SU1750417A3

SU1750417A3 - Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов

Info

Publication number: SU1750417A3
Application number: SU894742384A
Authority: SU
Inventors: Вард Фуллер Рэй; Вэйн Робертсон Дэвид; Тайвай Вонг Дэвид
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1988-11-14
Filing date: 1989-11-09
Publication date: 1992-07-23
Also published as: CA2002483A1; JP2776919B2; EP0369685B1; PT92242B; DE68922277T2; IL92245A0; HUT58041A; PT92242A; DK560289D0; CA2002483C; FI895328A0; AU4451689A; NZ231354A; CN1042704A; AU622942B2; ES2071663T3; DE68922277D1; ZA898513B; EP0369685A3; JPH02193951A

Abstract

Изобретение касаетс производ- ычх норфлуоксетина, в частности получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, обладающих способностью ингибировать поглощение серо- тонина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой (S)- З-амино-1-фенил-1-пропанола двухмо- л рным количеством гидрида натри с последующим взаимодействием obpat. - зевавшегос аниона с -фторбензотри- фторидом. Продукт выдел ют в виде основани или, при необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль - безводную или в виде гидрата. Новые вещества активны в дозе 0,05 Ю мг/кг и более эффективны , чем известные аналоги. 1 т абл. сл

Description

Изобретение относится к способу получения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известен норфлуоксетин [3^-(4трифторметилфенокси)-3’ фенилпропиламин^, который является средством, блокирующим моноамин, в частности серотонин. Норфлуоксетин - рацемат. Цднако обнаружено, что активность (S)-энантиомера норфлуоксетина зна чительно превышает активность (R)энантиомера.

Цель изобретения - способ получения новых производных норфлуоксетина, обладающих более высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения (S)норфлуоксетина формулы

ГI 0-©-CF, ζΤ'-^-'ΝΗζ

1750417 АЗ

Τ 750417 или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, заключающийся в том, что (S)-3-амино-1-фенил1-пропанол формулы

Η ΌΗ

J · nh₂обрабатывают двухмолярным вом гидрида натрия, затем вавшийся анион подвергают количестобразо.. , ____ взаимодействию с 4-замещенным бензотрифто- ’ ридом формулы

где X - отщепляемая группа, при нагревании и выделяют целевой продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль, или'его гидрат.

. П р и м е р 1. А. Получение (S)-3“фталимидо-1-фенилпропанола.

К раствору 470 мг (3)-/-/~3-хлоро-4-фенилпропанола в 4 мл диметилформамида добавляют 612 мг фталамида калия_s Полученную смесь нагревают в течение 6ч При 100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют водой и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают один раз водой, один раз 0,2 н.гидроокисью натрия, затем опять один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения непрозрачного масла, которое затем отверждают. После кристаллизации из этилацетата/ гексана 350 мп целевого промежуточного соединения в виде белого порошка, температура плавления СО - 82,5 С.

Анализ для С^Н^МЭз.

Вычислено:· С 72,58; Н 5,38;

N 4,9 8.

I

Найдено: С 72,57; Н 5,40; N 4,96.

В. Получение (S)-3~амино-1-фенил1-пропанола.

К раствору 4,046 г (5)-3-фталимидо-1-фенил-1-пропанола в 100 мл этанола добавляют 2,5 мл безводного гидразина. Смесь нагревают в колбе с об10 ратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и размешивают в течение ночи. Полученный преципитат удаляют путем фильтрации, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное в результате маслянистое вещество обрабатывают диэтилэфиром I и 25 мл 5 н,гидроокиси натрия. После чего слои отделяют, а органический . слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 1,92 г непрозрач; ного масла. 200 мг этого масла обрабатывают щавелевой кислотой в этилацетате и кристаллизуют из этилацетата (метанола для получения 210 мг целевого промежуточного соединения | в виде соли оксалата, температура плавления 161 - 162°C.

Анализ оксалата соли СцН₁₅-К0₅. Вычислено: С 54,77; Н Ь,27;

. N 5.81 '

Найдено: С 54,96; Н 6,15; N .5,73. С. Получение (S)-норфлуоксетина. К суспензии 484 мг 60% гидрида натрия в масле в 10 мл диметилацетам.ида добавляют . 1,74 г (S) -3-амино-1I фенил-1-пропанола в 40 мл диметилацетамида. Полученную смесь нагревают в течение 10 мин при 70° С. Затем в реакционную смесь добавляют 4-фторобензотрифторид (1,54 мл) и раствор ; нагревают в течение 3 ч при 100°С.

Эту смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают три раза водой, один раз насыщенным раствором I хлорида натрия, Высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 2,96 г маслянистого вещества желтого цвета. Полученное вещество очищают при поi мощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле,, используя технику градиентного элюирования смесью метиленхлорид - 10 % метанола в метиленхлориде, к которому добавля₍ Ют 0,5% гидроокиси аммония. Нужные фракции' объединяют и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 5 г целевого продукта в виде масла янтарного цвета. Остаток растворяют в этилацетате и затем добавляют раствор 451 г шавелевой кислоты в этилацетате. Образовавшийся осадок кристаллизуют из этилацетата/метанола и получают 1,67 г целевого про- 1 дукта в виде оксалата соли, темпера-тура плавления 148 - 150 С. Таким же образом получают (S)-норфлуоксетин- . гидрохлорид, температура плавления 128 - 130°С, (S)-норфлуоксетйнфумарат (температура плавления 156 157°С) и полугидрированный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления 9^ “ 9б°С) (в этом случае реакцию между кислотой и свободным основанием проводят не в этилацетате, а диэтиловом эфире, и полученный продукт кристаллизуют из реакционной · смеси при охлаждении.

Анализ для C^gH₍₆F₃NO · НС1 C(S)~ норфлуоксетингидрохлорид).

Вычислено: С 57,93; Н 5,17; N 4,22. .

Найдено: С 57,86; Н 4,94; N 4,15. Анализ для C_2oH_ZoI’₃N0₅- ((8)-норфлуоксетинфумарат).

Вычислено:. С 58,39; Н 4,90;

N 3,41.

Найдено: С 58,63; Н 4,90; N 3,57. · ²⁵Анализ для 0_2oH_2oF^NO₅’ (полугидрированный (в)-норфлуосетинмалёат, но в высушенном виде).

Вычислено: С 58,39; Н 4,90;

N 3,41

Найдено: С 58,18; Н 4,76; N 3,50.

Указанный полугидрат кристаллизуют из диэтилэфира и путем термогравиметрического анализа, проведённого до высушиваниябыло найдено содержание воды 2,2%.

Кристаллизация полугидрата (S)норфлуоксетинмалеата из воды приводит к образованию кристаллического гидрата (S)-норфлуоксётинмалеата (1:1), температура плавления 97 ~ 101®С, имеющего, как было начислено при помощи термогравиметрического анализа, 3,6% воды.

В результате высушивания в течение ί ч в вакуумной печи при 45°С получают безводный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления

- У7°С), который содержит в соответствии с термографическим анализом воду в количестве 0,02%.,

В соответствии с указанными процедурами получают (R)-.(+)-3-xnopo1-фенил-1-пропанол и (R)-норфлуоксетин. Малеат (соль.) (SJ-норфлуоксетина имеет температуру плавления 95 -

С.

(S)-норфлуоксетин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты используют для ингибирования погпощения серотонина. Поэтому еще одним осуществлением изобретения является $ способ ингибирования поглощения серотонина у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающим, требующим повышенной неиротра! смиссии серотонина, фармацевтически эф10 фективного количества (S)-норфлуоксетина или его фармацевтически приемлемую соль.

Термин '''фармацевтически эффективное количество означает количест15 во (8)-норфлуоксетина, способное ингибировать поглощение серотонина. Конкретная доза вводимого соединения предлагаемого изобретения определяется в соответствии с условиями каждого конкретного случая включая и способ введения. Щ)-норфлуоксетин может быть введен различными способами, а именно: посредством перорального, ректального, трансдермального, подкожного, внутривенного, внутримышечного введения или введения через нос. Обычная суточная доза составляет около 0,01 мг/кг 20 мг/кг (S)-норфлуоксетина. Предпочтительная суточная доза составляет около 0,05 “ .10 мг/кг, а наиболее предпочтительная около 0,1 -. 5 мг/кг.

(S)-норфлуоксетин предназначен 35 для лечения различных заболеваний, связанных с дисфункцией серотонергической системы, таких как ожирение, булемия, обсессивный синдром, депрессия, алкоголизм, боли, 40 предменструальный синдром, потеря памяти, тревожные состояния, курение, бессоница и мигрень. Соединение предлагаемого изобретения может быть использовано в целях повышения 45 скорости реканализации после тромболитической или ангиопластической терапии или в целях предупреждения рестеноза или вазоспазма после тромболитической или ангиопластической терапии. (S)-норфлуоксетин также оказывает небольшое воздействие на метаболизм при одновременном введении с лекарственными средствами, Такими как барбитураты или трициклические антидепрессанты, в отличие от флуоксетина. (S)-норфлуоксетин является относительно нетоксичным и имеет отличный терапевтический индекс.

Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (s)-норфлуоксстина к ингибированию поглощения серотонина у млекопитающих.

Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (S)-норфлуоксетина к ингибированию~поглощения серотонина по сравнению с родственным ему энантиомером, рацематом, или сравнимыми аналогами. Процедура эксперимента была предложена Wong etai .

За три дня до исследований самцов крыс'Sprague Dawley (110 - 150 г) от Harlan Industries (Cumberland, IN) кормили составом Rurina Chow по желанию.Затем крыс декантировали. Весь мозг удаляли и вскрывали. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделяли после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Осадок суспендировали в той же среде и выдерживали во льду вплоть до дня его использования.

Синаптосомальное поглощение ^Н-серотонина Рн~5~ гидрокситриптамина, ^Н-5НТ) определяли следующим образом.

Кортикальные синаптосомы (эквивалент 1 мг белка) инкубировали при 37°С в течение 5 мин в 1 мл бикарбонатной среды Кребса, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТК и 50 нМ ^ЭН-5НТ. Затем реакционную смесь тотчас же разбавляли 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного буфера Кребса, а клетки собирали при помощи фильтрации в вакууме (с использованием сборника Brandel Caitherburg, MD). Фильтры дважды промывали приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9% солевого раствора, а затем переносили в счетчик, содержащий 10 мл сцинтицилляционной жидкости (PCS, Amers ham, Arlington Heights IL). Радиоактивность измеряли при помощи жидкой сцинтилляционной спектрофотометрии. Из всех проб вычитали фоновые значения, представляющие собой аккумуляцию ^Н~5НТ при 4°С.

соединений, полученные двух экспериментов, где содержит оцениваемые а 2-й столбец - конценВ таблице представлены результаты оценки (S)-норфлуоксетина и родственных посредством 1-й столбец соединения, трацию испытуемого соединения при 10~^э М/нМ, необходимую для ингибирования 50% поглощения серотонина (5НТ), которая обозначена ό таблице как В первом эксперименте использовали более старую^артию меченного тритием 5НТ, тогда как во втором эксперименте - новую партию ^?Н-5НТ.

Из приведенной таблицы видно, что (S)-норфлуоксетин обладает более высокой активностью в отношении ингибирования поглощения серотонина, чем известные соединения - аналоги: (R,S)-норфлуоксетин, (R)-норфлуоксетин и (R,S), (R), ^-флуоксетины.

Claims

Формула изобретения

Способ получения (S)-норфлуоксетина формулы

О

CF₃

I или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, отличающийся тем, что (S)73^-aMHно-1-фенил-1-пропанол формулы

Η .ОН нн₂обрабатывают двухмолярным количеством гидрида натрия, затем образовавшийся анион подвергают взаимодействию с 4 замещенным бензотрифторидом формулы '

CF₃

X -отщепляемая группа, нагревании и выделяют целевой где при продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

9 1750417

Соединение 6 НТ ic^Chm) Эксперимент 1 Эксперимент 2 (R.S)-норфлуоксе- тин 202 55,⁸ (R)-норфлуоксетин 1051 484,1 (S)- норфлуоксетин 69 29,8 (R. S)-флуоксетин 79 34,4 (R)-флуоксетин ί27 39,7 (S)-флуоксетин 93 25,0

- Составитель В.Волкова _а Редактор Н.Химчук Техред М.Моргентал Корректор М,Керецман Заказ 2606 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного 113035, комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101