) foi adicionado ao concentrado para remover adicionalmente o THF residual. A suspensão resultante foi res- friada para temperatura ambiente ao longo de um período de 2 a 4 ho- ras, filtrada e lavada com álcool isopropílico pré-resfriado (40 ml). O só- lido foi seco a 60°C sob vácuo durante 16 horas para proporcionar a Forma B como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H), 6,64 (s, 2 H), 7,41 - 7,45 (m, 1 H), 7,82 (d l, J = 0,73 Hz, 1 H), 7,87 - 8,00 (m, 1 H), 8,59 (dd, J = 4,65, 1,10 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 6,66, 2,75 Hz, 1 H), 9,14 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 9,75 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 10,35 - 10,44 (m, 1 H); 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,24,

14,25, 19,78, 117,34, 117,56, 118,34, 118,45, 122,84, 122,86, 124,02, 124,18, 124,70, 124,78, 132,79, 134,42, 135,44, 135,47, 136,76, 139,16, 139,67, 143,45, 147,86, 151,16, 154,70, 155,46, 156,78, 157,18, 157,98, 161,42, 162,38, 162,44, 166,42; MS m/z = 444,9 (M +H+).

[0126] A Forma B é caracterizada por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substan- cialmente como mostrado na Figura 4 com os picos correspondentes listados na Tabela 2 quando medidos com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é subs- tancialmente como mostrado na Figura 5 quando aquecido de 30 a 300 °C a uma taxa de 10 K/min; e um diagrama de análise termogravi- métrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 6 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Em uma mo- dalidade, a Forma B é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 13,4°, 15,7°, 23,9° e 24,7°.

[0127] A Forma B tem um início de ponto de fusão em 227,3°C por DSC e 0,5% de perda de peso a 180°C por TGA. A Forma B é não higroscópica e absorve 0,3% de umidade a 90% UR a 25ºC por DVS. A Forma B mostra estabilidade e solubilidade (24 h) em meio aquoso com- parável ao hidrato de forma livre. Tabela 2 Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 8,0 11,10 7,0 % fraco 9,0 9,86 12,8 % fraco 9,4 9,44 7,5 % fraco 9,4 9,43 7,3 % fraco 9,8 9,06 17,6 % fraco 12,1 7,32 8,3 % fraco 12,0 7,37 16,1 % fraco 13,4 6,60 22,3 % médio

Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 16,0 5,65 23,3 % médio 16,1 5,52 17,7 % fraco 16,4 5,41 7,8 % fraco 16,6 5,33 14,7 % fraco 18,1 4,91 15,1 % fraco 19,0 4,67 11,8 % fraco 20,2 4,39 17,0 % fraco 20,4 4,34 12,5 % fraco 21,2 4,19 7,3 % fraco 22,1 4,02 5,0 % fraco 22,7 3,91 12,6 % fraco 22,8 3,90 12,8 % fraco 23,6 3,77 3,1 % fraco 23,9 3,72 24,2 % médio 24,7 3,60 100,0 % forte 25,1 3,55 11,2 % fraco 26,4 3,37 6,9 % fraco 32,9 2,72 5,8 % fraco 34,8 2,57 3,9 % fraco Exemplo 3 Preparação de Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (1:1) Forma C

[0128] A Forma B (500 mg) foi equilibrada em acetona (6 ml) a 50°C durante 72 horas. Os sólidos foram filtrados à TA e secos sob vácuo a 40°C durante 18 h para proporcionar o cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma C ("Forma C").

[0129] A Forma C é caracterizada por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substan- cialmente como mostrado na Figura 7 com os picos correspondentes listados na Tabela 3 quando medidos com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é subs- tancialmente como mostrado na Figura 8 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min; e um diagrama de análise termogravi- métrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Figura 9 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Em uma mo- dalidade, a Forma C é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 9,8°, 11,3°, 14,8°, 24,6°, 25,0°, 26,5° e 27,6°.

[0130] A Forma C tem um início de ponto de fusão em 219,2°C por DSC e 1,3% de perda de peso a 180°C por TGA. A Forma C é ligeira- mente higroscópica e absorve reversivelmente aproximadamente 0,6% de umidade a 90% de UR por DVS. Tabela 3 Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 5,4 16,47 9,8 % fraco 9,8 9,04 55,9 % médio 11,3 7,79 26,9 % médio 14,2 6,25 17,2 % fraco 14,8 5,97 82,3 % forte 16,4 5,41 3,8 % fraco 17,1 5,19 7,5 % fraco 19,6 4,53 6,3 % fraco 20,6 4,31 5,4 % fraco 22,4 3,97 6,3 % fraco 23,6 3,78 11,3 % fraco 23,6 3,76 11,6 % fraco 24,6 3,61 24,1 % médio 25,0 3,56 23,9 % médio 26,5 3,358 20,8 % médio 27,6 3,23 100,0 % forte 29,2 3,06 6,3 % fraco 30,2 2,96 2,8 % fraco Exemplo 4 Preparação do Cocristal de Composto I e Ácido fumárico (2:1) por Se- meadura da Forma B

[0131] O Composto I (22,5 g, 50,7 mmol, 1 eq) foi adicionado a THF (450 ml) à TA; e a suspensão resultante foi aquecida a 55°C para obter uma solução límpida, que foi subsequentemente filtrada. O filtrado foi parcialmente concentrado sob vácuo para proporcionar um resíduo que compreende Composto I e THF (202,5 g).

[0132] Ácido fumárico (6,5 g, 55,8 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a álcool isopropílico (225 ml). A solução resultante foi aquecida a 52°C, filtrada para obter uma solução límpida de ácido fumárico e adicionada gota a gota ao resíduo que compreende o Composto I e o THF. Após metade da solução de ácido fumárico ter sido adicionada ao resíduo que compreende o Composto I e THF ao longo de um período de 1 hora, uma pequena quantidade da Forma B preparada no Exemplo 2B (11,3 mg) foi adicionada à solução de ácido fumárico restante. A solução de ácido fumárico restante foi adicionada à mistura de reação ao longo de um período de 2 horas.

[0133] A mistura de reação foi mantida a 50°C durante 2 horas, sub- sequentemente resfriada para TA durante um período de 5 a 7 horas, depois concentrada sob vácuo a 50°C. Álcool isopropílico (225 ml * 2) foi adicionado ao concentrado para remover adicionalmente o THF resi- dual. A suspensão resultante foi resfriada para temperatura ambiente ao longo de um período de 2 a 4 horas, filtrada e lavada com álcool isopropílico pré-resfriado (45 ml). O sólido foi seco a 60°C sob vácuo durante 16 horas para proporcionar o cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 6,63 (s, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 7,70, 0,73 Hz, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,61 (dd, J = 4,65, 0,98 Hz, 1 H), 8,80 (dd, J = 6,66, 2,75 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 13 9,76 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 10,35 - 10,48 (m, 1 H); C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,26, 14,28, 19,77, 117,38, 117,61, 118,37, 118,48, 122,87, 124,05, 124,22, 124,74, 124,82, 132,83, 134,49, 135,45, 135,48, 136,79, 139,18, 139,70, 143,47, 147,89, 151,19, 154,72, 155,48, 156,82, 157,21, 157,98, 161,46, 162,37, 162,43, 166,50; MS m/z = 444,9 (M +H+).

[0134] Os cocristais de Composto I e ácido fumárico (2:1) são ca- racterizados por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 10 com os picos correspondentes listados na Tabela 4 quando medidos com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de

0,15 nm à temperatura ambiente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 11 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancial- mente como mostrado na Figura 12 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Em uma modalidade, o cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1) é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X que compreende três ou mais picos 2θ selecionados dentre cerca de 3,8°, 13,5°, 17,2° e 26,6°.

