JPH0368572A - １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （ただし式中、Ｒ１％　Ｒ１およびＲ３は独立して水素
、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキルまた
はピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニルメチ
ル、チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテロア
リール低級アルキルであるか、またはＲ２およびＲ１は
一緒になって４〜６側の炭素を有するシクロアルカン環
またはスピロ型に縮合したアリールまたはへテロアリー
ルシクロアルカンを形威し、Ｘは水素、ハロゲン、とド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミ
ノまたはトリフルオロメチルであり、ｍは１〜３の整数
である）の化合物、それらの薬学的に許容しうる酸付加
塩および適当な場合にはそれらの幾何異性体、光学異性
体および立体異性体、およびラセミ混合物に関する０本
発明の化合物は鎮痛剤として、また記憶力の増大のため
およびアルツハイマー病の治療に対して有用性を示す。

本発明の好ましい具体例はＲ３が水素および低級アルキ
ルから選ばれ、Ｒ２が水素、低級アルキルおよびアリー
ル低級アルキルから選ばれ、Ｒ３が水素、低級アルキル
およびアリール低級アルキルから選ばれる場合の化合物
Ｉである。

本発明の最も好ましい具体例はＲ３が水素および低級ア
ルキルから選ばれ、Ｒ１が水素および低級アルキルから
選ばれ、モしてＲ３が水素および低級アルキルから選ば
れる場合の化合物Ｉである。

本明細書の与えられた化学式および名称には、それらの
光学異性体および立体異性体並びに混合物が存在する場
合には、そのような全ての異栓体が含まれるものとする
。

上記の定義において「低級」という用語は記載されてい
る基が１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。「ア
ルキル」という用語は不飽和を含まない直鎖状または分
枝鎖状炭化水素、たとえばメチル、エチル、イソプロピ
ル、１−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどを表
わし、「アリール低級アルキル」という用語は「アリー
ル」基たとえば式　−Ｊ（Ｚ）ｍ　　ｃただし式中、Ｚ
は下記に定義されるとおりであり、モしてｍは１〜３の
整数である）により定義されるようなフェニル、０−）
リル、ｍ−メトキシフェニルなどが低級アルキレン基の
炭素からの自由原子価結合を有する低級アルキレン基と
結合しているような式　−低級アルキレン基Ｇ（Ｚゝ（
ただし式中、２は水素、ハロゲン、とドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ＣＦＩ、Ｎｏ、、ＮＨ，であ
り、そし、てｍは前記に定義されたとおりである）を有
する１価の置換基を表わし、「アルキレン」という用語
は２個の末端炭素からの原子価結合を有するような、枝
分かれしているかまたは枝分かれしていない低級アルキ
ル基の２価の基、たとえばメチレン（−ＣＬ−）　、エ
チレン（−ＣＬＣＬ−）　、グロビレンＣ−ＣＨｚＣＨ
２ＣＨｘ−）、イソプロピレン（ＣＨｓＣＨ−ＣＨｘ−
）などを表わし、「ヘテσアリールＪという用語は単環
性または双環性の芳＃族複素環式基たとえばピリジル、
チオフェンなどを表わし、そして「ヘテロアリール低級
アルキル」という用語はへテロアリール置換基を有する
低級アルキル基を表わし、「アルコキシ」という用語は
アルキル基がエーテルの酸素からの自由原子価結合を有
するようなエーテル性酸素と結合している１価の置換基
たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペントキシなどを表わし、そして「ハロゲンＪという用
語は弗素、塩素、臭素および沃素からなるハロゲン族の
基を表わす。

本発明の化合物はつぎの方法により製造される。置換基
は特に記載しない限り上記に定義されたとおりである。

式 （ただし式中　Ｒ４は水素または低級アルキルである）
のアミノピロリジノンを弐■ （ただし式中、ＨａＱはハロゲンであり、モしてＸおよ
びｍは上記に定義されたとおりである）のハロピリジン
塩酸塩と反応させると式 を有する本発明の化合物Ｉが得られる。

この反応は典型的には低級アルカノールまたはフェノー
ル性溶媒たとえばフェノール、イングロパノールなどを
用いて不活性気流中たとえば窒素下で且つ９０℃〜１５
０℃の温度でｌへ〜１８時間行われる。

化合物■はよく知られているか、または５業においてよ
く知られている通常の技法により合成することができる
。たとえば化合物■はＧ。

ＰａｇｌｉａｒｉｎｉＳＣＡ　６５　二７１２５ａによ
り製造することができる。

本発明の化合物はそれらが哺乳動物において疼痛を軽減
する効能を有するために鎮痛剤として有用である。それ
らの化合物の活性は鎮痛剤に対する標準的検定法（Ｐｒ
ｏｃ、　　Ｓｏｃ、　　Ｅｘｐｔｌ。

Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ、、第９５巻、第７２９頁（１９５７
年））である、フェニル−バラ−キノンを用いたマウス
における苦悶試験（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ａｓｓａｙ）に
より証明される。本発明化合物の１種の鎮痛作用は表Ｉ
に示されており、それは与えられＩ；投与量における苦
悶の減少率（％）として表わされる。標準物質は上記の
動物においてフェニル−パラ−キノンにより誘発された
苦悶を５０％抑制する皮下投与量すなわちＥＤｓ。とじ
て表わされる。

表Ｉ アスピリン（［準物質）　　　　ＥＤ、。−３２，ｂｇ
／々ｇ（皮下）鎮痛剤による疼痛の軽減は、本発明の化
合物を１日あたり体重ｈｇあたり０．０１１１９から１
００１＋９までの経口的、非経口的または静脈内有効投
与量でそのような治療を必要としている対象に投与した
場合に達成される。この範囲内の好ましい有効投与量は
１日あたり体重に９あたり約１０〜５０ＩＩＩｇである
。特に好ましい有効投与量は１日あたり体重ｋｇあたり
約３０１１１９である。しかしながら特定の対象に対し
ては個々の必要性およびこの化合物を投与するかまたは
投与を指示する人の専門的判断により特定の投与量規制
の調整がなされるべきであると理解される。さらに本明
細書中に記載された投与量は単なる例にすぎず、本発明
の範囲または実施をいかなる程度にも限定するものでは
ないことを理解すべきである。

また本発明の化合物はコリン作動性機能の低下を特徴と
する種々の記憶機能不全たとえばアルツハイマー病を治
療する際にも有用である。

この有用性は暗所回避試験において証明される。

暗所回避試験 この試験においてはマウスを用いて不快な刺激を２４時
間記憶する能力を試験する。暗い仕切りのある部屋にマ
ウスを入れ、強い白熱光を照射してマウスをその暗い仕
切りに追い込み、そこで床の金属板を通して電気ショッ
クを与える。

その動物を試験装置から取り出し、そして２４時間後に
再びその電気ショックを記憶する能力を試験する。

記憶障害を引き起こすことが知られている抗コリン作用
剤であるスコポラミンを、動物を最初に試験部屋に入れ
る前に投与した場合には、その動物は２４時間後に試験
部屋に入れられるとすぐにその暗い仕切りに再び入る。

このスコポラミンの作用は活性な試験化合物により遮断
され、その結果暗い仕切りに再び入るまでにより長い時
間が生じる。

活性化合物に対する結果はスコポラミンの作用が遮断さ
れる動物群のパーセントとして表わされ、その遮断作用
は試験部屋に入れてからその暗い仕切りに再び入るまで
の時間が長くなることにより証明される。この試験にお
ける本発明の化合物の活性は以下の表２に示される。

表２ ン蓚酸塩 タフリン（標準物質）　　　　　　０．６３　　　（、
皮下）　　　　　１３％ピロカルピン（標準物質）１．
２５（皮下）　　　　　１９％有効量の本発明の化合物
は種々の投与方法のうちのいずれかにより対象に投与す
ることができる。たとえばカプセル剤または錠剤として
経口的に、滅菌された溶液または懸濁物の形態で非経口
的に、そしである場合には滅菌された溶液の形態で静脈
内に投与することができる。本発明の化合物はそれ自体
有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、増大した溶解
度などのＩ；めにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩
の形態で処方し、且つ投与することができる。

好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩としては無機酸た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩
素酸、ならびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢酸
、こはく酸、マレイン酸、７マール酸および蓚酸の塩が
あげられる。

本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与することができる。それらはゼラ
チンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にするこ
とができる。治療上経口投与するためには、上記の化合
物を賦形剤と混合し、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハース
、チューインガムなどの形態で使用することかできる。

これらの製剤は少なくとも０．５％の活性化合物を一含
有すべきであるが、特定の形態により変えることができ
、そして便利には単位の４〜約７５重量％である。その
ような組成物中に存在する化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は経口的薬量単位形態が１．０〜３００１９の
活性化合物を含有するように製造される。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの成
分を含有することもできる。すなわち結合剤たとえば微
品性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン、賦
形剤たとえば澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン
酸、プリ上ゲル０、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たと
えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス［
Ｆ］、滑沢剤たとえばコロイド状二酸化硅素、および甘
味剤たとえばスクロースまたはサッカリンまたは香味剤
たとえばハツカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
を加えることができる。薬量単位形態がカプセル剤であ
る場合には、それは上記の型の物質に加えて液状担体ｌ
；とえば脂肪油を含有することができる。他の薬量単位
形態は薬量単位の物理的形態を変更するような他の種々
の物質たとえばコーティングを含有することができる。

たとえば錠剤または丸剤は糖、シェラツクまたは他の腸
溶性コーティング剤で被覆することができる。シロップ
剤は活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロースおよ
びある種の防腐剤、染料および着色剤および香味剤を含
有することができる。これら積極の組成物を製造する際
に使用される物質は薬学的に純粋であり、そして使用さ
れる量において無毒性であるべきである。

治療上非経口的に投与するためには本発明の活性化合物
を溶液または懸濁物にすることができる。これらの製剤
は少なくとも０．１％の上記の化合物を含有すべきであ
るが、その０．５ないし約３０重量％の間で変えること
ができる。そのような組成物における活性化合物の量は
適当な薬量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は非経口的薬量単位が０．５〜
１００＋ｉ９の活性化合物を含有するように製造される
。

溶液または懸濁物はまたつぎの成分すなわち滅菌された
希釈剤たとえば注射用水、食塩溶液、脂肪油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、グロビレングリコールま
たは他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコール
またはメチルパラベン、酸化防止剤たとえばアスコルビ
ン酸またはＭ硫酸水素ナトリウム、キレート剤たとえば
エチレンジアミン四酢酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえ
ん酸塩または燐酸塩および浸透圧を調節するための薬剤
たとえば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることもできる。

非経口的製剤はガラス製またはプラスチック製のアンプ
ル、使い捨ての注射器または多数回投与用バイアルに封
入することができる。

本発明の化合物の例としてはつぎの化合物があげられる
。

１−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−メチル−
２−ピロリジノン、 １−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ〕　−２
−ピロリジノン、 １−（（３−メチル−４−ピリジニル）プロピルアミノ
）−２−ピロリジノン、 １−（（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ）
　−３，３−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−エチル−１−（（３−エチル−４−ピリジニル）メ
チルアミノ）−２−ピロリジノン、１−（エチル−４−
ピリジニルアミノ）−３−フェニルメチル−２−ピロリ
ジノン、 １−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）プロピルアミ
ノ）　−３，３−ジメチル−２−ピロリジノン、 ３−プロピル−１−（７’ロゼルー（３−プロピル−４
−ピリジニル）アミノコ−２−ピロリジノン、 １−（ブチル−（３−ニトロ−４−ピリジニル）アミノ
）−３，３−ジエチル−２−ピロリジノン、 １−（メチル−（３−メチル−４−ピリジニル）アミノ
）−３−（２−７二二ルエチル）−２−ピロリジノン、 １−（エチル−４−ピリジニルアミノ）−３−プロピル
−２−ピロリジノン、 １−（プロピル−〔３−（トリ７ルオロメチル）−４−
ピリジニルコアミノ）−２−ピロリジノン、 １−（（３−アミノ−４−ピリジニル）ブチルアミノ）
　−３，３−ジプロピル−２−ピロリジノン、 １−（プロビル−３−ピリジニルアミノ）−２−ピロリ
ジノン、 １−（（４−メチル−３−ピリジニル）プロピルアミノ
〕　−２−ピロリジノン、 １−（（４−フルオロ−３−ピリジニル）プロピルアミ
ノ）−３，３−ジメチル−２−ピロリジノン、 １．３−ジヒドロ−１’−（４−ピリジニルアミノ）ス
ビＯＣ２Ｈ−インデン−２，３’　−（３Ｈ））　−２
’−ピロリジノン。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。特に記載しない限り、すべての温度は摂氏
（°Ｃ）で示される。

実施例　１ ｌ−（４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノン １−アミノ−２−ピロリジノン（７，４０ｇ）　、フェ
ノール（１７，８Ｎ）および４−ブロモピリジン塩酸塩
（１５，８ｇ）からなるスラリーを窒素下１４０℃の油
浴中で７０分間加熱する。生成する溶液を室温まで冷却
し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、２％トリエチルアミン１０〜５０％メタノール／酢酸
エチル）およびプレパラティブ高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）（シリカゲル、１０％メタノール／ジ
クロロメタン（ＤＣＭ）　）により精製する。得られる
生成物の両分を濃縮し、そして生成物をジクロロメタン
および飽和の水性炭酸水素ナトリウムに再び溶解する。

水層を充分に抽出すると純粋な生成物が得られる（トリ
エチルアミン塩を含まない）。

ジクロロメタン／エーテルから再結晶すると１（４−ピ
リジニルアミノ）−２−ピロリジノン２．ｌＯｇ（１６
％、ｍ、ｐ、　１７７〜１７９．５℃）が得られる。

元素分析値（ＣＩＨＩＩＮ３０として）０％　　８％　
Ｎ％ 計算値：　６１．００　６．２６　２３．７１実測値：
　６０．９４　６．２７　２３．７６！Ｉ！施例　２ １−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリ
ジノン蓚酸塩 １−（プロピルアミノ）−２−ピロリジノン（７，９６
ｇ）　、４−クロロピリジン塩酸塩（６，３１ｇ）およ
びフェノール（２０，９９）からなるスラリーを窒素下
１４３°Ｃの油浴中で加熱する。３０分後に生皮する溶
液をさらに４−クロロピリジン塩酸塩（６，３０９）で
処理し、そしてさらに３０分間加熱する。この混合物を
室温まで冷却し、そしてジクロロメタンで希釈する。有
機層を着水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、合した水層
をジクロロメタンおよびエーテルで逆抽出する。合した
有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥する（炭酸カリウ
ム）。濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロ
ロメタン）およびプレバラティブ高速液体クロマトグラ
フィーにより精製すると１−（プロピル−４−ピリジニ
ルアミノ）−２−ピロリジノン３．６５９（３０％）が
油状物として得られる。その蓚酸塩は無水エタノール中
で１．０当量の蓚酸を用いて製造される（　ｍ、ｐ。

１９４〜１９５．５℃）。

元素分析値（Ｃ＋４Ｈ＋＊Ｎ５Ｏｓとして）０％　　８
％　Ｎ％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して
   水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル
   またはピリジニルメチル、ピリジニルエチル、チエニル
   メチル、チエニルエチルからなる群中より選ばれたヘテ
   ロアリール低級アルキルであるか、またはＲ＿２および
   Ｒ＿３は一緒になって４〜６個の炭素を有するシクロア
   ルカン環またはスピロ型に縮合したアリールまたはヘテ
   ロアリールシクロアルカンを形成し、Ｘは水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
   ロ、アミノまたはトリフルオロメチルであり、ｍは１〜
   ３の整数である）の１−（ピリジニルアミノ）−２−ピ
   ロリジノン、その薬学的に許容しうる酸付加塩および適
   当な場合にはその幾何異性体、光学異性体および立体異
   性体、およびそのラセミ混合物。 ２）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２が
   水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり
   、そしてＲ＿３が水素、低級アルキルまたはアリール低
   級アルキルである、請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２が
   水素または低級アルキルであり、そしてＲ＿３が水素ま
   たは低級アルキルである、請求項２記載の化合物。 ４）Ｒ＿１が水素または低級アルキルであり、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３が水素であり、Ｘが水素であり、そしてｍが
   １である、請求項３記載の化合物。 ５）１−（４−ピリジニルアミノ）−２−ピロリジノン
   である請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容し
   うる酸付加塩。 ６）１−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−２−ピ
   ロリジノンである請求項１記載の化合物またはその薬学
   的に許容しうる酸付加 塩。 ７）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそれ
   に適当な担体からなる医薬組成物。 ８）鎮痛活性および／または記憶力増大活性を有する医
   薬品を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 ９）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記に定
   義されたとおりである）の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｘおよびｍは上記に定義されたとおりで
   ある）の化合物と反応させることからなる、請求項１記
   載の化合物の製造法。