JPS61221179A - 放射線療法の補助薬として有用な新規のニトロピラジニル基及びニトロピリジニル基で置換されたピペラジン‐３‐オン及びヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピン‐５‐オン化合物 - Google Patents
放射線療法の補助薬として有用な新規のニトロピラジニル基及びニトロピリジニル基で置換されたピペラジン‐３‐オン及びヘキサヒドロ‐１ｈ‐１，４‐ジアゼピン‐５‐オン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、治療照射に対する腫瘍細胞の増感剤として使
用されるニトロピラジニル基およびニトロピリジニル基
で置換されたピペラジン−３−オンおよびヘキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン化合物に関する
。それはまた、置換されたピペラジン−３−オンおよび
ヘキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン化
合物を、以下において定義するある特別なりロロニトロ
ピラジンおよびクロロニトロピリジンと反応させる、そ
のような化合物を製造する方法にも関する。
用されるニトロピラジニル基およびニトロピリジニル基
で置換されたピペラジン−３−オンおよびヘキサヒドロ
−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン化合物に関する
。それはまた、置換されたピペラジン−３−オンおよび
ヘキサヒドロ−ＬＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン化
合物を、以下において定義するある特別なりロロニトロ
ピラジンおよびクロロニトロピリジンと反応させる、そ
のような化合物を製造する方法にも関する。
現在においては、ある他の無関係な化合物が、放射線増
感剤として実験的臨床に使用されている。しかしながら
、これらの化合物。
感剤として実験的臨床に使用されている。しかしながら
、これらの化合物。
例えばメトロニダゾールおよびミソニダゾールは、それ
らが神経毒性を引き起こすという欠点にわずられされ、
そのため用途は制限される０本発明の化合物は有効な放
射線増感剤であり、より好ましい治療比（ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｒａｔｉｏ ）を持つと信じられている。
らが神経毒性を引き起こすという欠点にわずられされ、
そのため用途は制限される０本発明の化合物は有効な放
射線増感剤であり、より好ましい治療比（ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｒａｔｉｏ ）を持つと信じられている。
本発明の化合物は一般式、
（式中、Ａｒは、３−ニトロ−２−ピラジニル基および
３−ニトロ−４−ピリジル基から成る群より選ばれ、Ｒ
は水素およびヒドロキシエチル基から成る群より選ばれ
る。）で表わされる。
３−ニトロ−４−ピリジル基から成る群より選ばれ、Ｒ
は水素およびヒドロキシエチル基から成る群より選ばれ
る。）で表わされる。
本発明の置換された化合物は次の方法で製造される。
（式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素またはヒドロ
キシエチル基である。）のラクタムを、塩基の存在下で
２−クロロ−３−二トロピラジンまたは４−クロロ−３
−二トロピリジンと共に処理して上記の化合物Ｉを生産
する。
キシエチル基である。）のラクタムを、塩基の存在下で
２−クロロ−３−二トロピラジンまたは４−クロロ−３
−二トロピリジンと共に処理して上記の化合物Ｉを生産
する。
反応は、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラメチル尿素のような極性溶媒
、またはテトラヒドロフラン、 グライム（ｇｌｙｍｅ
） 、ジグライム（ｄｉｇｌｙ＋＊ｅ）およびピリジン
のような他の適当な溶媒中で実施する。
チルスルホキシド、テトラメチル尿素のような極性溶媒
、またはテトラヒドロフラン、 グライム（ｇｌｙｍｅ
） 、ジグライム（ｄｉｇｌｙ＋＊ｅ）およびピリジン
のような他の適当な溶媒中で実施する。
本反応の好ましい溶媒はイソプロピルアルコールである
。
。
反応混液は、また、反応中、生成する塩酸を中和するの
に十分量の塩基をも含むべきである。この塩基はピリジ
ンまたはトリエチルアミンのような有機アミン、または
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物のよう
な無機塩基の形とすることができるが、有機塩基が好ま
しい。
に十分量の塩基をも含むべきである。この塩基はピリジ
ンまたはトリエチルアミンのような有機アミン、または
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物のよう
な無機塩基の形とすることができるが、有機塩基が好ま
しい。
反応温度は臨界的ではないが、０〜１００℃、好ましく
は０〜２５℃に１〜２５時間保つのが望ましい。
は０〜２５℃に１〜２５時間保つのが望ましい。
悪性疾患の放射線治療を受ける人間の患者または家畜の
治療の方法に、本発明の化合物が医薬組成物として使用
され、それらは経口または静脈注射により投与される。
治療の方法に、本発明の化合物が医薬組成物として使用
され、それらは経口または静脈注射により投与される。
用いられる投与量は、各々の個別の患者の照射プロトコ
ル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）に依存する。照射量が多数のフ
ラクションに分けられているプロトコルにおいては、薬
剤は、計画された間隔で投与することができ、各放射線
治療に合わせる必要はない。本発明の化合物は長期投与
を意図するものでないことに注意すべきである。一般に
本薬剤は放射線治療前１０分〜５時間において１体表面
平方メートル当り０．２５〜約４．０ｇ投与する。
ル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）に依存する。照射量が多数のフ
ラクションに分けられているプロトコルにおいては、薬
剤は、計画された間隔で投与することができ、各放射線
治療に合わせる必要はない。本発明の化合物は長期投与
を意図するものでないことに注意すべきである。一般に
本薬剤は放射線治療前１０分〜５時間において１体表面
平方メートル当り０．２５〜約４．０ｇ投与する。
与えられる投与量の範囲は有効投与量の範囲であり、使
用する正しい投与量についての決定は、投与をする医師
により、その患者の一般的肉体的条件に関するその判断
に基づいてなされなければならない。個々の患者の投与
量を決定するに当っては、医師は如何に薬剤に耐えられ
るかを決定するために ０．２５ｇ／平方メートル・体
表面の始発投与量で開始し、各々の連続する放射線治療
と共に投与量を増加し、何等かの薬剤の副作用が無いか
患者を注意深く観察する。投与する組成物は、活性化合
物の有効量および前記活性化合物のための医薬的担体で
ある。
用する正しい投与量についての決定は、投与をする医師
により、その患者の一般的肉体的条件に関するその判断
に基づいてなされなければならない。個々の患者の投与
量を決定するに当っては、医師は如何に薬剤に耐えられ
るかを決定するために ０．２５ｇ／平方メートル・体
表面の始発投与量で開始し、各々の連続する放射線治療
と共に投与量を増加し、何等かの薬剤の副作用が無いか
患者を注意深く観察する。投与する組成物は、活性化合
物の有効量および前記活性化合物のための医薬的担体で
ある。
静脈内投与のための投与形体は無菌の等張溶液である。
経口投与には錠剤、カプセル、またはエリキシルのよう
な形が好ましい。
な形が好ましい。
薬剤２５，５０，１００または５００■／カプセルまた
は錠剤を含むカプセルまたは錠剤は１１本発明の治療方
法に使用して満足すべきものである。
は錠剤を含むカプセルまたは錠剤は１１本発明の治療方
法に使用して満足すべきものである。
次の実施例は、本発明の製造法、生産物、゛組成物また
は治療法を例証しようとするものであって、限定しよう
とするものではない。
は治療法を例証しようとするものであって、限定しよう
とするものではない。
温度は全体を通して、別記せぬ限り摂氏で表わされる。
クロロホルム（１００ｍα）中２−クロロ−３−二トロ
ピラジン（９−１ｇ ｔ ５７ミリモル）の溶液を、イ
ソプロパツール（１２０腸Ｑ）中ピペラジンー２−オン
（５，７１ｇ、５７ミリモル）およびトリエチルアミン
（８，０−ａ。
ピラジン（９−１ｇ ｔ ５７ミリモル）の溶液を、イ
ソプロパツール（１２０腸Ｑ）中ピペラジンー２−オン
（５，７１ｇ、５７ミリモル）およびトリエチルアミン
（８，０−ａ。
５７ミリモル）の冷却した溶液に４５分間にわたって滴
下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２０〜２
５℃まで昇温せしぬ、この温度で２０時間攪拌した。沈
殿物を濾過により除き、メタノール酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して６．９６ｇ （５４，７％）の生産物
を得た、ｍ、ｐ。１７８〜１７９°であった・ 元素分析、Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｏ，として計算。
下添加した。添加が完了した後、反応混合物を２０〜２
５℃まで昇温せしぬ、この温度で２０時間攪拌した。沈
殿物を濾過により除き、メタノール酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して６．９６ｇ （５４，７％）の生産物
を得た、ｍ、ｐ。１７８〜１７９°であった・ 元素分析、Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｏ，として計算。
計算値： Ｃ，４３，０５； Ｈ，４，０６： Ｎ
、３１．３８゜実測値： Ｃ，４２，８８； Ｈ，
４，１０； Ｎ、３１．１９゜之 水浴中で冷却したイソプロパツール（３０ｍＱ）中ヘキ
サヒドローＬＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン（１，
１４ｇ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１，
Ｏｌｇ、１０ミリモル）の溶液に、クロロホルム（２０
＋ｍＱ）中２−クロロ−３−二トロピラジン（１，５９
ｇ、１０ミリモル）の溶液を３０分間にわたって添加し
た。添加が完了した後、反応混合物を２０〜２５°まで
昇温せしめ、この温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し。
、３１．３８゜実測値： Ｃ，４２，８８； Ｈ，
４，１０； Ｎ、３１．１９゜之 水浴中で冷却したイソプロパツール（３０ｍＱ）中ヘキ
サヒドローＬＨ−１，４−ジアゼピン−５−オン（１，
１４ｇ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１，
Ｏｌｇ、１０ミリモル）の溶液に、クロロホルム（２０
＋ｍＱ）中２−クロロ−３−二トロピラジン（１，５９
ｇ、１０ミリモル）の溶液を３０分間にわたって添加し
た。添加が完了した後、反応混合物を２０〜２５°まで
昇温せしめ、この温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し。
残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチル
の間で分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し。
の間で分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し。
濃縮して油状物を得た。シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフを行ない、２％メタノール−９８％クロロホ
ルムで溶離して、純粋な１−（３−ニトロ−２−ピラジ
ニル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−５−
オンを得た。
マトグラフを行ない、２％メタノール−９８％クロロホ
ルムで溶離して、純粋な１−（３−ニトロ−２−ピラジ
ニル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−５−
オンを得た。
２−ヒドロキシエチルピペラジン−３−オス
一オン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＱ）中１−カルボベンゾ
キシピペラジン−３−オン（２３４■、１．０ミリモル
）の溶液に、窒素ガスの下で、５０％水素化ナトリウム
（４８■、１ミリモル）を一度に添加した。全ての水素
化ナトリウムが反応するまで２０〜２５°で３０分間攪
拌した後、ジメチルホルムアミド（２ｒｎＱ）中２−（
２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロピラン（２０９■
、１ミリモル）の溶液を添加し、反応混液を２０〜２５
°で２０時間攪拌した。溶媒を４０〜４５°及び０．１
■で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフを
行なった。２％インプロパツール＝９８％塩化メチレン
で溶離して、純粋な保護されたアルコールを油状物とし
て得た。
キシピペラジン−３−オン（２３４■、１．０ミリモル
）の溶液に、窒素ガスの下で、５０％水素化ナトリウム
（４８■、１ミリモル）を一度に添加した。全ての水素
化ナトリウムが反応するまで２０〜２５°で３０分間攪
拌した後、ジメチルホルムアミド（２ｒｎＱ）中２−（
２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロピラン（２０９■
、１ミリモル）の溶液を添加し、反応混液を２０〜２５
°で２０時間攪拌した。溶媒を４０〜４５°及び０．１
■で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフを
行なった。２％インプロパツール＝９８％塩化メチレン
で溶離して、純粋な保護されたアルコールを油状物とし
て得た。
保護されたアルコールの溶液（２００■。
０．５５ミリモル）を酢酸（８ｍｆｌ）、テトラヒドロ
フラン（４ｍ Ｑ ）および水（２ｍＭ）の混液中で、
５０℃、４時間加熱することにより、テトラヒドロピラ
ニル保護基を除去した。減圧下で溶媒を除いた後、残留
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で
分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフを行ない、５％メタノール−９５％クロロ
ホルムで溶離して純粋な１−カルボベンゾキシ−４−（
２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オンを得た。
フラン（４ｍ Ｑ ）および水（２ｍＭ）の混液中で、
５０℃、４時間加熱することにより、テトラヒドロピラ
ニル保護基を除去した。減圧下で溶媒を除いた後、残留
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で
分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフを行ない、５％メタノール−９５％クロロ
ホルムで溶離して純粋な１−カルボベンゾキシ−４−（
２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オンを得た。
無水エタノール（７５ｍΩ）中１−カルボベンゾキシ−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オン（
１，０ｇ、３５．９ミリモル）の溶液を、１０％パラジ
ウム炭素触媒（１，Ｏｇ）上で２０〜２５” 、２．８
１ｋｇ／ ｅｌｌ” （４０ｐｓｉ）の初期圧力で６時
間水素添加した。触媒は珪藻土を通して濾過により除去
し、濾液を減圧下で濃縮して４−（２“−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−３−オンを得た。
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オン（
１，０ｇ、３５．９ミリモル）の溶液を、１０％パラジ
ウム炭素触媒（１，Ｏｇ）上で２０〜２５” 、２．８
１ｋｇ／ ｅｌｌ” （４０ｐｓｉ）の初期圧力で６時
間水素添加した。触媒は珪藻土を通して濾過により除去
し、濾液を減圧下で濃縮して４−（２“−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−３−オンを得た。
工星旦：１−３−二 ロー２−ピラジニルクロロホルム
（２０ｍ Ｑ ）中２−クロロ−３−ニトロピラジン（
１，５９ｇ、１０ミリモル）の溶液を、イソプロパツー
ル（３０ｍΩ）中４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−３−オン（１，４４ｇ、 １０ミリモル）およ
びトリエチルアミン（１，０１ｇ、 １０ミリモル）
の水浴中で冷却した溶液に３０分間にわたって添加した
。添加が完了後、反応混合物を２０〜２５″に昇温せし
ぬ、この温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチル
の間で分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフを行ない、５％メタ
ノール−９５％クロロホルムで溶離して０．９０ｇ （
４８，６％）の１−（３−ニトロ−２−ピラジニル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オンを
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、ｍ、ｐ、
１１７〜１２０°の分析用試料を得た。
（２０ｍ Ｑ ）中２−クロロ−３−ニトロピラジン（
１，５９ｇ、１０ミリモル）の溶液を、イソプロパツー
ル（３０ｍΩ）中４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−３−オン（１，４４ｇ、 １０ミリモル）およ
びトリエチルアミン（１，０１ｇ、 １０ミリモル）
の水浴中で冷却した溶液に３０分間にわたって添加した
。添加が完了後、反応混合物を２０〜２５″に昇温せし
ぬ、この温度で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、残留物を塩化ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチル
の間で分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカ
ゲル上でフラッシュクロマトグラフを行ない、５％メタ
ノール−９５％クロロホルムで溶離して０．９０ｇ （
４８，６％）の１−（３−ニトロ−２−ピラジニル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オンを
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、ｍ、ｐ、
１１７〜１２０°の分析用試料を得た。
シー３−オン
２＋ｓＱのジメチルホルムアミド中４−クロロ−３−ニ
トロピリジン（４３４■、２．７４ミリモル）の溶液を
、２ｍＭのジメチルホルムアミド中５４８■（５，４７
ミリモル）のピペラジン−２−オンの攪拌された懸濁液
に、室温（約２５°）で３０分間にわたって滴下添加し
た。かさばった明黄色固形物が、溶液の約半分を添加し
た頃から分離し始めた。室温で２０時間攪拌後、反応混
液の表面にゆっくり窒素気流を通す一方、浴中で８０°
、１８時間加熱することによりジメチルホルムアミドを
除去した０表面に少菫の暗褐色物質を伴う黄色結晶状残
留物を５ｍ１２の水から再結晶して５３６■の生産物を
得、この物は２０１＠で焼結し２０４＠で分解した。水
２７ｍＱで２回目再結晶により、４５３ｍｇの明黄色針
状結晶を得、この物は発泡を伴う分解点が２１２゜であ
った。
トロピリジン（４３４■、２．７４ミリモル）の溶液を
、２ｍＭのジメチルホルムアミド中５４８■（５，４７
ミリモル）のピペラジン−２−オンの攪拌された懸濁液
に、室温（約２５°）で３０分間にわたって滴下添加し
た。かさばった明黄色固形物が、溶液の約半分を添加し
た頃から分離し始めた。室温で２０時間攪拌後、反応混
液の表面にゆっくり窒素気流を通す一方、浴中で８０°
、１８時間加熱することによりジメチルホルムアミドを
除去した０表面に少菫の暗褐色物質を伴う黄色結晶状残
留物を５ｍ１２の水から再結晶して５３６■の生産物を
得、この物は２０１＠で焼結し２０４＠で分解した。水
２７ｍＱで２回目再結晶により、４５３ｍｇの明黄色針
状結晶を得、この物は発泡を伴う分解点が２１２゜であ
った。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、ｎは１または２、そしてＲは水素またはヒドロ
キシエチル基であり；またＡｒは３−ニトロ−２−ピラ
ジニル基および、３−ニトロ−４−ピリジル基から選ば
れるアリール基である）のニトロピラジニル化合物。 ２、放射線治療を必要とする患者に、特 許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を投与する
ことから成る放射線の治療効果を増強する方法。 ３、特許請求の範囲第１項に記載の化合 物の有効量および無毒の薬学的に受容し得る担体を含む
、放射線の治療効果を増強する医薬組成物。 ４、１−（３−ニトロ−２−ピラジニル） ピペラジン−３−オンである特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ５、１−（３−ニトロ−２−ピラジニル） ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、１−（３−ニトロ−２−ピラジニル） −４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−３−オン
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、１−（３−ニトロ−４−ピリジル）ピ ペラジン−３−オンである特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/716,884 US4619927A (en) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy |
| US716884 | 1985-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61221179A true JPS61221179A (ja) | 1986-10-01 |
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ID=24879851
Family Applications (1)
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