JPH0317080A - 置換ピリドピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換ビリドピリミジン誘導体、それらの製造方
法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医
薬組戊物および治療におけるそれらの使用に関する。 したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
： ［式中、Ａはビリジル環，ＲｌおよびＲ２は同一または
異なり、各々、水素、炭素数ｌ〜４のアルキル、−（Ｃ
Ｈｚ）ｎＡｒ．．ｎは０〜４、Ａｒは所望によりｔ換さ
れていてもよい７エニル基であるか、またはＲ’８よび
Ｒ！はそれらが結合する窒素厚子と一緒になって、所望
により、ざらにｌ以上のへテロ原子を含有していてもよ
い飽和または不飽和環を形威し，Ｒ３およびＲ４は同一
または異なり、各々、水素、炭素数１〜４のアルキル、
−（ＣＨｚ）ｎＡｒ’、ｎは０〜４、Ａｒｌは所望によ
り置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＲ
！およびＲ′はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、所望により、さらに１以上のへテロ原子を含有して
いてもよい飽和または不飽和環を形戊しＲＳは水素また
は炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
する。 好適には、ビリジル環八は、［３．４−ｄｌ、［４．３
−ｄｌまたはｆ３，２−ｄｌ系を形威するようにピリミ
ジン環に結合する。好ましくは、該ビリジル環は、［２
．３−ｄｌ系、すなわち、式：で示される化合物を形戊
するよう１こ結合する。 好適には、ＲｌおよびＲ！は同一または異なり、各々、
水素またはー（ＣＨ！）ｎＡｒ、ｎは０〜４、Ａ「｛ま
所望により置換されていてもよい７エニル基であるか、
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と一
緒になって、所望により、さらに１以上のへテロ原子を
含有していてもよい飽和または不飽和環を形成する。さ
らに好適には、Ｒ’Ｊ−ｊよびＲ３の一方が水素まｔ；
は炭素数１〜４のアルキルであり、他方が水素、炭素数
１〜４のアルキルまたはー（ＣＨ＊）ｎＡｒである。最
も好適には、Ｒ１８よびＲ！の一方が水素または炭素数
１〜４のア／Ｌキルであり、他方が−（ＣＨｔ）ｎＡｒ
である。好ましくは　ＲｌおよびＲ２の一方が炭素数１
〜４のアルキルであり、他方が−（ＣＨｔ）ｎＡｒであ
って、最も好ましくは、ＲｌおよびＲ２の一方が炭素数
ｌ〜４のアルキル、特にメチルであり、他方が｛Ｃ　Ｈ
　ｔ）ｎＡｒ　（　ｎが０）である。 好適には、Ａｒは非置換であるか、または水素、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ冫、炭素数
１〜４のアルキルチオ、ハロゲン、シア／、アミノ、ヒ
ドロキシ、カノレバモイル、カルポキシ、炭素数１〜４
のアルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択され
るｌ〜３１ｍの置換基により置換されている。さらに好
適には、Ａｒは非置換であるか、または水素、炭素数ｌ
〜４のアルキル、炭素数ｌ〜４のアルコキシ、炭素数１
〜４のアルキルチオ、ハロゲン、ンアノ、アミン、ヒド
ロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数ｌ〜４のア
ルカノイルまたはトリ７ルオロメチル、特に炭素数１〜
４のアルキルおよび炭素数１〜４のアルコキシから選択
される２ｍの置換基により置換されている。好ましくは
、Ａｒは非置換であるか、または前記の群、特に炭素数
ｌ〜４のアルキルまたは炭素数ｌ〜４のアルコキシから
選択されるＩＩＩの置換基により置換されている。最も
好ましくは、Ａｒは非１換である 好適には、Ｒ３８よびＲ′は同一または異なり、各々、
水素、炭素数１〜４のアルキルまたは（　Ｃ　Ｈ　ｚ　
）ｎ　Ａ　ｒ　’　１ｎは０〜４、Ａｒ’は所望により
置換されていてもよいフエニル基であるか、またはＲ１
およびＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
、所望ｌこよりさらに１以上のへテロ原子を有していて
もよい飽和または不飽和環を形戊する。 さらに好適には、ＲＳおよびＲ４の一方が水素または炭
素数ｌ〜４のアルキルであり、他方が水素、炭素数１〜
４のアルキルまたはー（ＣＨ２）ｎＡｒ’であるか、ま
たはＲ３およびＲ′はそれらが結合する窒素原子と一緒
になって、飽和または不飽和炭素環式環を形成する．，
ｉ＆も好適には　Ｒ３およびＲ１の一方が水素または炭
素数１〜４のアルキルであり、他方が水素、炭素数１〜
４のアルキルまたは−（Ｃ　Ｈｚ）ｎＡｒ’である。好
ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方が水素または炭素数１
〜４のアルキルであって、他方がー（ＣＨｚ）ｎＡｒ’
であり、さらに好ましくは　Ｒ３およびＲ４の一方が水
素であって、他方が−（Ｃ　Ｈ　１）ｎＡｒ’であり、
最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４の一方が水素であって
、他方が−（ＣＨｔ）ｎ−Ａｒ’（ｎは０）である。 好適には、Ａｒ’基は非置換であるか、または所望によ
り、前記のＲ１またはＲ１におけるＡ『基に関して記載
されている１〜３個の置換基により置換されていてもよ
い。好ましくは、Ａｒ’基は非置換であるか、またはｌ
まｔ：は２個の基、例えば、炭素数ｌ〜４のアルキル基
、特にメチル基、またはハロゲン原子、特に７７素原子
により、または炭素数ｌ〜４のアルキル基とハロゲンｉ
子、特ニメチル基と７ツ素原子により置換されている。 さらに好ましくは、Ａｒ’基は環の２位にてメチル基に
より、環の４一位にてフッ素厚子により置換されている
。 好適には、Ｒ″は炭素数ｌ〜４のアルキルであり、好ま
しくは、Ｒ″は水素である。 炭素数ｌ〜４のアルキル基（単独でまたは他の基の一部
として）は、直鎖または分校鎖とすることかできる。 Ｒ　Ｉ，，，　Ｒ　１の１以上が炭素数３〜４のアルキ
ル基（単独でまたは他の基の一部として）である式（Ｉ
）の化合物が、炭素数３〜４のアルキル基の存在により
不斉中心を有しうることは明らかである。かかる化合物
は、２種（またはそれ以上）の光学異性体（エナンチオ
マー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、
ラセミ混合物（各エナンチオマ−５０％づつ）および各
エナンチオマーの非等Ｉ混合物は本発明の範囲内に含ま
れる。さらには、可能なすべてのジアステレオマー形（
純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範
囲内である． 本発明の化合物は、当該分野における公知方法に類似す
る方法により製造することができる。したかって、本発
明は、さらなる態様において、［式中、ＡＳＲ’、Ｒ２
およびＲＳは、要すれば保護形である以外、式（Ｉ）の
記載と同じ、Ｘはアミンにより置換可能な基を意味する
１ で示される化合物を、式： Ｒ３Ｒ’ＮＨ ［式中、Ｒ３およびＲ′は式ＣＩ）の記載と同じ］で示
されるアミンと反応させるか、 （ｂ）式（■）：

【式中、Ａ，Ｒｊ，Ｒ’およびＲＳは式（１）の記載と
同じ、Ｘ１はアミンにより置換可能な基を意味する１ で示される化合物を、式： Ｒ’Ｒ！ＮＨ 【式中、Ｒ’およびＲ！は式（１）の記載と同じＪで示
されるアミンと反応させるか、または（ｃ）ＮＲ’Ｒ’
およびＮＲ’Ｒ’が共に同じである化合物では、式（■
）： ｆ” ［式中、ＡおよびＲ″は式（１）の記載と同じ、Ｘ８よ
ひＸ１はアミンにより置換可能な基を意味する１で示さ
れる化合物を、式： Ｒ’Ｒ”ＮＨまたはＲ”Ｒ’ＮＨ ［式中、Ｒ　ｌ，　Ｒ　４は前記と同じ１で示されるア
３冫と反応させ、その後、所望により、いずれの保護基
も除去し、医薬上許容される塩を形成させることからな
る式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を製
造する方法を提供する。 アミンにより置換可能な好適な基、ＸおよびＸ１は当業
者にとって明らかであり、例えば、ハロケン、特に塩素
、メチルチオのようなＳ−アルキル（アルキルの炭素数
ｌ〜４）、ヒドロキシおよひフエノキシを包含する。 式（■）の化合物とアミン．Ｒ”Ｒ’ＮＨとの反応は、
好適には、不活性溶媒中、高温にて実施する。 好ましくは、該反応は、溶媒の不在下、密封容器中、高
温にて実施する。 式（ＩＩＩ）の化合物とアミン．Ｒ’Ｒ”ＮＨとの、ま
たは式（ＩＩ／）の化合物と適当なアミンとの反応は、
好適には、不活性溶媒の存在下または不在下、高温にて
実施する。好適な溶媒は、例えば、イソプロバノールま
たはプタノールのような炭素数１〜４のアルカノール、
好ましくはインプロバノールを包含する。 特に、脱離基ＸおよびＸＩはハロゲン、好ましくは塩素
であって、前記および実施例に８ける一般条件下、適当
なアミン．Ｒ’Ｒ”ＮＨおよびＲ　３Ｒ　’Ｎ　Ｈによ
り置換することができる。脱離基の特性に依存する他の
条件および試薬は当業者にとって明らかであり、例えば
　ＲＳおよびＲ！が共に水素である式（Ｉ）の化合物は
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈａｔ．Ｃｈｅｗ．），Ｌｌ　２　３　５　（
１　９　７　２）に記載の方法に従って、フェニルホス
ホルジアミデートと反応させることにより、Ｘがヒドロ
キシである式（ＩＩ１）の対応する化合物から製造する
