SU1750417A3 - Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - Google Patents

Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов Download PDF

Info

Publication number
SU1750417A3
SU1750417A3 SU894742384A SU4742384A SU1750417A3 SU 1750417 A3 SU1750417 A3 SU 1750417A3 SU 894742384 A SU894742384 A SU 894742384A SU 4742384 A SU4742384 A SU 4742384A SU 1750417 A3 SU1750417 A3 SU 1750417A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
norfluoxetine
formula
fluoxetine
hydrates
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SU894742384A
Other languages
English (en)
Inventor
Вард Фуллер Рэй
Вэйн Робертсон Дэвид
Тайвай Вонг Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1750417A3 publication Critical patent/SU1750417A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производ- ычх норфлуоксетина, в частности получени  (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, обладающих способностью ингибировать поглощение серо- тонина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой (S)- З-амино-1-фенил-1-пропанола двухмо- л рным количеством гидрида натри  с последующим взаимодействием obpat. - зевавшегос  аниона с -фторбензотри- фторидом. Продукт выдел ют в виде основани  или, при необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль - безводную или в виде гидрата. Новые вещества активны в дозе 0,05 Ю мг/кг и более эффективны , чем известные аналоги. 1 т абл. сл

Description

Изобретение относится к способу получения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известен норфлуоксетин [3-(4трифторметилфенокси)-3’ фенилпропиламин^, который является средством, блокирующим моноамин, в частности серотонин. Норфлуоксетин - рацемат. Цднако обнаружено, что активность (S)-энантиомера норфлуоксетина зна чительно превышает активность (R)энантиомера.
Цель изобретения - способ получения новых производных норфлуоксетина, обладающих более высокой биологической активностью.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения (S)норфлуоксетина формулы
ГI 0-©-CF, ζΤ'-^-'ΝΗζ
1750417 АЗ
Τ 750417 или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, заключающийся в том, что (S)-3-амино-1-фенил1-пропанол формулы
Η ΌΗ
J · nh2 обрабатывают двухмолярным вом гидрида натрия, затем вавшийся анион подвергают количестобразо.. , ____ взаимодействию с 4-замещенным бензотрифто- ’ ридом формулы
где X - отщепляемая группа, при нагревании и выделяют целевой продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль, или'его гидрат.
. П р и м е р 1. А. Получение (S)-3“фталимидо-1-фенилпропанола.
К раствору 470 мг (3)-/-/~3-хлоро-4-фенилпропанола в 4 мл диметилформамида добавляют 612 мг фталамида калияs Полученную смесь нагревают в течение 6ч При 100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют водой и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают один раз водой, один раз 0,2 н.гидроокисью натрия, затем опять один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения непрозрачного масла, которое затем отверждают. После кристаллизации из этилацетата/ гексана 350 мп целевого промежуточного соединения в виде белого порошка, температура плавления СО - 82,5 С.
Анализ для С^Н^МЭз.
Вычислено:· С 72,58; Н 5,38;
N 4,9 8.
I
Найдено: С 72,57; Н 5,40; N 4,96.
В. Получение (S)-3~амино-1-фенил1-пропанола.
К раствору 4,046 г (5)-3-фталимидо-1-фенил-1-пропанола в 100 мл этанола добавляют 2,5 мл безводного гидразина. Смесь нагревают в колбе с об10 ратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и размешивают в течение ночи. Полученный преципитат удаляют путем фильтрации, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное в результате маслянистое вещество обрабатывают диэтилэфиром I и 25 мл 5 н,гидроокиси натрия. После чего слои отделяют, а органический . слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 1,92 г непрозрач; ного масла. 200 мг этого масла обрабатывают щавелевой кислотой в этилацетате и кристаллизуют из этилацетата (метанола для получения 210 мг целевого промежуточного соединения | в виде соли оксалата, температура плавления 161 - 162°C.
Анализ оксалата соли СцН15-К05. Вычислено: С 54,77; Н Ь,27;
. N 5.81 '