[0135] O cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1) tem um iní- cio de ponto de fusão a 206,4ºC por DSC e perda de peso de 1,3% até 180ºC por TGA. Os cocristais de Composto I e ácido fumárico (2:1) são não higroscópicos e absorvem apenas 0,12% a 90% de UR a 25ºC por DVS. Tabela 4 Ângulo °2θ valor d Å Intensidade Rel. Descrição de intensidade 3,8 23,48 60,6 % forte 11,3 7,80 8,7 % fraco 12,9 6,85 5,7 % fraco 13,5 6,55 100,0 % forte 15,0 5,91 6,8 % fraco 15,8 5,62 10,5 % fraco 16,6 5,32 4,5 % fraco 17,2 5,14 81,5 % forte 18,3 4,85 2,2 % fraco 18,9 4,69 17,3 % fraco 19,8 4,49 10,8 % fraco 20,5 4,32 6,2 % fraco 21,2 4,20 28,6 % médio 21,7 4,09 5,0 % fraco 22,9 3,88 17,6 % fraco 23,7 3,74 50,3 % médio 24,5 3,63 9,6 % fraco 25,7 3,46 9,7 % fraco 26,6 3,35 55,0 % médio 27,7 3,22 8,8 % fraco 28,4 3,14 2,8 % fraco 29,8 2,99 7,6 % fraco 30,4 2,95 6,2 % fraco 31,4 2,84 5,5 % fraco 31,9 2,80 3,5 % fraco 33,2 2,70 5,1 % fraco 34,3 2,61 5,1 % fraco 35,0 2,56 5,6 % fraco 36,5 2,46 4,6 % fraco Exemplo 5

Preparação de Composto I e Ácido fumárico Amorfo (1:1)

[0136] Sementes de cocristal de Composto I e ácido fumárico (1:1) Forma B (100 mg), preparadas seguindo o procedimento do Exemplo 2B, foram dissolvidas em 1,4-dioxano (30 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi congelado usando um banho de gelo seco de acetona. O filtrado congelado foi liofilizado durante 3 dias a -20°C para fornecer o Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1).

[0137] O Composto I e ácido fumárico amorfo (1:1) é caracterizado por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 13, que não mostra picos bem definidos quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambi- ente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 14 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Fi- gura 15 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Exemplo 6 Preparação de Composto I e Ácido fumárico Amorfo (2:1)

[0138] O cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1) (100 mg), preparado seguindo o procedimento do Exemplo 4, foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi congelado usando um banho de gelo seco de acetona. O filtrado con- gelado foi liofilizado durante 3 dias a -20°C para fornecer o Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1).

[0139] O Composto I e ácido fumárico amorfo (2:1) é caracterizado por um ou mais dos seguintes parâmetros: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mostrado na Figura 16, que não mostra picos bem definidos quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambi- ente; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 17 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancialmente como mostrado na Fi- gura 18 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min. Exemplo 7 Estabilidade de Formas Sólidas do Composto I

[0140] Composto I, cocristais de Composto I e ácido fumárico e amostras de Composto I e ácido fumárico amorfo (10 mg) foram coloca- dos em um frasco aberto em câmara a 50 °C/75% de UR e 80°C/75% de UR por uma semana. A mesma quantidade de amostra foi colocada em um frasco fechado em câmara a 50°C e 80°C por 1 semana. As amostras foram expostas a luz de 100 k Lux por 12 h a 25°C.

[0141] Os sólidos foram examinados por XRPD para determinação da estabilidade física e por UPLC para determinação da estabilidade química. A cor das amostras foi avaliada por observação visual.

[0142] A Tabela 5 compara a estabilidade do Composto I e suas várias formas sólidas.