ことができる。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、標準
操作により、例えば、その特性が当業者に明らかである
適当な有機または無機酸と反応させることによって製造
することができる。例えば、医薬上許容される塩は、塩
酸、硫酸またはリン酸；脂肪族、芳香族または複素環式
スルホン酸または、例えば、クエン酸、マレイン酸また
はフマル酸のようなカルボン酸と反応させることにより
形或することができる。 式（Ｉ［）、（■）８よび（１’／）の中間体は、当該
分野における公知方法に類似する操作により製造するコ
トカテキル。式：Ｒ’Ｒ”ＮＨ８よびＲ　’　Ｒ　’　
Ｎ　Ｈのアミンは、商業上入手可能であるか、または有
機化学の分野における当業者に周知の標準技法により製
造することができる。 例えば、Ｘが塩素であり、Ａ環が［２．３−ｄｌ環系を
形戊するように結合している式（Ｉ１）の化合物は、反
応式Ｉに略述する経路により、式（ＩＶ）の化金物を介
して製造することができる。 反応式Ｉ （Ａ） （Ｂｌ （　＋　）　　（Ｈ！Ｎ）！Ｃ　Ｏ （ｉｉ）　　ｐｏｃｐ，，ＰｈＮＭＩＪ，　　Δ（ｊｉ
）　　Ｒ’Ｒ”ＮＨ，ＮａＯＡｃ，ＴＨＦ／Ｈ，Ｏ，Δ （Ｃ） Ｒ１およびＲ６が共に水素、炭素数ｉ〜４のアルキルま
たはー（ＣＨ．）ｎＡｒ’であるか、または一方が炭素
数１〜４のアルキルであり、他方が（Ｃ　Ｈｚ）ｎＡｒ
’であって、Ｘが塩素であり、Ａ環が［２．３−ｄｌ環
系を形戊するように結合している式（ＩＩＩ）の化合物
は、反応式■に略述する操作により製造することができ
る。 反応式■ （Ｄ） （Ｅ） （１） （Ｕ） ＮａＯＣＨ３， ＰＯＣＱ， ｎＢｕＯＨ 式（ｒ１）および（ＩＩＩ）の化合物を製造するのに用
いる出発物質は商業上入手可能であるか、または標準方
法により製造することができる。加えて、前記反応式の
変法を用い、特に示されている化合物以外の式（Ｉ）の
化合物を製造しうろことは明らかである。 前記反応において、要すれば、芳香族環ＡｒおよびＡｒ
’上の基（例えば、ヒドロキシまたはアミノ基）が、「
保護された」形態であることに留意すべきであり、それ
は当業者にとっては明らかである。例えば、アミノ基は
、ニトロ基の形態にて保護され、適宜、アミノ基に変換
することができ、ヒドロキシ基は、例えば、「グリーン
・ティー・ダブリュ−　（Ｇｒｅｅｎｅ　Ｔ．Ｗ．）＋
有機化学における保護基Ｊに記載されている一般基を用
いて保護することができ、それはまた他の基に関してさ
らに適当な保護基の例を提供する。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃
腸Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ酵素を抑制することにより抗分
泌効果を発揮する（フェレニウス・イバーグリンド・テ
ィー．サックス・ジー，オルケ・エル，エランダー・ビ
ー．ジ目ストランド・エス・イーおよびウｔ−ルマーク
・ビー（　Ｆ　ｅｌ　ｌｅｎｉｕｓＥ．．Ｂｅｒｇｌｉ
ｎｄｈ　Ｔ．，Ｓａｃｈｓ　Ｇ．，Ｏｌｋｅ　Ｌ．．Ｅ
　ｌａｎｄｅｒ　Ｂ　．　，　Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ　
Ｓ　．　Ｅ　．およびＷａｌｌｍａｒｋ　Ｂ　．）．　
１　９　８　１　，ネイチャ−　（　Ｎ　ａｔｕｒｅ）
２９０，１５９〜６ｌ）． したがって、さらなる態様において、本発明は治療にお
ける用途としての式（１）の化合物およびその医薬上許
容される塩を提供する。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、外
因的および内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、補乳
動物、特にヒトの胃腸障害の治療において有用である。 かかる障害は、例えば、胃および十二指腸潰瘍ならびに
ゾリンジャ一一エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−
Ｅｌｌｉｓｏｎ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。さら
に、式（１）の化合物は、抗分泌効果か望ましい他の疾
患の治療、例えば、胃炎、ＮＳＡＩＤ！ｌ発胃炎、胃潰
瘍、急性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール
消耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流疾患（ＧＥ
ＲＤ）の患者に用いることができる。 前記使用に加えて、式（Ｉ）の化合物は、医薬における
骨吸収の抑制剤として有用であることが期待できる。通
常の患者では、骨吸収と骨形或の間に均衡が保たれてい
るが、骨粗しよう症、パジェット病および上皮小体冗進
症のような骨を冒す疾患および関連疾患の患者において
は、この均衡が崩れている。結果として、該患者は骨組
織の喪失、骨質量の減少および骨ぜい弱を患い、それは
骨の破損をもたらす。骨吸収（または骨喪失）は破骨細
胞の活性と対応しており、かかる細胞の活性を抑制する
（かくして骨吸収を抑制する）薬剤が骨喪失の減少に対
して有益な効果を有し、前記疾患症状の治療において有
効であると思われる。該化合物は破骨活性および骨吸収
の抑Ｍ剤であり、骨喪失が要因である疾患、特に、骨粗
しよう症、パジェット病および上皮小体冗進症の治療に
おける医桑として有用であると思われる。 治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的
医薬組戊物にて投与される。したがって、本発明は、さ
らなる態様において、式（１）の化合物またはその医薬
上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医
Ｎ組成物を提供する。 経口投与した場合に活性である式（１）の化合物および
その医薬上許容される塩は、例えば、シロップ、懸濁液
またはエマルジョンのような液体、錠剤、カプセルおよ
びロゼンジとして処方することができる。 液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレン
グリコール、油類または水中の該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、７レーバー剤または着色剤とからなる。 錠剤形の組或物は、固体処方の製造に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体も用いて製造することができる。 かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、置粉、
ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す
る。 カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
製造することができる。例えば、活性成分を含有するペ
レットは標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチ
ンカプセルに充填することができる；また、分散液まｔ
；は懸濁液はいずれか好適な医薬担体、例えば、水性ガ
ム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造し
、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセ
ルに充填することができる。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルビロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中、該化合物まｔ；は医薬上許容される塩の溶液または
懸濁液からなる。また、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投
与直前に適当な溶媒を用いて再構成させることもできる
。 典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩
と、ボリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油また
は他の低融点植物または合或ワノクスまたは脂肪のよう
な結合剤および／または滑剤とからなる。 好ましくは、該組成物は錠剤まｔ；はカプセルのような
単位投与形である。 経口投与用の各投与単位は、好ましくは、ｌ〜２５０ｍ
ｇの弐（１）の化合物または遊離塩基として換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する（非経口投与用の投与
単位は、０．１〜２５ｍｇの化合物を有することが好ま
しい）。 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医
薬上許容される塩を、それを必要とする啼乳動物に投与
することからなる胃酸分泌を抑制する方法、および有効
量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を
、それを必要とする啼乳動物に投与することからなる酸
分泌の増加に基づく胃またはＩｌ！管における障害を治
療する方法を提供する。 本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃酸性によ
り引き起こされ、または悪化をもたらす胃腸障害および
他の症状の治療の患者に投与される。成人患者の１日の
投与レジュメは、例えば、１ｏ＋ｇと５００ｍｇの間、