Найдено: С 54,96; Н 6,15; N .5,73. С. Получение (S)-норфлуоксетина. К суспензии 484 мг 60% гидрида натрия в масле в 10 мл диметилацетам.ида добавляют . 1,74 г (S) -3-амино-1I фенил-1-пропанола в 40 мл диметилацетамида. Полученную смесь нагревают в течение 10 мин при 70° С. Затем в реакционную смесь добавляют 4-фторобензотрифторид (1,54 мл) и раствор ; нагревают в течение 3 ч при 100°С.
Эту смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают три раза водой, один раз насыщенным раствором I хлорида натрия, Высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 2,96 г маслянистого вещества желтого цвета. Полученное вещество очищают при поi мощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле,, используя технику градиентного элюирования смесью метиленхлорид - 10 % метанола в метиленхлориде, к которому добавля( Ют 0,5% гидроокиси аммония. Нужные фракции' объединяют и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 5 г целевого продукта в виде масла янтарного цвета. Остаток растворяют в этилацетате и затем добавляют раствор 451 г шавелевой кислоты в этилацетате. Образовавшийся осадок кристаллизуют из этилацетата/метанола и получают 1,67 г целевого про- 1 дукта в виде оксалата соли, темпера-тура плавления 148 - 150 С. Таким же образом получают (S)-норфлуоксетин- . гидрохлорид, температура плавления 128 - 130°С, (S)-норфлуоксетйнфумарат (температура плавления 156 157°С) и полугидрированный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления 9^ “ 9б°С) (в этом случае реакцию между кислотой и свободным основанием проводят не в этилацетате, а диэтиловом эфире, и полученный продукт кристаллизуют из реакционной · смеси при охлаждении.
Анализ для C^gH(6F3NO · НС1 C(S)~ норфлуоксетингидрохлорид).
Вычислено: С 57,93; Н 5,17; N 4,22. .
Найдено: С 57,86; Н 4,94; N 4,15. Анализ для C2oHZoI’3N05- ((8)-норфлуоксетинфумарат).
Вычислено:. С 58,39; Н 4,90;
N 3,41.
Найдено: С 58,63; Н 4,90; N 3,57. · 25 Анализ для 02oH2oF^NO5’ (полугидрированный (в)-норфлуосетинмалёат, но в высушенном виде).
Вычислено: С 58,39; Н 4,90;
N 3,41
Найдено: С 58,18; Н 4,76; N 3,50.
Указанный полугидрат кристаллизуют из диэтилэфира и путем термогравиметрического анализа, проведённого до высушиваниябыло найдено содержание воды 2,2%.
Кристаллизация полугидрата (S)норфлуоксетинмалеата из воды приводит к образованию кристаллического гидрата (S)-норфлуоксётинмалеата (1:1), температура плавления 97 ~ 101®С, имеющего, как было начислено при помощи термогравиметрического анализа, 3,6% воды.
В результате высушивания в течение ί ч в вакуумной печи при 45°С получают безводный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления
- У7°С), который содержит в соответствии с термографическим анализом воду в количестве 0,02%.,
В соответствии с указанными процедурами получают (R)-.(+)-3-xnopo1-фенил-1-пропанол и (R)-норфлуоксетин. Малеат (соль.) (SJ-норфлуоксетина имеет температуру плавления 95 -
С.
(S)-норфлуоксетин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты используют для ингибирования погпощения серотонина. Поэтому еще одним осуществлением изобретения является $ способ ингибирования поглощения серотонина у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающим, требующим повышенной неиротра! смиссии серотонина, фармацевтически эф10 фективного количества (S)-норфлуоксетина или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин '''фармацевтически эффективное количество означает количест15 во (8)-норфлуоксетина, способное ингибировать поглощение серотонина. Конкретная доза вводимого соединения предлагаемого изобретения определяется в соответствии с условиями каждого конкретного случая включая и способ введения. Щ)-норфлуоксетин может быть введен различными способами, а именно: посредством перорального, ректального, трансдермального, подкожного, внутривенного, внутримышечного введения или введения через нос. Обычная суточная доза составляет около 0,01 мг/кг 20 мг/кг (S)-норфлуоксетина. Предпочтительная суточная доза составляет около 0,05 “ .10 мг/кг, а наиболее предпочтительная около 0,1 -. 5 мг/кг.
(S)-норфлуоксетин предназначен 35 для лечения различных заболеваний, связанных с дисфункцией серотонергической системы, таких как ожирение, булемия, обсессивный синдром, депрессия, алкоголизм, боли, 40 предменструальный синдром, потеря памяти, тревожные состояния, курение, бессоница и мигрень. Соединение предлагаемого изобретения может быть использовано в целях повышения 45 скорости реканализации после тромболитической или ангиопластической терапии или в целях предупреждения рестеноза или вазоспазма после тромболитической или ангиопластической терапии. (S)-норфлуоксетин также оказывает небольшое воздействие на метаболизм при одновременном введении с лекарственными средствами, Такими как барбитураты или трициклические антидепрессанты, в отличие от флуоксетина. (S)-норфлуоксетин является относительно нетоксичным и имеет отличный терапевтический индекс.
Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (s)-норфлуоксстина к ингибированию поглощения серотонина у млекопитающих.
Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (S)-норфлуоксетина к ингибированию~поглощения серотонина по сравнению с родственным ему энантиомером, рацематом, или сравнимыми аналогами. Процедура эксперимента была предложена Wong etai .
За три дня до исследований самцов крыс'Sprague Dawley (110 - 150 г) от Harlan Industries (Cumberland, IN) кормили составом Rurina Chow по желанию.Затем крыс декантировали. Весь мозг удаляли и вскрывали. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделяли после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Осадок суспендировали в той же среде и выдерживали во льду вплоть до дня его использования.
Синаптосомальное поглощение ^Н-серотонина Рн~5~ гидрокситриптамина, ^Н-5НТ) определяли следующим образом.
Кортикальные синаптосомы (эквивалент 1 мг белка) инкубировали при 37°С в течение 5 мин в 1 мл бикарбонатной среды Кребса, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТК и 50 нМ ЭН-5НТ. Затем реакционную смесь тотчас же разбавляли 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного буфера Кребса, а клетки собирали при помощи фильтрации в вакууме (с использованием сборника Brandel Caitherburg, MD). Фильтры дважды промывали приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9% солевого раствора, а затем переносили в счетчик, содержащий 10 мл сцинтицилляционной жидкости (PCS, Amers ham, Arlington Heights IL). Радиоактивность измеряли при помощи жидкой сцинтилляционной спектрофотометрии. Из всех проб вычитали фоновые значения, представляющие собой аккумуляцию ^Н~5НТ при 4°С.
соединений, полученные двух экспериментов, где содержит оцениваемые а 2-й столбец - конценВ таблице представлены результаты оценки (S)-норфлуоксетина и родственных посредством 1-й столбец соединения, трацию испытуемого соединения при 10~э М/нМ, необходимую для ингибирования 50% поглощения серотонина (5НТ), которая обозначена ό таблице как В первом эксперименте использовали более старую^артию меченного тритием 5НТ, тогда как во втором эксперименте - новую партию ?Н-5НТ.
Из приведенной таблицы видно, что (S)-норфлуоксетин обладает более высокой активностью в отношении ингибирования поглощения серотонина, чем известные соединения - аналоги: (R,S)-норфлуоксетин, (R)-норфлуоксетин и (R,S), (R), ^-флуоксетины.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения (S)-норфлуоксетина формулы
    О
    CF3
    I или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, отличающийся тем, что (S)73-aMHно-1-фенил-1-пропанол формулы
    Η .ОН нн2 обрабатывают двухмолярным количеством гидрида натрия, затем образовавшийся анион подвергают взаимодействию с 4 замещенным бензотрифторидом формулы '
    CF3
    X -отщепляемая группа, нагревании и выделяют целевой где при продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
    9 1750417
    Соединение 6 НТ ic^Chm) Эксперимент 1 Эксперимент 2 (R.S)-норфлуоксе- тин 202 55,8 (R)-норфлуоксетин 1051 484,1 (S)- норфлуоксетин 69 29,8 (R. S)-флуоксетин 79 34,4 (R)-флуоксетин ί27 39,7 (S)-флуоксетин 93 25,0
    - Составитель В.Волкова а Редактор Н.Химчук Техред М.Моргентал Корректор М,Керецман Заказ 2606 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного 113035, комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
SU894742384A 1988-11-14 1989-11-09 Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов SU1750417A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27017788A 1988-11-14 1988-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1750417A3 true SU1750417A3 (ru) 1992-07-23

Family

ID=23030229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742384A SU1750417A3 (ru) 1988-11-14 1989-11-09 Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0369685B1 (ru)
JP (1) JP2776919B2 (ru)
CN (1) CN1042704A (ru)
AU (1) AU622942B2 (ru)
CA (1) CA2002483C (ru)
DE (1) DE68922277T2 (ru)
DK (1) DK560289A (ru)
ES (1) ES2071663T3 (ru)
FI (1) FI895328A0 (ru)
HU (1) HUT58041A (ru)
IL (1) IL92245A0 (ru)
NZ (1) NZ231354A (ru)
PT (1) PT92242B (ru)
SU (1) SU1750417A3 (ru)
ZA (1) ZA898513B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250571A (en) * 1988-11-14 1993-10-05 Eli Lilly And Company (S)-norfluoxetine in method of inhibiting serotonin uptake
FI910897A (fi) * 1990-02-28 1991-08-29 Lilly Co Eli Foerbaettringar roerande (s)-norfluoxetin.
ZA912277B (en) * 1990-03-29 1992-11-25 Lilly Co Eli The selective occupation of serotonin ic receptors
US5589511A (en) * 1990-08-13 1996-12-31 Sepracor Inc. Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine
US5708035A (en) * 1991-02-04 1998-01-13 Sepracor Inc. Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine
US5136078A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Synthesis of b-cyanohydrins
US5136079A (en) * 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Regioselective synthesis
ES2123553T3 (es) * 1991-03-01 1999-01-16 Monsanto Co Compuestos fluoroalquenilo y su uso como repelentes de plagas.
ES2101650B1 (es) * 1995-06-29 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina.
ES2101654B1 (es) * 1995-07-24 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2101655B1 (es) * 1995-07-28 1998-01-16 Lilly Sa Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina.
ES2103682B1 (es) * 1995-09-20 1998-04-01 Lilly Sa Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas.
ES2120368B1 (es) * 1996-06-14 1999-07-01 Almirall Prodesfarma Sa Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
US5936124A (en) * 1998-06-22 1999-08-10 Sepacor Inc. Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
US7034059B2 (en) 2001-07-02 2006-04-25 Sepracor Inc. Methods of using norfluoxetine
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626549A (en) 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
US4313896A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4868344A (en) * 1988-03-30 1989-09-19 Aldrich-Boranes, Inc. Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US ( 1 31389б, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1982. Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М. : Хими , 1968, с. . *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT58041A (en) 1992-01-28
FI895328A0 (fi) 1989-11-09
EP0369685A3 (en) 1991-03-27
CA2002483A1 (en) 1990-05-14
DK560289A (da) 1990-05-15
CA2002483C (en) 1999-08-17
DE68922277D1 (de) 1995-05-24
NZ231354A (en) 1991-05-28
DK560289D0 (da) 1989-11-09
EP0369685B1 (en) 1995-04-19
EP0369685A2 (en) 1990-05-23
JPH02193951A (ja) 1990-07-31
IL92245A0 (en) 1990-07-26
JP2776919B2 (ja) 1998-07-16
ZA898513B (en) 1991-07-31
DE68922277T2 (de) 1995-09-21
PT92242B (pt) 1995-07-06
AU622942B2 (en) 1992-04-30
PT92242A (pt) 1990-05-31
ES2071663T3 (es) 1995-07-01
AU4451689A (en) 1990-05-17
CN1042704A (zh) 1990-06-06
HU895848D0 (en) 1990-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1750417A3 (ru) Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов
US3262977A (en) N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
JPS5921684A (ja) 3−アミノキヌクリジン誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体を用いた治療上用の薬剤
PT86986B (pt) Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0377488A1 (en) Novel beta-adrenergic agonists
DE3874056T2 (de) Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten.
US5665733A (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives their preparation and their therapeutic application
JPH0317080A (ja) 置換ピリドピリミジン誘導体
SU1217254A3 (ru) Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
TW201735B (ru)
CA1250582A (en) Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation
JPH02180A (ja) 2,2‐ジメチルクロメン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物
US2185220A (en) Medicinal agent
JP2588977B2 (ja) ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物
JPH02189A (ja) 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物
US3862321A (en) Acyl xylidide local anaesthetics
JPH0559117B2 (ru)
EP0127143B1 (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
DE69128845T2 (de) 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
JPS58148883A (ja) ピリドベンゾジアゼピノン化合物
BE1001005A3 (fr) Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
AT328425B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n- (3',5'-dihalogen-2'-acetamido-benzyl) -n-methyl-2-aminoadamantan-hydrochloriden
JP2001512491A (ja) 1−(イソキノリン−1−イル)−4−(1−フェニメチル)ピペラジン;ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
JPS61293981A (ja) 12b−置換1−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔2,3−a〕キノリジン誘導体,それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
US4845284A (en) Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy