JPS59170094A - 置換された４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノ−ベンズオキセピン類およびその製法 - Google Patents
置換された４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノ−ベンズオキセピン類およびその製法Info
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- JPS59170094A JPS59170094A JP59044149A JP4414984A JPS59170094A JP S59170094 A JPS59170094 A JP S59170094A JP 59044149 A JP59044149 A JP 59044149A JP 4414984 A JP4414984 A JP 4414984A JP S59170094 A JPS59170094 A JP S59170094A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
ルキシまたは式−ＣＪＪ２ ＣＪ３；’ （式中、Ｘは
水泳、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
（式中Ｒ３およびＲ４は同じであるかまたは異なってお
り、各々は水素または低級アルキルであ旦６ （式中、Ｒ５およびＲ６は同じであるかまたは異なって
おシ、各々は水素または低級アルキルである）である〕
を有する置換された４、１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ−ベンズオキセピンおよびその薬学的に許容しう
る酸付加塩ならびにその製法に関する。
水泳、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
（式中Ｒ３およびＲ４は同じであるかまたは異なってお
り、各々は水素または低級アルキルであ旦６ （式中、Ｒ５およびＲ６は同じであるかまたは異なって
おシ、各々は水素または低級アルキルである）である〕
を有する置換された４、１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ−ベンズオキセピンおよびその薬学的に許容しう
る酸付加塩ならびにその製法に関する。
ある式ｌの化合物である。
前記定義および以下本明細書中で使用される用語「低級
」は１〜６個の炭素原子を含有する基を意味する。「ア
ルキル」なる用語はたとえばメチル、エチル、プロピル
、第６級ブチル、インプロピルなどのような、不飽和分
を全く含有していない直鎖状または分枝鎖状の戻化水累
を意味する。「アルコキシ」なる用語はたとえばメトキ
シ、エトキシ、インブロポギシ、ブトキシなどのような
、エーテル酸素からのそれの遊山ＩＣ原子価結合を有す
るエーテル酸素を通して結合されたアルキル基からなる
一価碕換基を意味する。［ハロケンＪなる用語は弗素、
塩素、臭素および沃累の一つを意味する。
」は１〜６個の炭素原子を含有する基を意味する。「ア
ルキル」なる用語はたとえばメチル、エチル、プロピル
、第６級ブチル、インプロピルなどのような、不飽和分
を全く含有していない直鎖状または分枝鎖状の戻化水累
を意味する。「アルコキシ」なる用語はたとえばメトキ
シ、エトキシ、インブロポギシ、ブトキシなどのような
、エーテル酸素からのそれの遊山ＩＣ原子価結合を有す
るエーテル酸素を通して結合されたアルキル基からなる
一価碕換基を意味する。［ハロケンＪなる用語は弗素、
塩素、臭素および沃累の一つを意味する。
本発明化合物は以下の方法で製造される。シＩ−換基の
Ｒ，Ｒ１−Ｒ６およびＸは特記しない眠り前記の定義な
Ｍする。
Ｒ，Ｒ１−Ｒ６およびＸは特記しない眠り前記の定義な
Ｍする。
の４，１０−ジヒドロゴ１０−オキソチェノ［３，２ｃ
］〔１〕ベンズオキセピン酢Ｆが出発物η−とじて使用
されろ。式Ｈの化合物は一般的には米し１特許νＦ４，
０２５，６４０号明細書、たとえばそれの尖施例１に記
載の方法で製造される。
］〔１〕ベンズオキセピン酢Ｆが出発物η−とじて使用
されろ。式Ｈの化合物は一般的には米し１特許νＦ４，
０２５，６４０号明細書、たとえばそれの尖施例１に記
載の方法で製造される。
（式中、）］ａｔはハロゲンでありそしてＲはｅ’１．
ｉ述のりＲ４を有する）のアシルハライドに変換される
。代表的にはかかる変換はたとえば三ハロゲン化燐また
は五ハロゲン化燐またはチオニルクロライドのような無
根ハロゲン化物との反応に実施例 式ＩＩＩの化合物を適当な不活性溶媒（たとえばメチレ
ンクロライド）中で０９〜２５°Ｃの代表的温良におい
て０１〜１２時間、式 ％式％） （式中、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を肩する）のアミ
ン置換アルコールと反応させて構造式を有する本発明化
合物を生成する〇 式■の化合物を代表的には００〜２５℃、好ましくは０
°〜１０℃で２〜３分〜約１２時間、慣用の脱水剤（た
とえばチオニルクロライドのような散性脱水剤）で処理
してｉｆ＾造式 を有する本発明化合物の５員堀系籠換基を生成しうる。
ｉ述のりＲ４を有する）のアシルハライドに変換される
。代表的にはかかる変換はたとえば三ハロゲン化燐また
は五ハロゲン化燐またはチオニルクロライドのような無
根ハロゲン化物との反応に実施例 式ＩＩＩの化合物を適当な不活性溶媒（たとえばメチレ
ンクロライド）中で０９〜２５°Ｃの代表的温良におい
て０１〜１２時間、式 ％式％） （式中、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を肩する）のアミ
ン置換アルコールと反応させて構造式を有する本発明化
合物を生成する〇 式■の化合物を代表的には００〜２５℃、好ましくは０
°〜１０℃で２〜３分〜約１２時間、慣用の脱水剤（た
とえばチオニルクロライドのような散性脱水剤）で処理
してｉｆ＾造式 を有する本発明化合物の５員堀系籠換基を生成しうる。
式■の化合物はさらに慣用の置換反応条件たとえはｘ２
ｃｏ３のような塩基の存在下において式Ｉ（ａｔ−ＣＨ
２Ｊ’−０Ｒ２（）ＩＩ）のアルキルハロアセテートマ
たは式 （式中、Ｈａ、ｔはハロゲンである）のハロ組換アミン
のいずれがと反応してそれぞれ構造式を有する本発明化
合物を生成しうる。
ｃｏ３のような塩基の存在下において式Ｉ（ａｔ−ＣＨ
２Ｊ’−０Ｒ２（）ＩＩ）のアルキルハロアセテートマ
たは式 （式中、Ｈａ、ｔはハロゲンである）のハロ組換アミン
のいずれがと反応してそれぞれ構造式を有する本発明化
合物を生成しうる。
本発明化合物は哺乳動物における炎症を抑制しうる能力
のために消炎剤として有用である。
のために消炎剤として有用である。
これら化合物の活性はカラゲエニン誘発によるラットの
足の水１厘消炎試験で証明される［「Ｐｒｏｃ 。
足の水１厘消炎試験で証明される［「Ｐｒｏｃ 。
Ｓａｃ、 Ｅｘｐｔｌ、ＢｉｏｌｌＭｅｄ、−Ｉ’ｍ
５４４ （１’９（５２）、および「Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｊ ｊ ４ ’Ｉ （，１９６３）参
照〕。
５４４ （１’９（５２）、および「Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｊ ｊ ４ ’Ｉ （，１９６３）参
照〕。
以下の表■はいくつかの本発明化合物の消炎作用を示し
ている。
ている。
衣 ■
周知の消炎性化合物フェニルブタゾ／と比較すると本発
明化合物のほうがすぐれている。同４５只の試験におい
てフェニルブタシンは５０■／Ｋｙの投与量（経口投与
による）で水腫抑制５０％の消炎活性を示した。
明化合物のほうがすぐれている。同４５只の試験におい
てフェニルブタシンは５０■／Ｋｙの投与量（経口投与
による）で水腫抑制５０％の消炎活性を示した。
また、本発明化合物は哺乳動物における疼Ｍを軽減させ
る能力のために鎮静剤としても有用である。これら化合
物の活性は無知覚症のための標芹試除である、２−フェ
ニル−１，４−ベンゾキノンで誘発されるマウスの苦悶
試験において証明される［Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔ
ｌ、Ｂｉ’ｏ１１Ｍｅｃｌ、 ９５．７．２９（１９５
７）参照〕。以下の表■はいくつかの本発明化合物の鎮
陥作用を示している。
る能力のために鎮静剤としても有用である。これら化合
物の活性は無知覚症のための標芹試除である、２−フェ
ニル−１，４−ベンゾキノンで誘発されるマウスの苦悶
試験において証明される［Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐｔ
ｌ、Ｂｉ’ｏ１１Ｍｅｃｌ、 ９５．７．２９（１９５
７）参照〕。以下の表■はいくつかの本発明化合物の鎮
陥作用を示している。
衣 ■
アセデート
本発明化合物は周知の鎮痛化合物インドメタシンと比べ
てすぐれている。後者は同様の試験で０．７〃智／縁（
ｐ、ｏ、）のＥＤ５ｏである鎮痛作用を示した。
てすぐれている。後者は同様の試験で０．７〃智／縁（
ｐ、ｏ、）のＥＤ５ｏである鎮痛作用を示した。
有効量の本発明化合物は任意の方法によった−とえばカ
プセルまたは錠剤におけるように経口的に、滅菌性の溶
液または！−濁液の形態で非経口的にそしである場合に
は滅菌溶液の形態で静脈内において患者に投与されうる
。本発明化合物は、それ自体で鳴動であるけれども、適