好ましくは、ｌｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量、また
は０　．　１　ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくはＯ．
ｌｌＩｌｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下内または筋肉
内用量の式（１）の化合物または遊離塩基として換算し
たその医薬上許容される塩であって、該化合物を１日当
たりｌ〜４回投与する。好適には、該化合物を、連続治
療の期間、例えば、１週間またはそれ以上の期間投与す
る。 加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸また
は水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非
ステロイド系抗炎症剤（例えば、インドメタシン、アス
ピリンまＩ；はナプロキセン）、ステロイド類または亜
硝酸塩スカベンジャ−（例えば、アスコルビン酸または
アミノスルホン酸）または胃潰瘍の治療に用いる他の薬
剤（例えば、ピレンジピン）、プロスタノイド（例えば
、１６、ｌ６ジメチルＰ　Ｇ　Ｅ　ｘ）まｔ；はヒスタ
ミンＨ２一拮抗剤（例えば、シメチジン）のようなさら
に活性な戒分と共同投与することができる。 実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例ｌ ２．４−ビス（Ｎ−メチルフェニルアミノ）ピリド［２
．３−ｄ］ビリミジン ２．４−ジクロロピリド［２．３−ｄｌビリミジン（Ｊ
．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９５５），７７．２２５６〜６０）
１．５ｇ　（０．００７５モル）およびＮ〜メチルアニ
リン１．６０５ｇ　（０．０１５モル）をテトラヒド口
７ランｌＯＯｆｆＩ１２に溶かし、該混合物をｌ６時間
加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残りの油ヲクロロホル
ムに溶かした。該クロロホルムを水性ＮａＨＣＯｘおよ
び水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して暗黄色固体を得た
。この固体を、゜エタノール中、脱色炭素と一緒に処理
し、濾過し、再度蒸発乾固して黄色固体を得た。この固
体をジエチルエーテルと共に処理し、濾過し、乾燥して
表記化合物１．２７ｇを得た。融点２００〜２０５℃。 元素分析　：　Ｃｚ＋Ｈ．Ｎｓ　ｏ．ｓＨ，ｏとして測
定値（％）　：　Ｃ　，７１．９３　；　Ｈ　．５．７
０　；　Ｎ　．１９．６５計算値（％）　：　Ｃ　．７
１．９７　ｉ　Ｈ　，５．７５　；　Ｎ　，１９．９８
実施例２ ２−［（２−メチルフエニル）アミノ］−４−（Ｎ−メ
チルフエニルアミノ）ピリド［２．３−ｄｌビリミジン
（ａ）２．４−ジクロロビリド［２．３−ｄｌビリミジ
ン５．６　ｇ　（０．０　２　８モル）、Ｎ−メチルア
ニリン２．２９ｇ　（０．０２８モル）および酢酸ナト
リウム２．５６ｇ　（０．０３２モル）を、テトラヒド
口フラン３００ｍｌよび水１５０ＩＩＩｌ２の混合物中
、室温にて４日間撹拌した。溶媒を真空下にて蒸発させ
、水性残渣をクロロホルムで抽出（Ｘ２）Ｌた。合した
クロロホルム抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し
て褐色固体を得た。この物質を石油エーテルで処理し、
濾過し、乾燥して２−クロロ−４−（Ｎ−メチル７エニ
ルアミノ）ビリト［２３−ｄ】ビリミジン５．６ｇを得
、それをＮＭＲおよひ質量分光学により同定した。 （ｂ）２−クロロー４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン１．５ｇ　（０．０？
５５４モル）８よび０−トルイジン１．１７ｇ（０．０
　１　１モル）を室温にて混合し、無水エタノール２５
ｍｌ２に溶かした。該混合物を、圧力容器中、ｌ　１　
０　ｐ．ｓ．ｉ．の圧力が記された場合に１４０℃にて
５時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発により除去し、残
りの暗色油をクロロホルムと水性Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　
３の間に分配した。クロロホルム層をさらに水性ＮａＨ
ＣＯ３および水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して油２．
２ｇを得た。この油を、溶出液としてクロロホルム、つ
づいてクロロホルム／メタノール（５０：１．）を用い
るシリカゲル上のクロマトグラ７イーに付した。該７ラ
クシ３ンをｔ．ｌ．ｃ．によりモニター観察し、主生成
物を単独で含有する７ラクションを合し、蒸発乾固して
黄色固体を得た。この固体を石油エーテル（沸点４０〜
６０）でトリチュレーシヨンし、濾過し、乾燥してクリ
ーム色固体の表記化合物０．４　５　ｇを得た。融点２
１４〜２１７℃。 元素分析　：Ｃ■Ｈ　ＩＩＮ　ｓｏ　　Ｏ　−　３　Ｈ
　ｔｏとして測定値（％）　：　Ｃ　，７２．５６　；
　Ｈ　．５．５９　．　Ｎ　，２０。２６？算値（％）
：　Ｃ　．７２．７２　；　Ｈ　，５．６９　；　Ｎ　
，２０．１９実施例３ ２−［（２−メチル−４−フル才ロフェニル）アミ刈−
４−（Ｎ−メチル７エニルアミノ）ピリド［２．３−ｄ
］ビリミジン塩酸塩 実施例２（ｂ）における０−｝ルイジンの代わりに４−
７ルオロー２−メチルアニリン１．３７５ｇ（０．０１
１モル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用いて、
カラムクロマトグラフィーに付した後、粘着性固体を得
た。この物質をエタノールに溶かし、エタノール性塩化
水素（塩化水素気体で飽和にしたエタノール）を加え、
該溶液を蒸発乾固した。残渣をエタノール／ジエチルエ
ーテルから結晶化し、その塩酸塩として表記化合物０．
４ｇを得た。融点２２７〜２３４℃。 元素分析　：Ｃ■Ｈ　ｌｓ　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｈ　Ｃ　Ｑ　
０　．　４　Ｈ　ｘ　Ｏとして 測定値（％）：　Ｃ　．６２．５１　．　Ｈ　．４．６
２　．　Ｎ　．ｌ７．４１　．ＣＱ，８．８７ 計算値（％’）　：　Ｃ　，６２．５９　．　Ｈ　，４
．９７　：　Ｎ　，１７．３７　；（１，８．７９ 生物学的データ （Ａ）Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ活性 冷凍乾燥した胃小嚢において、単一高濃度（１００μＭ
）の式（１）の化合物のＫ一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
する効果を測定した。好ましい式（１）の化合物をまｔ
；、一連の濃度にわたって試験し、ＩＣＩ。値を測定し
た。 （ｉ）冷凍乾燥した胃小嚢の製造 （Ｈ／Ｋ−ＡＴＰアーゼ） 冷凍乾燥した胃小嚢をケーリングら（　Ｋ　ｓｅ　ｌ　
ｉｎｇｅｔ　ｊｌ．）の方法（バイオケミカルーファー
マコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）
　．３　４　，２　９　８　７　．１９８５）に従って
ブタの底部粘膜から製造した。 （ｉｉ）Ｋ”一刺激ＡＴＰアーゼ活性 Ｋ＋一刺激ＡＴＰアーゼ活性を、以下：ｌＯｍＭビベス
（　Ｐ　ｉｐｅｓ）／　トリス緩衝液ｐＨ７．０，２ｎ
＋Ｍ硫酸マグネシウム、ｌｍＭ塩化カリウム、２ｍＭＮ
ａよＡＴＰおよび３〜６μｇ蛋白／冷凍乾燥胃小嚢ｌｍ
の存在下、３７℃にて測定した。３０分間インキュベー
ションした後、ＡＴＰから加水分解された無機ホスフェ
ートを、ヨダおよびホキン（　Ｙ　ｏｄａおよびＨｏｋ
ｉｎ）の方法（バイオケミカル・アンド・バイオ７イジ
カル・レサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈ
ｅｍ．　Ｂ　ｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）
，４０，８８０．１９７０）により測定した。 式（Ｉ）の化合物を、Ｋ＋一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対
して作用を示さない使用最高濃度までジメチルスルホキ
シドに溶かした。 標準量の無機ホス７エートの回収に対する最高濃度の式
（Ｉ）の各化合物の効果もまた測定した。 （屓）結果 実施例の化合物は、０．０６５〜０．２６μＭの範囲に
てＩＣ，。値を有した。 実施例Ａ 経口投与用の錠剤は、以下の戒分を９ｍｍ錠剤に配合す
ることにより製造する。 ｌｌｌｇ／錠剤 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　１００ラクトース　　
　　　　　　　　１５３殺粉　　　　　　　　　　　　
　　　　３３クロスボビドン　　　　　　　　ｌ２ 致結晶セルロース　　　　　　　３０ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ ３３０ｍｇ 実施例Ｂ 非経口投与用の注射液は次のように製造した。 ％ＷＯＷ 式（Ｉ）の化合物　　　　　　０，５０％（ｗ：ｖ）Ｉ
Ｍクエン酸　　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ）
水酸化ナトリウム（適量）　　　ｐＨ３．２に調整注射
水ＥＰ　　　　　　　　　　１００ｍｌ２に調整式（１
）の化合物をクエン酸に溶かし、水酸化ナトリウム溶液
でｐＨをゆっくりとｐＨ３．２に調整した。ついで、該
溶液を水でｌｏｏ＋ｅ（２とし、滅曹濾過して適当な大
きさのアンプルおよびパイアル中に密封しｔ；。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａはピリジル環；Ｒ＾１およびＲ＾２は同一ま
   たは異なり、各々、水素、炭素数１〜４のアルキル、−
   （ＣＨ＿２）ｎＡｒ、ｎは０〜４、Ａｒは所望により置
   換されていてもよいフェニル基であるか、またはＲ＾１
   およびＲ＾２はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
   て、所望により、さらに１以上のヘテロ原子を含有して
   いてもよい飽和または不飽和環を形成し；Ｒ＾３および
   Ｒ＾４は同一または異なり、各々、水素、炭素数１〜４
   のアルキル、−（ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾１、ｎは０〜４、
   Ａｒ＾１は所望により置換されていてもよいフェニル基
   であるか、またはＲ＾３およびＲ＾４はそれらが結合す
   る窒素原子と一緒になって、所望により、さらに１以上
   のヘテロ原子を含有していてもよい飽和または不飽和環
   を形成し：Ｒ＾５は水素または炭素数１〜４のアルキル
   を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容さ
   れる塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２の一方が、−（ＣＨ＿２）ｎＡ
   ｒで、ｎが０〜４およびＡｒが所望により置換されてい
   てもよいフェニル基であって、他方が炭素数１〜４のア
   ルキルである請求項１記載の化合物。 ３、ｎが０である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾３およびＲ＾４の一方が水素であり、他方が−
   （ＣＨ＿２）ｎＡｒ＾１で、ｎが０〜４およびＡｒ＾１
   が所望により置換されていてもよいフェニル基である請
   求項３記載の化合物。 ５、２，４−ビス（Ｎ−メチルフェニルアミノ）ピリド
   ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−４−（Ｎ−メ
   チルフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
   、２−〔（２−メチル−４−フルオロフェニル）アミノ
   ］−４−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）ピリド［２，３
   −ｄ］ピリミジン塩酸塩またはその医薬上許容される塩
   である請求項１記載の化合物。 ６、請求項１〜請求項５記載のいずれか１つの化合物と
   、医薬担体とからなる医薬組成物。 ７、治療剤として用いる請求項１〜請求項５記載のいず
   れか１つの化合物。 ８、（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５は、要すれば
   保護形である以外、式（ I ）の記載と同じ、Ｘはアミ
   ンにより置換可能な基を意味する］ で示される化合物を、式： Ｒ＾３Ｒ＾４ＮＨ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ）の記載と同じ
   ］で示されるアミンと反応させるか、 （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ａ、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は式（ I ）
   の記載と同じ、Ｘ＾１はアミンにより置換可能な基を意
   味する］ で示される化合物を、式： Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式（ I ）の記載と同じ
   ］で示されるアミンと反応させるか、または （ｃ）ＮＲ＾１Ｒ＾２およびＮＲ＾３Ｒ＾４が共に同じ
   である化合物では、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、ＡおよびＲ＾５は式（ I ）の記載と同じ、Ｘ
   およびＸ＾１はアミンにより置換可能な基を意味する］
   で示される化合物を、式： Ｒ＾１Ｒ＾２ＮＨまたはＲ＾３Ｒ＾４ＮＨ ［式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は前記と同じ］ で示されるアミンと反応させ、その後、所望により、い
   ずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させ
   ることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 ９、式（II）、（III）および（IV）の化合物。