PT944612E

PT944612E - Hidrato de n-(4-acetil-1-piperazinil)-4-fluorobenzamida

Info

Publication number: PT944612E
Application number: PT97946110T
Authority: PT
Inventors: Satoshi Kitamura; Hisashi Mimura; Hiroshi Yamasaki; Yukihisa Baba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1996-12-12
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2002-01-30
Also published as: CA2274682A1; ES2160371T3; AU722095B2; CN1073104C; DE69706562D1; US6147079A; KR20000057342A; IL130273A0; ZA9710872B; WO1998025914A1; AU5136898A; DE69706562T2; HK1024482A1; JP3254683B2; EA199900530A1; ATE205198T1; CN1245495A; IL130273A; HUP0002975A2; GR3036542T3

Description

DESCRIÇÃO “HIDRATO DE N-(4-ACETIL-1-PIPERAZINIL)-4-FLUOROBENZAMIDA”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito ao mono-hirato de N-(4--acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida que é útil como medicamento.

FUNDAMENTO DA TÉCNICA O composto N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida que tem a fórmula:

foi descrito pela primeira vez pelo requerente do presente pedido, no documento WO 91/01979, e é um composto conhecido per se. Este composto potência a actividade colinérgica e sabe-se que tem efeitos excelentes contra a demência e amnésia.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito ao mono-hidrato de N-(4-acetil--1-piperazinil)-4-fluorobenzamida.

Um dos objectivos da presente invenção consiste em fornecer o composto N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida numa forma fácil de manipular em condições normais de humidade interior e resistência a ensaios mecânicos, ou seja, o mono-hidrato de N-(4--acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida.

Outro objectivo da presente invenção consiste em fornecer um agente e uma composição farmacêutica que contenha o referido hidrato como princípio activo.

Um outro objectivo da invenção consiste em proporcionar uma utilização do referido hidrato para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças do sistema nervoso 1 Γ central dos seres humanos, e mais particularmente para o tratamento e/ou prevenção de amnésia, demência, demência senil e patologias semelhantes.

Mais especificamente, os inventores fizeram um esforço para alcançar os objectivos anteriormente mencionados e descortinaram a forma mono-hidratada do composto N-(4-acetil-l-piperazinil)-4--fluorobenzamida que pode ser manipulada com facilidade em condições normais de humidade interior e que é estável inclusivamente em condições de ensaios acelerados de calor, humidade e exposição à luz. A presente invenção tem por base os factos mencionados anteriormente.

Assim, o composto N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida, isento de água de cristalização, sofre uma alteração do seu conteúdo em água através da absorção de humidade em condições normais de humidade interior, e a velocidade de absorção de humidade também varia com a humidade relativa do ambiente, tendo assim a desvantagem de não poder ser manipulado facilmente quer no laboratório quer na fábrica de produtos farmacêuticos. Em consequência, procurou-se uma forma estável do composto N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida que apresentasse poucas alterações do seu conteúdo em água em condições normais de humidade interior e assim pudesse ser manipulada facilmente tanto no laboratório como na fábrica de produtos farmacêuticos, tendo-se chegado à conclusão de que o mono-hidrato (conteúdo teórico de água igual a 6,36%) do composto anteriormente mencionado não apresenta nenhuma alteração substancial do seu conteúdo em água e tem a vantagem adicional de poder ser manipulado facilmente. Além disso, o mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida é quimicamente estável, mesmo em condições de ensaios acelerados com calor, humidade e exposição à luz. Confirmou-se também que o mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida permanece quimicamente estável sem sofrer alterações crisLaloyj-áficas nos ensaios acelerados com calor, humidade e exposição à luz. Os resultados experimentais seguintes comprovam o descrito anteriormente. 2 f ^ ^—t