[0143] Na pureza inicial, a forma livre do Composto I é um hidrato, que se transforma em um di-hidrato quando armazenado a 92% de UR e após o teste de DVS. O hidrato de forma livre se converte em uma forma amorfa após degradação a 160°C. O hidrato de forma livre é qui- micamente estável a granel a 50°C, 50°C/75% de UR, 80°C e 80 °C/75% de UR por uma semana, mas mudanças de forma foram observadas. Após a exposição a 75% de umidade relativa em ambas as temperatu- ras, foi obtido um di-hidrato. Uma mistura do hidrato de forma livre e modificação anidra foi observada sob 50°C/75% de UR. A forma livre é estável após exposição à luz de 1.200 kLuxh por 12 horas.

[0144] O hidrato de forma livre é higroscópico com absorção de umi- dade de 8,9% por DVS a 25°C, junto com uma mudança de forma que é provavelmente um di-hidrato. O di-hidrato também é obtido após ar- mazenamento do hidrato de forma livre a 92% de UR durante 24 horas. Após moagem, compressão e granulação úmida com água e etanol, o hidrato de forma livre se converteu em um hidrato diferente ou em uma mistura de hidratos.

[0145] Em contraste, a Forma B e os cocristais de Composto I e ácido fumárico (2:1) são não higroscópicos e permanecem na mesma forma com 0,3% e 0,12% de absorção de umidade, respectivamente, a 90% de UR por DVS. Moagem, compressão e granulação úmida não alteraram a forma cristalina da Forma B. Tabela 5 Cocristal de Composto I Composto I e Ácido Fu- Composto I e Ácido Fumá- Forma livre Forma B Forma C e Ácido Fumárico (2:1) márico Amorfo (1:1) rico Amorfo (2:1) DP % CL DP % CL DP % CL DP % CL DP % CL DP % CL 99,4 pó esbranqui- pó esbranqui- pó esbranqui- Pureza inicial pó esbranquiçado 98,2 98,1 pó amarelo claro 98,8 97,4 98,7 pó branco (hidrato) çado çado çado Estado sólido, 1 semana a 80 °C, recipiente fechado Granel nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- 0,6 1,7 1,8 1,2 2,6 1,7 (UPLC) dança dança dança dança dança dança Granel mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança (XRPD) Estado sólido, 1 semana 80 °C/75% de UR Granel nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- 0,6 1,7 1,8 1,2 2,7 1,6 (UPLC) dança dança dança dança dança dança Granel cristalinidade muito mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança (XRPD) fraca Estado sólido, 1 semana a 50 °C, recipiente fechado Granel nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- 0,6 1,8 1,8 1,2 ND ND (UPLC) dança dança dança dança Granel nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança ND ND (XRPD) Estado sólido, 1 semana 50 °C/75% de UR Granel nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- 0,6 1,7 1,7 1,2 ND ND (UPLC) dança dança dança dança Granel mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança ND ND (XRPD) Luz de xenônio (aprox. 1.200 kLuxh) Frasco trans- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- parente 0,6 1,6 1,8 1,2 4,5 10,6 dança dança dança dança dança dança (HPLC) Frasco trans- cristalinidade muito parente nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança cristalizado fraca (XRPD) Frasco âmbar nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- nenhuma mu- 0,8 1,7 1,8 1,2 2,8 1,5 (HPLC) dança dança dança dança dança dança Frasco âmbar cristalinidade muito nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança nenhuma mudança cristalizado (XRPD) fraca *ND (não determinado); DP (Produto de Degradação); CL (cor)

Exemplo 8 Solubilidade de Formas Sólidas do Composto I

[0146] Composto I, cocristais de Composto I e ácido fumárico e amostras de Composto I e ácido fumárico amorfas (2 mg) em vários meios (1 ml) foram misturados em um frasco de vidro para produzir uma pasta fluida. Cada amostra foi equilibrada a 25°C durante 24 horas e centrifugada a 13.400 rpm durante 3 minutos com membrana de 0,2 µm para separar sólidos de líquidos. O líquido foi usado para medir a solu- bilidade por UPLC.

[0147] A Tabela 6 fornece dados de solubilidade do Composto I e suas várias formas sólidas a 25°C após equilíbrio de 24 horas, com o pH final da amostra mostrado entre parênteses. A solubilidade da Forma B em fluidos biológicos como SGF, FaSSIF e FeSSIF foi significativa- mente melhor em comparação com a solubilidade da forma livre. A so- lubilidade do cocristal de Composto I e ácido fumárico (2:1) em FeSSIF também foi significativamente melhor em comparação com a solubili- dade da forma livre. Tabela 6 Cocristal de Com- Composto I e Composto I e Forma livre Forma B Forma C posto I Ácido Fumárico Ácido Fumárico (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) e Ácido Fumárico Amorfo (1:1) Amorfo (2:1) (2:1) (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) água 0,009 (8,18) 0,004 (2,9) ND (2,9) ND (3,1) 0,0002 (3,0) <0,0001 (3,2) HCl 0,1 N 0,232 (1,00) 0,17 (1,0) 0,24 (1,1) 0,16 (0,8) 0,35 (1,1) 0,18 (1,1) pH 1,0 HCl 0,01 N 0,017 (2,10) 0,021 (2,1) // 0,005 (1,9) 0,036 (2,1) 0,009 (2,0) pH 2,0 tampão de acetato pH 4,7 0,002 (4,68) 0,002 (4,6) ND (4,4) ND (4,5) <0,0001 (4,6) <0,0001 (4,7) tampão de fosfato pH 6,8 0,001 (6,65) 0,002 (6,5) ND (6,4) ND (6,6) <0,0001 (6,6) <0,0001 (6,7) tampão de borato pH 10,0 0,002 (8,58) 0,002 (8,1) // ND (9,6) <0,0001 (9,6) <0,0001 (9,7)

SGF 0,029 (1,99) 0,063 (1,9) 0,046 (2,0) 0,03 (1,9) 0,055 (2,2) 0,025 (2,2) pH 2,0 FaSSIF 0,004 (6,31) 0,007 (5,7) ND (5,5) ND (5,9) 0,007 (5,8) 0,003 (6,1) pH 6,5 FeSSIF 0,006 (5,73) 0,016 (5,6) ND (5,5) 0,017 (5,5) 0,018 (5,6) 0,013 (5,7) pH 5,8 *ND (não determinado)

[0148] Com a invenção completamente descrita, será entendido pe- las pessoas versadas na técnica que a mesma pode ser realizada com de várias modificações sem afetar o escopo da invenção ou qualquer modalidade da mesma.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados no presente documento são incorporados pelo pre- sente a título de referência para todos os fins.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Cocristal, caracterizado pelo fato de que compreende N- (4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)- 2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.

2. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,5 a 2,5).

3. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,8 a 1,2) ou 1:(0,8 a 1,2).

4. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados de 9,4° ± 0,2°, 11,0° ± 0,2°, 14,2° ± 0,2° e 25,8° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

5. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende picos 2θ de 9,4° ± 0,2°, 14,2° ± 0,2° e 25,8° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

6. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mos- trado na Figura 1 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 2 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e

(c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancial- mente como mostrado na Figura 3 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

7. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados de 13,4° ± 0,2°, 15,7° ± 0,2°, 23,9° ± 0,2° e 24,7° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambi- ente.

8. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende picos 2θ de 15,7° ± 0,2°, 23,9° ± 0,2° e 24,7° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

9. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mos- trado na Figura 4 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 5 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancial- mente como mostrado na Figura 6 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

10. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados de 9,8° ± 0,2°, 11,3° ± 0,2°, 14,8° ± 0,2°, 24,6° ± 0,2°, 25,0° ± 0,2°, 26,5° ± 0,2° e 27,6° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

11. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende picos 2θ de 9,8° ± 0,2°, 14,8° ± 0,2° e 27,6° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

12. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mos- trado na Figura 7 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 8 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substancial- mente como mostrado na Figura 9 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

13. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende três ou mais picos 2θ selecionados de 3,8° ± 0,2°, 13,5° ± 0,2°, 17,2° ± 0,2° e 26,6° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

14. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem um padrão de difração de pó de raios X que com- preende picos 2θ de 3,8° ± 0,2°, 13,5° ± 0,2° e 17,2° ± 0,2° (2θ); quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm à temperatura ambiente.

15. Cocristal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é definido por um ou mais selecionados dentre: (a) um padrão de difração de pó de raios X que é substancialmente como mos- trado na Figura 10 quando medido com uma radiação de CuKα em um comprimento de onda de 0,15 nm; (b) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que é substancialmente como mostrado na Figura 11 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min e (c) um diagrama de análise termogravimétrica (TGA) que é substanci- almente como mostrado na Figura 12 quando aquecido de 30 a 300°C a uma taxa de 10 K/min.

16. Cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que está sob uma forma subs- tancialmente pura.

17. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o cocristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que compreende pelo menos 90% em peso do dito cocristal com base no peso da composição.

19. Composição, caracterizada pelo fato de que consiste es- sencialmente no cocristal, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 16.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um cocristal, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 16, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

21. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um cocristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

22. Cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 16, e opcionalmente em combinação com um segundo agente, caracterizado pelo fato de que é para tratar um distúrbio ou doença se- lecionada dentre leishmaniose, doença de Chagas e tripanossomíase humana africana.

23. Uso de um cocristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, opcionalmente em combinação com um se- gundo agente, caracterizado pelo fato de que se destina à fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença selecio- nada dentre leishmaniose, doença de Chagas e tripanossomíase hu- mana africana.

24. Cocristal, de acordo com a reivindicação 22, ou uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o dito segundo agente é selecionado dentre: (a) estibogluconato, antimoniato de meglumina, anfotericina, miltefosina e paromomicina ou uma combi- nação dos mesmos, para o tratamento de leishmaniose visceral ou leishmaniose cutânea; (b) benznidazol, nifurtimox e anfotericina ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da doença de Chagas e (c) pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina e nifurtimox ou uma combinação dos mesmos, para o tratamento da tripanossomíase huma- na africana.

25. Complexo amorfo de raios X de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metil- piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5- carboxamida e ácido fumárico; caracterizado pelo fato de que a razão molar entre N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- midin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico é 2:(0,1 a 5); e, de forma opcional, substancialmente livre de formas cris- talinas.

26. Complexo amorfo de raios X, de acordo com a reivindi- cação 25, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre N-(4-flu- oro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4- dimetiloxazol-5-carboxamida e o ácido fumárico é 1:(0,5 a 2,5); 1:(0,8 a 2,3), 1:(0,7 a 1,3), 1:(0,8 a 1,2), 1:(0,9 a 1,1), 1:1; 2:(0,1 a 1,2), 2:(0,5 a 1,1), 2:(0,1 a 0,5), 2:(0,7 a 1,3), 2:(0,8 a 1,2), 2:(0,9 a 1,1) ou 2:1.

27. Processo para preparar um cocristal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende (1) adicionar ácido fumárico a um primeiro solvente para formar uma solução de ácido fumárico; (2) adicionar N-(4-fluoro-3-(6-(3-

metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida a um segundo solvente para formar uma solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fe- nil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e (3) colocar a dita solução de ácido fumárico em contato com a dita solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3- metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxa- zol-5-carboxamida sob condições adequadas para formar um cocristal de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracteri- zado pelo fato de que compreende a adição da dita solução N-(4-fluoro- 3-(6-(3-metilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-di- metiloxazol-5-carboxamida à dita solução de ácido fumárico sob condi- ções adequadas para formar o dito cocristal de N-(4-fluoro-3-(6-(3-me- tilpiridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5- carboxamida e ácido fumárico.

29. Processo, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado pelo fato de que compreende a adição da dita solução de ácido fumárico à dita solução de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida para formar o dito cocristal de N-(4-fluoro-3-(6-(3-metilpiridin-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-2,4-dimetiloxazol-5-carboxamida e ácido fumárico.