SU1750417A3 - Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - Google Patents
Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1750417A3 SU1750417A3 SU894742384A SU4742384A SU1750417A3 SU 1750417 A3 SU1750417 A3 SU 1750417A3 SU 894742384 A SU894742384 A SU 894742384A SU 4742384 A SU4742384 A SU 4742384A SU 1750417 A3 SU1750417 A3 SU 1750417A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- norfluoxetine
- formula
- fluoxetine
- hydrates
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производ- ычх норфлуоксетина, в частности получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, обладающих способностью ингибировать поглощение серо- тонина, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут обработкой (S)- З-амино-1-фенил-1-пропанола двухмо- л рным количеством гидрида натри с последующим взаимодействием obpat. - зевавшегос аниона с -фторбензотри- фторидом. Продукт выдел ют в виде основани или, при необходимости, превращают в фармацевтически приемлемую соль - безводную или в виде гидрата. Новые вещества активны в дозе 0,05 Ю мг/кг и более эффективны , чем известные аналоги. 1 т абл. сл
Description
Изобретение относится к способу получения (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.
Известен норфлуоксетин [3-(4трифторметилфенокси)-3’ фенилпропиламин^, который является средством, блокирующим моноамин, в частности серотонин. Норфлуоксетин - рацемат. Цднако обнаружено, что активность (S)-энантиомера норфлуоксетина зна чительно превышает активность (R)энантиомера.
Цель изобретения - способ получения новых производных норфлуоксетина, обладающих более высокой биологической активностью.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения (S)норфлуоксетина формулы
ГI 0-©-CF, ζΤ'-^-'ΝΗζ
1750417 АЗ
Τ 750417 или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, заключающийся в том, что (S)-3-амино-1-фенил1-пропанол формулы
Η ΌΗ
J · nh2 обрабатывают двухмолярным вом гидрида натрия, затем вавшийся анион подвергают количестобразо.. , ____ взаимодействию с 4-замещенным бензотрифто- ’ ридом формулы
где X - отщепляемая группа, при нагревании и выделяют целевой продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль, или'его гидрат.
. П р и м е р 1. А. Получение (S)-3“фталимидо-1-фенилпропанола.
К раствору 470 мг (3)-/-/~3-хлоро-4-фенилпропанола в 4 мл диметилформамида добавляют 612 мг фталамида калияs Полученную смесь нагревают в течение 6ч При 100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют, фильтрат разбавляют водой и раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают один раз водой, один раз 0,2 н.гидроокисью натрия, затем опять один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, после чего высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения непрозрачного масла, которое затем отверждают. После кристаллизации из этилацетата/ гексана 350 мп целевого промежуточного соединения в виде белого порошка, температура плавления СО - 82,5 С.
Анализ для С^Н^МЭз.
Вычислено:· С 72,58; Н 5,38;
N 4,9 8.
I
Найдено: С 72,57; Н 5,40; N 4,96.
В. Получение (S)-3~амино-1-фенил1-пропанола.
К раствору 4,046 г (5)-3-фталимидо-1-фенил-1-пропанола в 100 мл этанола добавляют 2,5 мл безводного гидразина. Смесь нагревают в колбе с об10 ратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и размешивают в течение ночи. Полученный преципитат удаляют путем фильтрации, а фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное в результате маслянистое вещество обрабатывают диэтилэфиром I и 25 мл 5 н,гидроокиси натрия. После чего слои отделяют, а органический . слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 1,92 г непрозрач; ного масла. 200 мг этого масла обрабатывают щавелевой кислотой в этилацетате и кристаллизуют из этилацетата (метанола для получения 210 мг целевого промежуточного соединения | в виде соли оксалата, температура плавления 161 - 162°C.
Анализ оксалата соли СцН15-К05. Вычислено: С 54,77; Н Ь,27;
. N 5.81 '
Найдено: С 54,96; Н 6,15; N .5,73. С. Получение (S)-норфлуоксетина. К суспензии 484 мг 60% гидрида натрия в масле в 10 мл диметилацетам.ида добавляют . 1,74 г (S) -3-амино-1I фенил-1-пропанола в 40 мл диметилацетамида. Полученную смесь нагревают в течение 10 мин при 70° С. Затем в реакционную смесь добавляют 4-фторобензотрифторид (1,54 мл) и раствор ; нагревают в течение 3 ч при 100°С.
Эту смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют диэтилэфиром. Органический экстракт промывают три раза водой, один раз насыщенным раствором I хлорида натрия, Высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 2,96 г маслянистого вещества желтого цвета. Полученное вещество очищают при поi мощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле,, используя технику градиентного элюирования смесью метиленхлорид - 10 % метанола в метиленхлориде, к которому добавля( Ют 0,5% гидроокиси аммония. Нужные фракции' объединяют и концентрируют в вакууме, в результате чего получают 5 г целевого продукта в виде масла янтарного цвета. Остаток растворяют в этилацетате и затем добавляют раствор 451 г шавелевой кислоты в этилацетате. Образовавшийся осадок кристаллизуют из этилацетата/метанола и получают 1,67 г целевого про- 1 дукта в виде оксалата соли, темпера-тура плавления 148 - 150 С. Таким же образом получают (S)-норфлуоксетин- . гидрохлорид, температура плавления 128 - 130°С, (S)-норфлуоксетйнфумарат (температура плавления 156 157°С) и полугидрированный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления 9^ “ 9б°С) (в этом случае реакцию между кислотой и свободным основанием проводят не в этилацетате, а диэтиловом эфире, и полученный продукт кристаллизуют из реакционной · смеси при охлаждении.
Анализ для C^gH(6F3NO · НС1 C(S)~ норфлуоксетингидрохлорид).
Вычислено: С 57,93; Н 5,17; N 4,22. .
Найдено: С 57,86; Н 4,94; N 4,15. Анализ для C2oHZoI’3N05- ((8)-норфлуоксетинфумарат).
Вычислено:. С 58,39; Н 4,90;
N 3,41.
Найдено: С 58,63; Н 4,90; N 3,57. · 25 Анализ для 02oH2oF^NO5’ (полугидрированный (в)-норфлуосетинмалёат, но в высушенном виде).
Вычислено: С 58,39; Н 4,90;
N 3,41
Найдено: С 58,18; Н 4,76; N 3,50.
Указанный полугидрат кристаллизуют из диэтилэфира и путем термогравиметрического анализа, проведённого до высушиваниябыло найдено содержание воды 2,2%.
Кристаллизация полугидрата (S)норфлуоксетинмалеата из воды приводит к образованию кристаллического гидрата (S)-норфлуоксётинмалеата (1:1), температура плавления 97 ~ 101®С, имеющего, как было начислено при помощи термогравиметрического анализа, 3,6% воды.
В результате высушивания в течение ί ч в вакуумной печи при 45°С получают безводный (S)-норфлуоксетинмалеат (температура плавления
- У7°С), который содержит в соответствии с термографическим анализом воду в количестве 0,02%.,
В соответствии с указанными процедурами получают (R)-.(+)-3-xnopo1-фенил-1-пропанол и (R)-норфлуоксетин. Малеат (соль.) (SJ-норфлуоксетина имеет температуру плавления 95 -
С.
(S)-норфлуоксетин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты используют для ингибирования погпощения серотонина. Поэтому еще одним осуществлением изобретения является $ способ ингибирования поглощения серотонина у млекопитающих, заключающийся во введении млекопитающим, требующим повышенной неиротра! смиссии серотонина, фармацевтически эф10 фективного количества (S)-норфлуоксетина или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин '''фармацевтически эффективное количество означает количест15 во (8)-норфлуоксетина, способное ингибировать поглощение серотонина. Конкретная доза вводимого соединения предлагаемого изобретения определяется в соответствии с условиями каждого конкретного случая включая и способ введения. Щ)-норфлуоксетин может быть введен различными способами, а именно: посредством перорального, ректального, трансдермального, подкожного, внутривенного, внутримышечного введения или введения через нос. Обычная суточная доза составляет около 0,01 мг/кг 20 мг/кг (S)-норфлуоксетина. Предпочтительная суточная доза составляет около 0,05 “ .10 мг/кг, а наиболее предпочтительная около 0,1 -. 5 мг/кг.
(S)-норфлуоксетин предназначен 35 для лечения различных заболеваний, связанных с дисфункцией серотонергической системы, таких как ожирение, булемия, обсессивный синдром, депрессия, алкоголизм, боли, 40 предменструальный синдром, потеря памяти, тревожные состояния, курение, бессоница и мигрень. Соединение предлагаемого изобретения может быть использовано в целях повышения 45 скорости реканализации после тромболитической или ангиопластической терапии или в целях предупреждения рестеноза или вазоспазма после тромболитической или ангиопластической терапии. (S)-норфлуоксетин также оказывает небольшое воздействие на метаболизм при одновременном введении с лекарственными средствами, Такими как барбитураты или трициклические антидепрессанты, в отличие от флуоксетина. (S)-норфлуоксетин является относительно нетоксичным и имеет отличный терапевтический индекс.
Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (s)-норфлуоксстина к ингибированию поглощения серотонина у млекопитающих.
Ниже приводится эксперимент, проведенный с целью демонстрации способности (S)-норфлуоксетина к ингибированию~поглощения серотонина по сравнению с родственным ему энантиомером, рацематом, или сравнимыми аналогами. Процедура эксперимента была предложена Wong etai .