切ならば安定性のために、結晶化の便宜上、溶解度を増
加させるためにそれらの薬学的に許容し５る酸付加塩の
形態で調製されそして投与されうる。
プセルまたは錠剤におけるように経口的に、滅菌性の溶
液または！−濁液の形態で非経口的にそしである場合に
は滅菌溶液の形態で静脈内において患者に投与されうる
。本発明化合物は、それ自体で鳴動であるけれども、適
切ならば安定性のために、結晶化の便宜上、溶解度を増
加させるためにそれらの薬学的に許容し５る酸付加塩の
形態で調製されそして投与されうる。
好ましい薬学的に許容しうる酸付加塩の例としてはたと
えば酒石酸、クエン酸、こはく限、マレイン酸、フマル
酸などのような有機酸のみならずたとえば塩戯、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸などのような無機酸
がら誘導される塩があげられる。
えば酒石酸、クエン酸、こはく限、マレイン酸、フマル
酸などのような有機酸のみならずたとえば塩戯、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸などのような無機酸
がら誘導される塩があげられる。
本発明化合物はたとえは不活性希釈剤または食用担体と
共に経口的に投与されうる。それらはゼラチシカプセル
中に封入されるがまたは圧搾して錠剤処されうる。経口
治療投与のためにはこれら化合物は賦形剤と共に混入す
ることができそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、チュ〒インガ
ムなどの形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も４チの、活性成分である本発明の４，１０−ジヒドロ
−１０−オキソチェノベンズオキセピン誘導体を含有す
べきであるが、しかし特定の形態により変化させるこ゛
とができそして巣位重量の４％〜約７０％であるのが好
都合である。かかる組成物中に存在するその化合物の糸
４は適当な投与量が得られる量である。
共に経口的に投与されうる。それらはゼラチシカプセル
中に封入されるがまたは圧搾して錠剤処されうる。経口
治療投与のためにはこれら化合物は賦形剤と共に混入す
ることができそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、チュ〒インガ
ムなどの形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も４チの、活性成分である本発明の４，１０−ジヒドロ
−１０−オキソチェノベンズオキセピン誘導体を含有す
べきであるが、しかし特定の形態により変化させるこ゛
とができそして巣位重量の４％〜約７０％であるのが好
都合である。かかる組成物中に存在するその化合物の糸
４は適当な投与量が得られる量である。
本発明による好ましい組成物および製剤は経口投薬単位
形態が５．０〜６００■の本発明の１に換されり４．１
０−ジヒドロ−１０−オキソチェノベンズオキセピンを
含有するよう圧制製される。
形態が５．０〜６００■の本発明の１に換されり４．１
０−ジヒドロ−１０−オキソチェノベンズオキセピンを
含有するよう圧制製される。
またこれらの錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは以
下の補助剤、すなわちたとえは微結晶セルロース、トラ
ガヵントガムまたはセラチンのような結合剤、たとえば
殿粉またはラクトースのような賦形剤、たとえはアルギ
ン酸、コーンスターチなどのような崩壊剤、たとえばス
テアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤、たとえば
コロイド性二酸化珪素のような滑沢剤を含有することが
できそしてたとえばスクロースまたはサッカリンのよう
な甘味剤あるいはたとえばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料のような香味剤を加えることも
できる。投薬単位形態がカプセルである場合それは前記
型の物質の外にたとえば脂肪油のような液体担体を含有
しうる。他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を調
整するための他の種々な物シたとえば剤皮を含有しうる
。すなわち、錠剤またはビルは砂糖、シェラツク油また
は他の腸溶皮剤で被しされうる。シロップは本発明化合
物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある独の保存
剤、染料およびｘ１色剤、香料を含有しうる。これらｉ
々の組成物を調製するのに使用される物質はその使用量
において製薬的に純粋且つ無毒性であるべきである。非
経口治療投与のためには本発明化合物は溶液または懸濁
液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも０．１
％の、本発明の４．１０−ジヒドロ−１０−オキソチェ
ノベンズオキセピン誘導体を含有すべきであるか、しか
しそれの′ｖ、ｉｔの０１〜約５０チであるように変え
ることができる。かかる組成物中に存′在する本発明化
合物の値は適当な投与量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は非経口投薬単位
が５．０〜１００■の、本発明の４，１０−ジヒド白−
１０−オキソチェノベンズオキセピン誘導体ヲ含有する
ように調製される。
下の補助剤、すなわちたとえは微結晶セルロース、トラ
ガヵントガムまたはセラチンのような結合剤、たとえば
殿粉またはラクトースのような賦形剤、たとえはアルギ
ン酸、コーンスターチなどのような崩壊剤、たとえばス
テアリン酸マグネシウムなどのような潤滑剤、たとえば
コロイド性二酸化珪素のような滑沢剤を含有することが
できそしてたとえばスクロースまたはサッカリンのよう
な甘味剤あるいはたとえばペパーミント、サリチル酸メ
チルまたはオレンジ香料のような香味剤を加えることも
できる。投薬単位形態がカプセルである場合それは前記
型の物質の外にたとえば脂肪油のような液体担体を含有
しうる。他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を調
整するための他の種々な物シたとえば剤皮を含有しうる
。すなわち、錠剤またはビルは砂糖、シェラツク油また
は他の腸溶皮剤で被しされうる。シロップは本発明化合
物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある独の保存
剤、染料およびｘ１色剤、香料を含有しうる。これらｉ
々の組成物を調製するのに使用される物質はその使用量
において製薬的に純粋且つ無毒性であるべきである。非
経口治療投与のためには本発明化合物は溶液または懸濁
液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも０．１
％の、本発明の４．１０−ジヒドロ−１０−オキソチェ
ノベンズオキセピン誘導体を含有すべきであるか、しか
しそれの′ｖ、ｉｔの０１〜約５０チであるように変え
ることができる。かかる組成物中に存′在する本発明化
合物の値は適当な投与量が得られるような量である。本
発明による好ましい組成物および製剤は非経口投薬単位
が５．０〜１００■の、本発明の４，１０−ジヒド白−
１０−オキソチェノベンズオキセピン誘導体ヲ含有する
ように調製される。
また溶液あφいは懸濁液は以下の補助剤、すなわちたと
えば注射用水、均溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ
ール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶媒、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベンのような抗菌剤、たとえばアスコルビン酸または
亜ｉ酸水素ナトリウムのような抗酸化剤、たとえばエチ
レンジアミン四酢酸のようなキレート剤、たとえば酢酸
塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤およびたと
えば塩化す） ＩＪウムまたはテキストロースのような
張度調整剤を含有しうる。非経口製剤はガラスまたはプ
ラスチックから製造されるアンプル、使い捨て注射器ま
たは多数回投与用バイアル中に封入されうる。
えば注射用水、均溶液、不揮発油、ポリエチレングリコ
ール類、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の
合成溶媒、たとえばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベンのような抗菌剤、たとえばアスコルビン酸または
亜ｉ酸水素ナトリウムのような抗酸化剤、たとえばエチ
レンジアミン四酢酸のようなキレート剤、たとえば酢酸
塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤およびたと
えば塩化す） ＩＪウムまたはテキストロースのような
張度調整剤を含有しうる。非経口製剤はガラスまたはプ
ラスチックから製造されるアンプル、使い捨て注射器ま
たは多数回投与用バイアル中に封入されうる。
本発明化合物の例としてはたとえば２−（４゜１０−ジ
ヒドロ−１０−オキソチェノ［３，２−ｃ］［１］−ベ
ンズオキセピン−７−イル）−メチル−４，４−ジメチ
ルオキザゾリン、４，１０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−プロピル）−１０−オキソチ
ェノ（５，２−ｃ）（１）ペンスオキセビン−７−イル
アセトアミド、メチル［４，１０−ジヒドロ−１０−オ
キソチェノ［３，２−ＣａＣ２） −ベンズオキセピン
−７−イル）アセトキシアセテート、４，１０−ジヒド
ロ−１０−オキソチェノ（３，２−ｃＸｌ）−ベンズオ
キセピン−８−イル−酢酸、４，１０−ジヒドロ−１０
−オキソチェノ［３，２−ｃ〕〔１〕 −ベンズオキセ
ピン−６−イル−酢酸、４．１０−ジヒドロ−１０−オ
キソチェノＩｊ、２−ｃＸ１） −ベンズオキセピン−
９−酢酸があげられる。
ヒドロ−１０−オキソチェノ［３，２−ｃ］［１］−ベ
ンズオキセピン−７−イル）−メチル−４，４−ジメチ
ルオキザゾリン、４，１０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−プロピル）−１０−オキソチ
ェノ（５，２−ｃ）（１）ペンスオキセビン−７−イル
アセトアミド、メチル［４，１０−ジヒドロ−１０−オ
キソチェノ［３，２−ＣａＣ２） −ベンズオキセピン
−７−イル）アセトキシアセテート、４，１０−ジヒド
ロ−１０−オキソチェノ（３，２−ｃＸｌ）−ベンズオ
キセピン−８−イル−酢酸、４，１０−ジヒドロ−１０
−オキソチェノ［３，２−ｃ〕〔１〕 −ベンズオキセ
ピン−６−イル−酢酸、４．１０−ジヒドロ−１０−オ
キソチェノＩｊ、２−ｃＸ１） −ベンズオキセピン−
９−酢酸があげられる。
以下の実施例は本発明を説明するだめのものであり、こ
こに記載のものに限定されるべきで実施例 １ ４．１０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２＝メチ
ル−２−プロピル）−ｉｏ−オキソチェノＢ、、２−ｃ
〕（１）ベンズオキセピン−８−イルアセトアミド ４００ｍ ノｃｂ２ｃ４２中におけろ２０ ｙ （［１
，０７％等）の４，１０−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェ
ノ（３，２−ｃｌ［Ｄベンズオキセピン−８−酢酸の温
溶液に２．３Ｍのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）を
加えついで１９．ｏｒ（ｏ、１６モル）の５ｏｃｚ２を
摘部した。混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させて
融点が８９〜９６℃である１８２の対応する酸クロライ
ドを固体として得た。５０ｍ１のｃｎ７ｃｔ２中におけ
る１３．３’５Ｆ（０，１５モル）の２−アミノ−２−
メ誉ルー１−プロパツールの溶液に２００−のＣＢ２Ｃ
ｔ２中における１’５ｙの生成する対応戯クロライドの
溶液を摘部した。沈殿が生成されるので混合物を攪拌し
そして一夜（約１６時間）攪拌した。１過後不溶性物ａ
を水で磨４ｉ’ｈ Ｌそして非水溶性物質を集めて１１
．０Ｅｌの生成物を得た。ｃＨ２ｃｔ２ｅ液ヲ５ ％
ＨＣｔ溶液オＪ： ヒ１０’％Ｎａ０Ｉ＋沼液で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、ｒ 、ｉ ｔ。
こに記載のものに限定されるべきで実施例 １ ４．１０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２＝メチ
ル−２−プロピル）−ｉｏ−オキソチェノＢ、、２−ｃ
〕（１）ベンズオキセピン−８−イルアセトアミド ４００ｍ ノｃｂ２ｃ４２中におけろ２０ ｙ （［１
，０７％等）の４，１０−ジヒドロ−１ｏ−オキソチェ
ノ（３，２−ｃｌ［Ｄベンズオキセピン−８−酢酸の温
溶液に２．３Ｍのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）を
加えついで１９．ｏｒ（ｏ、１６モル）の５ｏｃｚ２を
摘部した。混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させて
融点が８９〜９６℃である１８２の対応する酸クロライ
ドを固体として得た。５０ｍ１のｃｎ７ｃｔ２中におけ
る１３．３’５Ｆ（０，１５モル）の２−アミノ−２−
メ誉ルー１−プロパツールの溶液に２００−のＣＢ２Ｃ
ｔ２中における１’５ｙの生成する対応戯クロライドの
溶液を摘部した。沈殿が生成されるので混合物を攪拌し
そして一夜（約１６時間）攪拌した。１過後不溶性物ａ
を水で磨４ｉ’ｈ Ｌそして非水溶性物質を集めて１１
．０Ｅｌの生成物を得た。ｃＨ２ｃｔ２ｅ液ヲ５ ％
ＨＣｔ溶液オＪ： ヒ１０’％Ｎａ０Ｉ＋沼液で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、ｒ 、ｉ ｔ。
ついで蒸発５．させて４．４２の生成物を得た。４，１
０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２
−プロヒル）−１０−オキソチェノ［５，２−ｃ〕［１
）ペンスオキセビンー８−イルアセトアミドからなる単
離された全生成物は１５４ｒ（８７Ｑであった。この生
成物の１試料は分析および試験のためにアセトニトリル
から再結晶させた。ｍ、ｐ。
０−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２
−プロヒル）−１０−オキソチェノ［５，２−ｃ〕［１
）ペンスオキセビンー８−イルアセトアミドからなる単
離された全生成物は１５４ｒ（８７Ｑであった。この生
成物の１試料は分析および試験のためにアセトニトリル
から再結晶させた。ｍ、ｐ。
１６２〜１６３℃。
元素分析仙（’ｃＩＢＨ１９Ｎｓｏ４として）Ｃ（（６
） Ｈ（％） Ｎ（＠ 計算値： ６２．５９ ５，５４ ４．０６実測偵：
６２．５５ ５，５１ ４．［］３実施例 ２ ２− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−ｃ、］ ［１）ベンズオキセピン−８−イル４，
４−ジメチル−オキサゾリン ８．３ｆ、（０，０２モル）の実施例１の４，１０−ジ
ヒドロ−Ｎ−（１−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−
２−メチル−２−プロピル）−１０−オキソチェノ−（
６，２−ｃ）［１）ベンズオキセピン−８−イルアセト
アミドおよび２００−のメチレンクロライドからなる１
飲濁液に、その温度を約５℃に保ちなから５ｏｃｔ２（
３，０９ｆ ）を摘部した。この懸濁された物質は徐々
に溶解した。その混合物を一役（約１６時間）攪拌した
。その冶機湘を１０チＮａＯＲで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて油状物を得た。これを
インプロピルエーテルで磨砕して融点が８５〜８７℃で
ある４、１Ｆ （，５２％ ）の２− （４，１０−ジ
ヒドロ−１０−オキソチェノＬ ３．２−ｃ〕［１）ペ
ンスオキセビンー８−イル）メチル−４，４−ジメチル
−オキサソリンを得た。
） Ｈ（％） Ｎ（＠ 計算値： ６２．５９ ５，５４ ４．０６実測偵：
６２．５５ ５，５１ ４．［］３実施例 ２ ２− （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチェノ［３
，２−ｃ、］ ［１）ベンズオキセピン−８−イル４，
４−ジメチル−オキサゾリン ８．３ｆ、（０，０２モル）の実施例１の４，１０−ジ
ヒドロ−Ｎ−（１−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−
２−メチル−２−プロピル）−１０−オキソチェノ−（
６，２−ｃ）［１）ベンズオキセピン−８−イルアセト
アミドおよび２００−のメチレンクロライドからなる１
飲濁液に、その温度を約５℃に保ちなから５ｏｃｔ２（
３，０９ｆ ）を摘部した。この懸濁された物質は徐々
に溶解した。その混合物を一役（約１６時間）攪拌した
。その冶機湘を１０チＮａＯＲで洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４で）ついで蒸発させて油状物を得た。これを
インプロピルエーテルで磨砕して融点が８５〜８７℃で
ある４、１Ｆ （，５２％ ）の２− （４，１０−ジ
ヒドロ−１０−オキソチェノＬ ３．２−ｃ〕［１）ペ
ンスオキセビンー８−イル）メチル−４，４−ジメチル
−オキサソリンを得た。
７ｉ：素分セ丁（＋ｇＣ（０１ａＨ１７ＮＯ３Ｓとして
）Ｃ（＠）Ｉ（％１＋ｑ（慟 剖 狗、値： ６６０３ ５．２４ ４．２８Ｗ
ｊ ｌｌｉ イ：ｒｊ ： ６５，７３
５，２９ ４．０９′実施例 ６ メチル（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソナエノ［３
、２−ｃ ）［１］ペンスオキセビン−８−イル）アセ
トキシアセテート １００７ｎ１．のジメチルホルムアミド（Ｄｌ、イ１（
゛）中における１２．５４ｆ（０，０４６モル）の４，
１０−ジヒドロ−１０−オキンチェノ［３，２−ｃ：］
［］１］ベンズオキセピンー８−匪および３．１８ ？
（０，０３３ｑ；ル）のに２ＣＯ３の混合物を窒累雰
囲気中において１１１仔間６（］’Ｃに加温した。この
混合物に７．７１（０，０５モル）のメチルブロモアセ
テ−１・を簡加し、そしてその混合物を一佼（約１６時
１’ｉ；ｊ ） ６０℃に作トＪした。
）Ｃ（＠）Ｉ（％１＋ｑ（慟 剖 狗、値： ６６０３ ５．２４ ４．２８Ｗ
ｊ ｌｌｉ イ：ｒｊ ： ６５，７３
５，２９ ４．０９′実施例 ６ メチル（４，１０−ジヒドロ−１０−オキソナエノ［３
、２−ｃ ）［１］ペンスオキセビン−８−イル）アセ
トキシアセテート １００７ｎ１．のジメチルホルムアミド（Ｄｌ、イ１（
゛）中における１２．５４ｆ（０，０４６モル）の４，
１０−ジヒドロ−１０−オキンチェノ［３，２−ｃ：］
［］１］ベンズオキセピンー８−匪および３．１８ ？
（０，０３３ｑ；ル）のに２ＣＯ３の混合物を窒累雰
囲気中において１１１仔間６（］’Ｃに加温した。この
混合物に７．７１（０，０５モル）のメチルブロモアセ
テ−１・を簡加し、そしてその混合物を一佼（約１６時
１’ｉ；ｊ ） ６０℃に作トＪした。
この反応混合物を水中に注ぎそしてエーテルで抽出した
。エーテル抽出物を６５％ｈｉａｉ−ｉｃＯ３および水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ΔＡｉ＃１）
Ｌついで蒸発させて固化された油状物を得た。これをヘ
キサンで磨砕して融点が７８〜８０℃であるｉ２．５５
’（７８チ）のメチル［３，２−ｃ、Ｊ（１：Ｉベンス
オキセビンー８−イル）アセトキシアセテートｉ−”
’ｉ’ｉ、ｆた。
。エーテル抽出物を６５％ｈｉａｉ−ｉｃＯ３および水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ΔＡｉ＃１）
Ｌついで蒸発させて固化された油状物を得た。これをヘ
キサンで磨砕して融点が７８〜８０℃であるｉ２．５５
’（７８チ）のメチル［３，２−ｃ、Ｊ（１：Ｉベンス
オキセビンー８−イル）アセトキシアセテートｉ−”
’ｉ’ｉ、ｆた。
元素分相イ＋５． （０１７Ｈ１４Ｓ○６として）Ｃ（
吻 Ｈ（％ノ ハト 算 値 ： ５８．９５
４０７１、、ｉ、Ｘ 潰１ｊ イ１卜ｉ
−： ５９．１６ ４１８特
１：出ム；貝人 へキストールセル・ファーマシュ
ウテイカルズ・インコーホレイテッド 代 理 人 弁理士 山 下 、６．（
中ン、□′−で。
吻 Ｈ（％ノ ハト 算 値 ： ５８．９５
４０７１、、ｉ、Ｘ 潰１ｊ イ１卜ｉ
−： ５９．１６ ４１８特
１：出ム；貝人 へキストールセル・ファーマシュ
ウテイカルズ・インコーホレイテッド 代 理 人 弁理士 山 下 、６．（
中ン、□′−で。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 アルキルまたは式−ＣＨ２＜γ缶入中Ｘは水垢、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはアミンで（式中Ｒ３およびＲ４は前述
の定義を有する）または−：：−ｏ−ｃＨ２−ｃｂ２−
ヤーＲ５（式中Ｒ５およびＲ６６ は同じであるかまたは異なっており、各々は水素または
低級アルキルである）である〕の化合物およびそれらの
薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）氷中、Ｒがメチルである前記特許請求の範囲第１′
ｆＡに定義された化合！ｌｆＩ。 ６）式中、Ｒが水累である前記特許請求の範囲述の定義
を廟する）である前記特ｔ′七粕求の範囲第１歩に定義
された化合物。 ５） ２−Ｌ （４，１０−ジヒドロ−１０−オキソ
チェノ［３，２−ｃ〕［’ｌ）ベンズオキセピン−８−
イル）メチル−４，４−ジメチルオキサゾリンである前
記特許請求の範囲第１項に定義された化合物。 ６）メチル（４，１ｏ−ジヒドロ−１０−オキソチェノ
〔ろＴ２−Ｃ〕［１）ペンスオキセビンー８−イル）ア
セトキシアセテートである前記％許請求の範囲第１項に
定義された化合物。 ７） ？ｉ！３性成分として前記特許請求の範囲第１
項に記載の式Ｉの化合物および／またはそれの薬学的に
許容しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる担体および／
または安定剤と一緒に含有する製薬組成物。 ８）医薬として使用するだめの前記Ｑ＃ Ｆ＋’請求の
゛範囲第１項に定義された式■の化合物またはそれの薬
学的に許容しうる酸付加塩。 （式中、Ｍは水素またはメタルである）の化合物を式 （式中、Ｈａｔは）−ロゲンでありそしてＲ２、Ｂ５′
およびＲ６は前述の定義を、１−１する）の化合物との
基である大工の化合物を生成させるかまたは （式中、Ｒは前述の定義を有する）の化合物″゛？・ Ｈ２Ｎ −Ｃ−ＣＨ２０Ｈ■ ４ （式中Ｒ３およびＲ４は前述の１義を有する）のアミノ
置換アルコールと反応させて式中Ｒ１が式 の基である式Ｉの化合物を生成させ、そしＩＣ）場合に
より式中、Ｒ１が式 ルキシまたは式−ＣＨ２ｕｘ（式中Ｘは水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロまたはアミノで水素または低級アルキルである
）である〕の化合物およびそれらの薬学”的に許容１．
５る酸付加塩の製法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/716,179 US4657417A (en) | 1984-03-09 | 1985-03-26 | Thermal printer |
| DE19853511316 DE3511316A1 (de) | 1984-03-09 | 1985-03-28 | Thermodrucker |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US474218 | 1983-03-10 | ||
| US06/474,218 US4477465A (en) | 1983-03-10 | 1983-03-10 | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59170094A true JPS59170094A (ja) | 1984-09-26 |
Family
ID=23882643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59044149A Pending JPS59170094A (ja) | 1983-03-10 | 1984-03-09 | 置換された４，１０−ジヒドロ−１０−オキソチエノ−ベンズオキセピン類およびその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477465A (ja) |
| EP (1) | EP0119541A1 (ja) |
| JP (1) | JPS59170094A (ja) |
| GR (1) | GR79521B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW209861B (ja) * | 1989-08-25 | 1993-07-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
| US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
| US5006536A (en) * | 1989-12-26 | 1991-04-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Thienobenzoxepins and analgesic compositions thereof |
| WO1997014672A1 (fr) * | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Composes tricycliques |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4025640A (en) * | 1975-08-26 | 1977-05-24 | American Hoechst Corporation | Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof |
| US4211877A (en) * | 1979-02-13 | 1980-07-08 | American Hoechst Corporation | Method of preparation of isopropyl 4,10-dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-acetate |
| US4515946A (en) * | 1981-12-23 | 1985-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
-
1983
- 1983-03-10 US US06/474,218 patent/US4477465A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-03-06 EP EP84102371A patent/EP0119541A1/en not_active Withdrawn
- 1984-03-09 GR GR74056A patent/GR79521B/el unknown
- 1984-03-09 JP JP59044149A patent/JPS59170094A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0119541A1 (en) | 1984-09-26 |
| GR79521B (ja) | 1984-10-30 |
| US4477465A (en) | 1984-10-16 |
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