Experiência 1: ensaio de absorção de humidade 1) Método

Pesou-se rigorosamente 0,2 g de mono-hidrato de N-(4-acetil-l--piperazinil)-4-fluorobenzamida num frasco de pesagem com cerca de 3 cm de diâmetro e colocou-se num excicador controlado com um valor de 43% de humidade relativa(H.R), recorrendo a uma solução saturada de carbonato de potássio. Armazenou-se esta amostra de ensaio num compartimento com uma temperatura constante de 25°C durante 24 horas e monotorizou-se sequencialmente a alteração do conteúdo de água. 2) Resultados

Quadro 1

Tempo (horas) 0 1 2 3 4 5 6 24 Conteúdo em água (%) 6,23 6,23 6,23 6,27 6,23 6,27 6,23 6,18

Os resultados anteriores indicam que o mono-hidrato de N-(4--acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida sofre pequenas alterações no seu conteúdo em água num ambiente com 43% de H.R. até 24 horas inclusive.

Experiência 2: estabilidade em meio sólido 1)Método

Pesou-se 0,2 g de mono-hidrato de N- (4-acetil-l-piperazinil) --4-fluorobenzamida num frasco n° 1 de cor âmbar, o qual foi colocado num excicador controlado a 75% de H.R coiu uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e agitou-se num pequeno forno a 70°C durante 9 dias. Pesou-se separadamente e com rigor 0,2 g do mono--hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida, espalhou-se finamente sobre uma base de aproximadamente 4 cm de diâmetro, 3 cobriu-se com uma película de poli(cloreto de vinilideno) e expôs-se a uma lâmpada química durante 24 horas. A partir das duas amostras anteriores, determinou-se os parâmetros de qualidade do produto descrito, conteúdo em água (método de K.F), espectros de infravermelhos e ensaios por cromatografia de líquidos [detector: espectrómetro de Ultravioletas (comprimento de onda de excitação de 254 nm) , coluna: gel ODS-80TM da TSK (5 pm) (4, 6 mm de diâmetro interno x 15 cm de largura), temperatura da coluna: temperatura ambiente; fase móvel: água-acetonitrilo (4:1), concentração da amostra 0,5 mg/mL (solvente: acetonitrilo), caudal: tempo de retenção do composto N-(4-acetil-l--piperazinil)-4-fluorobenzamida ajustado a aproximadamente 7 minutos (cerca de 1,0 mL/min.), volume de injecção: 5 pL].

Condições de armazenamento Parâmetros do ensaio Inicial 70°C 75% H.R. 9 dias Lâmpada química Tempo de exposição 24 horas Produto descrito Pós brancos Pós brancos Pós brancos Conteúdo em água (%) 6,23 6,40 6,10 Espectro de IV - sem alteração sem alteração Resíduo (%) 100, 0 100,5 99, 9 Estes resultados indicam que o mono-hidrato de N-(4-acetil-l--piperazinil)-4-fluorobenzamida é quimicamente estável em ensaios acelerados com calor e humidade, a 70°C e 75% de H.R., e em condições de ensaio acelerado com exposição à lâmpada química, sem que haja alteraçOes na morfologia do cristal. t U K-

Exemplo 1

Adicionou-se 192,0 g de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluoro-benzamida a 960 mL de uma solução aquosa de etanol a 50% e ai se dissolveu sob aquecimento. Filtrou-se esta solução a quente e lavou--se com 384 mL de uma solução aquosa de etanol a 25% preaquecida. Adicionou-se então 1540 mL de água, a quente, e deixou-se a mistura arrefecer gradualmente, sob agitação constante. Recolheu-se por filtração os cristais resultantes e secou-se sob pressão hipobárica. Deixou-se o produto anidro obtido, a N- (4-acetil-l-piperazinil)-4--fluorobenzamida, em repouso até ter sido alcançado o equilíbrio em presença de uma tina cheia de água colocada no fundo de um excicador a uma temperatura de armazenamento de 25°C e à pressão hipobárica de 25-30 mmHg para se obter 183,5 g de mono-hidrato de N- (4-acetil-l--piperazinil) -4-f lurobenzamida.