За три дня до исследований самцов крыс'Sprague Dawley (110 - 150 г) от Harlan Industries (Cumberland, IN) кормили составом Rurina Chow по желанию.Затем крыс декантировали. Весь мозг удаляли и вскрывали. Кору головного мозга гомогенизировали в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделяли после дифференциального центрифугирования при 1000 г в течение 10 мин и 17000 г в течение 28 мин. Осадок суспендировали в той же среде и выдерживали во льду вплоть до дня его использования.
Синаптосомальное поглощение ^Н-серотонина Рн~5~ гидрокситриптамина, ^Н-5НТ) определяли следующим образом.
Кортикальные синаптосомы (эквивалент 1 мг белка) инкубировали при 37°С в течение 5 мин в 1 мл бикарбонатной среды Кребса, содержащей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТК и 50 нМ ЭН-5НТ. Затем реакционную смесь тотчас же разбавляли 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного буфера Кребса, а клетки собирали при помощи фильтрации в вакууме (с использованием сборника Brandel Caitherburg, MD). Фильтры дважды промывали приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9% солевого раствора, а затем переносили в счетчик, содержащий 10 мл сцинтицилляционной жидкости (PCS, Amers ham, Arlington Heights IL). Радиоактивность измеряли при помощи жидкой сцинтилляционной спектрофотометрии. Из всех проб вычитали фоновые значения, представляющие собой аккумуляцию ^Н~5НТ при 4°С.
соединений, полученные двух экспериментов, где содержит оцениваемые а 2-й столбец - конценВ таблице представлены результаты оценки (S)-норфлуоксетина и родственных посредством 1-й столбец соединения, трацию испытуемого соединения при 10~э М/нМ, необходимую для ингибирования 50% поглощения серотонина (5НТ), которая обозначена ό таблице как В первом эксперименте использовали более старую^артию меченного тритием 5НТ, тогда как во втором эксперименте - новую партию ?Н-5НТ.
Из приведенной таблицы видно, что (S)-норфлуоксетин обладает более высокой активностью в отношении ингибирования поглощения серотонина, чем известные соединения - аналоги: (R,S)-норфлуоксетин, (R)-норфлуоксетин и (R,S), (R), ^-флуоксетины.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения (S)-норфлуоксетина формулыОCF3I или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов, отличающийся тем, что (S)73-aMHно-1-фенил-1-пропанол формулыΗ .ОН нн2 обрабатывают двухмолярным количеством гидрида натрия, затем образовавшийся анион подвергают взаимодействию с 4 замещенным бензотрифторидом формулы 'CF3X -отщепляемая группа, нагревании и выделяют целевой где при продукт в виде основания или, при необходимости, получают его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.9 1750417
Соединение 6 НТ ic^Chm) Эксперимент 1 Эксперимент 2 (R.S)-норфлуоксе- тин 202 55,8 (R)-норфлуоксетин 1051 484,1 (S)- норфлуоксетин 69 29,8 (R. S)-флуоксетин 79 34,4 (R)-флуоксетин ί27 39,7 (S)-флуоксетин 93 25,0 - Составитель В.Волкова а Редактор Н.Химчук Техред М.Моргентал Корректор М,Керецман Заказ 2606 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного 113035, комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27017788A | 1988-11-14 | 1988-11-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1750417A3 true SU1750417A3 (ru) | 1992-07-23 |
Family
ID=23030229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894742384A SU1750417A3 (ru) | 1988-11-14 | 1989-11-09 | Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0369685B1 (ru) |
JP (1) | JP2776919B2 (ru) |
CN (1) | CN1042704A (ru) |
AU (1) | AU622942B2 (ru) |
CA (1) | CA2002483C (ru) |
DE (1) | DE68922277T2 (ru) |
DK (1) | DK560289A (ru) |
ES (1) | ES2071663T3 (ru) |
FI (1) | FI895328A0 (ru) |
HU (1) | HUT58041A (ru) |
IL (1) | IL92245A0 (ru) |
NZ (1) | NZ231354A (ru) |
PT (1) | PT92242B (ru) |
SU (1) | SU1750417A3 (ru) |
ZA (1) | ZA898513B (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250571A (en) * | 1988-11-14 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | (S)-norfluoxetine in method of inhibiting serotonin uptake |
FI910897A (fi) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Lilly Co Eli | Foerbaettringar roerande (s)-norfluoxetin. |
ZA912277B (en) * | 1990-03-29 | 1992-11-25 | Lilly Co Eli | The selective occupation of serotonin ic receptors |
US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
US5708035A (en) * | 1991-02-04 | 1998-01-13 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine |
US5136078A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Synthesis of b-cyanohydrins |
US5136079A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Regioselective synthesis |
ES2123553T3 (es) * | 1991-03-01 | 1999-01-16 | Monsanto Co | Compuestos fluoroalquenilo y su uso como repelentes de plagas. |
ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
ES2103682B1 (es) * | 1995-09-20 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas. |
ES2120368B1 (es) * | 1996-06-14 | 1999-07-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina y sus sales farmaceuticamente aceptables. |
US5936124A (en) * | 1998-06-22 | 1999-08-10 | Sepacor Inc. | Fluoxetine process from benzoylpropionic acid |
US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
US7034059B2 (en) | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
ITMI20061987A1 (it) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4626549A (en) | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4313896A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines |
US4868344A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Aldrich-Boranes, Inc. | Novel process of producing phenyl or substituted phenylalkylamine pharmaceutical agents and novel chiral intermediates of high enantiomeric purity useful therein |
-
1989
- 1989-11-08 ZA ZA898513A patent/ZA898513B/xx unknown
- 1989-11-08 CA CA002002483A patent/CA2002483C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-08 IL IL92245A patent/IL92245A0/xx unknown
- 1989-11-09 HU HU895848A patent/HUT58041A/hu unknown
- 1989-11-09 FI FI895328A patent/FI895328A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-09 DK DK560289A patent/DK560289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-09 SU SU894742384A patent/SU1750417A3/ru active
- 1989-11-09 PT PT92242A patent/PT92242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-09 AU AU44516/89A patent/AU622942B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 EP EP89311634A patent/EP0369685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 NZ NZ231354A patent/NZ231354A/en unknown
- 1989-11-10 JP JP1293785A patent/JP2776919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 DE DE68922277T patent/DE68922277T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-10 ES ES89311634T patent/ES2071663T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 CN CN89108468A patent/CN1042704A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US ( 1 31389б, кл. С 07 С 93/06, опублик. 1982. Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М. : Хими , 1968, с. . * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT58041A (en) | 1992-01-28 |
FI895328A0 (fi) | 1989-11-09 |
EP0369685A3 (en) | 1991-03-27 |
CA2002483A1 (en) | 1990-05-14 |
DK560289A (da) | 1990-05-15 |
CA2002483C (en) | 1999-08-17 |
DE68922277D1 (de) | 1995-05-24 |
NZ231354A (en) | 1991-05-28 |
DK560289D0 (da) | 1989-11-09 |
EP0369685B1 (en) | 1995-04-19 |
EP0369685A2 (en) | 1990-05-23 |
JPH02193951A (ja) | 1990-07-31 |
IL92245A0 (en) | 1990-07-26 |
JP2776919B2 (ja) | 1998-07-16 |
ZA898513B (en) | 1991-07-31 |
DE68922277T2 (de) | 1995-09-21 |
PT92242B (pt) | 1995-07-06 |
AU622942B2 (en) | 1992-04-30 |
PT92242A (pt) | 1990-05-31 |
ES2071663T3 (es) | 1995-07-01 |
AU4451689A (en) | 1990-05-17 |
CN1042704A (zh) | 1990-06-06 |
HU895848D0 (en) | 1990-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1750417A3 (ru) | Способ получени (S)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов | |
US3262977A (en) | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives | |
JPS5921684A (ja) | 3−アミノキヌクリジン誘導体、該誘導体の製法及び該誘導体を用いた治療上用の薬剤 | |
PT86986B (pt) | Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0377488A1 (en) | Novel beta-adrenergic agonists | |
DE3874056T2 (de) | Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
US5665733A (en) | 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives their preparation and their therapeutic application | |
JPH0317080A (ja) | 置換ピリドピリミジン誘導体 | |
SU1217254A3 (ru) | Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
TW201735B (ru) | ||
CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
JPH02180A (ja) | 2,2‐ジメチルクロメン誘導体、その製造方法及びこれを含む薬剤組成物 | |
US2185220A (en) | Medicinal agent | |
JP2588977B2 (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
JPH02189A (ja) | 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
US3862321A (en) | Acyl xylidide local anaesthetics | |
JPH0559117B2 (ru) | ||
EP0127143B1 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
DE69128845T2 (de) | 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikament | |
JPS58148883A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノン化合物 | |
BE1001005A3 (fr) | Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
AT328425B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen n- (3',5'-dihalogen-2'-acetamido-benzyl) -n-methyl-2-aminoadamantan-hydrochloriden | |
JP2001512491A (ja) | 1−(イソキノリン−1−イル)−4−(1−フェニメチル)ピペラジン;ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
JPS61293981A (ja) | 12b−置換1−ヒドロキシメチル−オクタヒドロインドロ〔2,3−a〕キノリジン誘導体,それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物 | |
US4845284A (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy |