JP2000514460A - Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物 - Google Patents
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明の目的は、取り扱いが容易で、虐待試験において安定なＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドを提供することである。Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物は、通常の室内湿度で取り扱いが容易で、加熱・加湿及び曝光虐待試験において安定である。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物
技術分野
本発明は、医薬として有用なＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
フルオロベンズアミド水和物に関するものである。
技術背景
下記構造式
で示されるＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミ
ドは本願出願人によって国際公開番号W091／01979号に開示され、それ自身公知
の化合物である。この化合物はコリン作動活性増強効果を有し、優れた抗痴呆お
よび抗健忘作用を有することが分かっている。
発明の開示
本発明は、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズア
ミド水和物に関するものである。
本発明の一目的は、通常の室内湿度で取り扱いが容易で、虐待試験において安
定なＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド、即
ち、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和
物を提供することである。
本発明の他の一目的は、該水和物を有効成分として含有する医薬組成物を提供
することである。
本発明の別の一目的は、ヒトにおける中枢神経系障害、特に健忘症、痴呆、老
年痴呆などを治療および／または予防する医薬的方法を提供することである。
より詳しくは、本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、
通常の室内湿度で取り扱いが容易で、加熱・加湿及び曝光虐待試験において安定
な、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和
物を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、結晶水を有しないＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フル
オロベンズアミドは、通常の室内湿度においては、水分の吸収が起こり水分含量
が一定せず、更に、その吸湿速度も相対湿度の値によって変化し、実験室内およ
び製剤化工程において取り扱いが容易でない欠点を有していた。そこで、通常の
室内湿度において水分含量がほとんど変化せず、実験室内および製剤化工程にお
いて取り扱いの容易なＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ
ベンズアミドについて検討した結果、上記化合物の水和物、好ましくはその１水
和物（理論水分量6.36％）が、通常の室内湿度で水分含量がほとんど変化しない
ことが判明し、取り扱いが容易である利点を有することが分かった。更に、Ｎ−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物、好ま
しくはその１水和物は、加熱・加湿及び曝光虐侍試験に対し化学的に安定であり
、結晶形の変化も認めないことが確認された。以下実験結果を述べてこれらを説
明する。
本発明において、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベ
ンズアミド水和物は、１以上の水分子を含有するもの（たとえば１水和物、２水
和物、３水和物など）すべてを包含するものであり、その中で好ましいのは１水
和物である。
実験１：吸湿性試験
1）方法
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１水和
物約0.2gを精密に量り、直径約3cmの秤量瓶に入れ、炭酸カリウム飽和塩溶液を
使用し相対湿度（R.H.）43％に調整したデシケーター内に入れ、25℃の恒温室内
で24時間保存し、経時による水分量の変化を調べた。
2）結果
表１ この結果は、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズ
アミド１水和物が、相対湿度43％の環境下で24時間後でもその水分含量がほとん
ど変化しないことを示している。
実験２：固体状態における安定性
1）方法
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１水和
物O.2gを量り、かっ色１号瓶に入れ飽和食塩水を使用し相対湿度75％に調整した
デシケーター内に入れ、70℃のミニジェットオーブン中で９日間保存した試料及
びＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１水和
物0.2gを量り、直径約4cmのシャーレに試料を薄く広げ、ポリ塩化ビニリデンで
覆ったものに24時間ケミカルランプを照射した試料について、外観、水分量（K
．F.法で）、赤外吸収スペクトル及び液体クロマトグラフ法による定量［検出器
：紫外吸光度計（測定波長254nm）、カラム：TSKgel ODS−80TM(5μｍ)（内径4.
6mm×長さ15cm）、カラム温度：室温、移動相：水・アセトニトリル混液（４：
１）、試料濃度：0.5mg／ml（溶解溶媒：アセトニトリル）、流量：Ｎ−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミドの保持時間が約７分
になるように調整する（約1.0ml/分）、注入量：５μｌ］試験を実施した。
2）結果
表２ これらの結果は、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベ
ンズアミド１水和物が、70℃相対湿度75％の加熱・加湿虐待試験及びケミカルラ
ンプを用いた曝光虐待試験に対し化学的に安定であり、結晶形も変化しないこと
を示している。
実施例１
50％エタノール含水（960ml）中にＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
−４−フルオロベンズアミド（192.0g）を加え、加熱溶解する。熱時濾過後、予
め熱ためておいた25％エタノール含水（384ml）で洗浄する。次いで、加温下に
水（1540ml）を加え、撹拌下に徐冷し析出結晶を濾取し、減圧乾燥する。得られ
たＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド無水物
を、乾燥機下段に水を入れたトレー存在下、棚温20〜25℃、減圧度25〜30mmHgで
減圧静置し調湿して、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ
ベンズアミド１水和物（183.5g）を得る。
水分量（K．F.法）：6.23％（1水和物理論値：6.36％）
赤外吸収（IR）スペクトル（ヌジョール）
図１に示す通り
粉末Ｘ線回析パターン
図２に示す通り
熱分析（TG/DTA測定の結果）
図３に示す通り
更に、上記の方法で得られた化合物をクロロホルム飽和溶液から再結晶を行う
ことにより無色透明の板状晶が得られる。この結晶のＸ線結晶構造解析を行うこ
とによって、１分子の結晶水を含む図４に示した結晶構造が得られ、この結晶構
造から計算されるＸ線回析パターン（図５に示す）は図２に示した粉末Ｘ線回折
パターンに完全に一致した。
発明の効果
本発明に係るＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズ
アミド水和物は、通常の室内湿度でその水分含量がほとんど変化せず取り扱いが
容易であるとともに、加熱・加湿及び曝光虐待試験に対し化学的に安定であり、
結晶形の変化も認めないことが確認された。
医療目的には、本発明のＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フル
オロベンズアミド水和物は、経口投与、非経口投与または外用に適した有機また
は無機の固体または液状の賦形剤などの製薬上許容される担体との混合物の形で
該化合物を有効成分として含有する医薬製剤として使用できる。該医薬製剤とし
ては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ
る。所望により、これらの製剤に、佐剤、補助剤、安定剤、湿潤または乳化剤、
緩衝剤、その他の常用の添加剤を含有させることができる。
Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物
の用量は、患者の年齢および状態によっても変わるであろうが、平均１回量が約
0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgのＮ−（４−アセ
チル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和物が、前記諸疾患の
治療に有効でありうる。一般に、１日当り0.1mg/個体〜約1,000mg／個体の間の
量を投与すればよい。
図面の簡単な説明
図１はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１
水和物の赤外吸収スペクトル図。
図２はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１
水和物の粉末Ｘ線回折パターン図。
図３はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１
水和物の熱分析（TG／DTA測定）図。
図４はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１
水和物の３次元構造図。
図５はＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド１
水和物の３次元構造から計算されるＸ線回折パターン図。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年６月１１日（１９９９．６．１１）
【補正内容】
請求の範囲
１．Ｎ−（4−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和
物。
２．水和物が１水和物である請求項１記載の水和物。
３．次の物性を有する請求項２記載の１水和物。
（i）粉末Ｘ線回析パターンにおいて、7.0°、13.9°、17.7°、22.0°、24.4
°および26.1°付近に特有のピークを示す。
（ii）赤外吸収スペクトル（ヌジョール）において、3196、1641、1618、1240
および849（cm-1）付近に吸収を示す。
４．請求項１記載の水和物からなる医薬。
５．中枢神経系障害を治療および／または予防するための請求項４記載の医薬。
６．健忘症、痴呆または老年痴呆を治療および／または予防するための請求項５
記載の医薬。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベンズアミド水和 物。 ２．水和物が１水和物である請求項１記載の水和物。 ３．次の物性を有する請求項２記載の１水和物。 （i）粉末Ｘ線回析パターンにおいて、7.0°、13.9°、17.7°、22.0°、24.4 °および26.1°付近に特有のピークを示す。 （ii）赤外吸収スペクトル（ヌジョール）において、3196、1641、1618、12お および849（cm-1）付近に吸収を示す。 ４．有効成分として請求項１の化合物と製薬上許容される実質的に無毒性の担体 または賦形剤とを含有することを特徴する医薬組成物。 ５．医薬として使用するための請求項１の化合物。 ６．ヒトに請求項１の化合物の有効量を投与することを特徴とする健忘症、痴呆 または老年痴呆を治療および／または予防する方法。 ７．ヒトにおける健忘症、痴呆または老年痴呆を治療および／または予防するた めの医薬品の製造のための請求項１の化合物の使用。
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