Conteúdo em água( método de K.F.): 6,23% (valor teórico do mono-hidrato: 6,23%)

Espectro de infravermelhos (em Nujol)

Conforme se mostra na Fig. 1 Diagrama de difracção de raios X pelo pó Conforme se mostra na Fig. 2 Análise térmica (dados de TG/DTA)

Conforme se mostra na Fig. 3

Submetendo o composto obtido conforme o procedimento anterior a uma operação de recristalização a partir de uma solução saturada de clorofórmio, é possível obter cristais incolores em forma de lâminas. A análise cristalográfica, por meio de raios X, da colheita anterior de cristais mostra uma estrutura cristalina que contém uma molécula de água, conforme se mostra na Fig. 4, e o diagrama de difracção de raios X (Fig.5), calculado a partir da estrutura do cristal está de acordo com o diagrama de difracção de raios X pelo pó, conforme se mostra na Fig. 2.

Consequências da invenção O mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida proporcionado pela presente invenção sofre poucas alterações no seu 5 y conteúdo em água em condições normais de humidade interior e por tal motivo pode ser manipulado facilmente. Também se chegou à conclusão de que o mono-hidrato é quimicamente estável em condições de ensaio acelerado de calor, humidade e exposição à luz, não havendo sequer alterações na morfologia do cristal.

Para fins terapêuticos, o mono-hidrato de N-(4-acetil-l--piperazinil)-4-fluorobenzamida da presente invenção, pode ser utilizado sob a forma de preparações farmacêuticas que contenham o referido composto, como ingrediente activo, em misturas com um veículo farma-ceuticamente aceitável, tal como um excipiente sólido ou líquido orgânico apropriado para a administração oral, parentérica ou externa. As preparações farmacêuticas podem ser apresentadas sob a forma de cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, soluções, suspensões ou emulsões. Se desejado, estas preparações podem incorporar substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, humectantes ou agentes emulsionantes, tampões ou outros aditivos normalmente utilizados.

Apesar de a dose de mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)--4-fluorobenzamida variar consoante a idade e o estado de saúde do paciente, uma simples dose média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg ou 1000 mg de mono-hidrato de N-(4-acetil-l--piperazinil)-4-fluorobenzamida pode ser eficaz para o tratamento das doenças mencionadas anteriormente. Em geral, podem ser administradas por dia quantidades entre 0,1 mg/pessoa e aproximadamente 1000 mg/pessoa.

Breve descrição dos desenhos

Fig. 1: um espectro de absorção de infravermelhos do mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida;

Fig. 2: um diagrama de difracção de raios X pelo pó do mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida;

Fig. 3: um diagrama de análise térmica (TG/DTA) do mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida; 6

Fig. 4: a estrutura tridimensional do mono-hidrato de N-(4-acetil--1-piperazinil)-4-fluorobenzamida;

Fig. 5: o diagrama de difracção de raios X calculado, da estrutura tridimensional do mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil) -4-fluoro-benzamida.

Lisboa, 30 de Outubro de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

% 7

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Mono-hidrato de N-(4-acetil-l-piperazinil)-4-fluorobenzamida.
2. Mono-hidrato de acordo com a reivindicação 1, que tem as constantes físicas seguintes: (i) um diagrama de difracção de raios X pelo pó com os picos caracteristicos à volta de 7,0°, 13,8°, 17,7°, 22,0°, 24,4° e (ii) um espectro de infravermelhos (em Nujol) com as bandas de absorção próximas de 3196, 1641, 1618, 1240 e 849 (cm"1) .
3. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da reivindicação 1, como ingrediente activo, em associação com um veículo praticamente não tóxico e farmaceuticamente aceitável.
4. Um composto da reivindicação 1, para utilização como medicamento.
5. Utilização de um composto da reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de amnésia, demência ou demência senil em seres humanos. Lisboa, 30 de Outubro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL