PT94472B

PT94472B - Processo para preparacao de acido (1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino )-ciclohexano-carboxilico e seus derivados, bem como de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94472B
Application number: PT94472A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Leo Martin; Joseph Francis Payack; Helen Hu Ong
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-06-26
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1997-05-28
Also published as: KR910000652A; JP2600013B2; NZ234199A; IL107001A; ATE115133T1; DE69014730T2; DE69014730D1; FI96307C; IE902290A1; DK0405342T3; IL107001A0; EP0405342A1; CA2019717A1; NO177053B; NO902813D0; CA2019717C; NO902813L; IL94854A0; ES2064533T3; JPH0395161A

Description

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I na qual

N (I)

X representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta ou halogênio;

R representa, quando existente, hidrogénio um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo aril-alquilo de cadeia curta;

κ representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo aril-alquilo de cadeia curta; e

R representa, quando existente, hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta, compostos estes que são utilizados no tratamento de diversas funções da memória caracterizadas por uma diminuição da função colinêrgica, tais como a doença de Alzheimer.

Ao longo de toda a memória descritiva e reivindicações anexas, as fórmulas químicas ou designações químicas indicadas compreendem todos os seus isõmeros estereoscópicos, õpticos, tautoméricos e geométricos, sempre que tais isõmeros existam.

As ligações tracejadas na fõrmula geral I sig 2 nificam que quando R se encontra presente, R nao existe e a ligação entre o átomo de azoto e o anel ciclohexano ê uma ligação dupla; e que quando R nao existe, R se encontra presente e a ligação entre o átomo de azoto e o anel ciclohexano ê uma ligação simples. Assim a fõrmula geral I compreende as fórmulas gerais Ia abaixo apresentadas

encontram-se igualmente incluidos no âmbito da presente invenção e tendo as utilizações acima indicadas, os novos compostos da

As seguintes regras gerais de terminologia aplicam-se ao longo de toda a memória descritiva e reivindicações anexas.

Salvo indicação em contrario, a designação alquilo de cadeia refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 ãtomos de carbono. Exemplos de tais gru pos alquilo de cadeia curta incluem os grupos metilo, etilo, npropilo, isopropilo, sec-butilo, e pentilo e hexilo de cadeias lineares ou ramificadas.

Salvo indicação em contrario, a designação alcoxi de cadeia curta refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 ãtomos de carbono. Exemplos de tais grupos alcoxi de cadeia curta incluem os grupos metoxi, etôxi, n-propóxi, isopropôxi, n-butóxi, iso-butõxi, sec-butóxi, t-butóxi, e pentõxi e hexôxi de cadeias lineares e ramificadas.

Salvo indicação em contrario, a designação halogenio significa fluor, cloro, iodo ou bromo.

Salvo indicação em contrario, a designação arilo significa um grupo fenilo, opcionalmente substituido com um grupo alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogénio.

Os compostos das fórmulas I ou II a que se refere a presente invenção podem ser sintetizados seguindo um ou mais dos passos abaixo indicados. Ao longo de todas as descrições dos passos de síntese, as definições de X, R, e R2 são as anteriormente indicadas, salvo quando seja indicado em contrário, e quaisquer outras designações abaixo apresentadas terão os significados conforme definidos da primeira vez que apareçam, salvo quando indicado em contrário.

Passo A

Fazer reagir um composto da fórmula geral II, como ciclohexanona-2-carboxilato de etilo, de modo a obter um composto da fórmula geral IV.

(III)

Esta reacção ê realizada tipicamente num solvente adequado, tal como tolueno, que permite a remoção azeotrópica da ãgua sob refluxo, a uma temperatura de cerca de 80-140°C

Passo B

Fazer reagir um composto da fórmula geral IV com um brometo de alquilo de cadeia curta da fórmula geral V, na 3 qual R representa um grupo alquilo de cadeia curta, de modo a obter um composto da fórmula geral VI.

Esta reacção ê realizada normalmente na pre sença de um captador de ácidos, tal como K2^CO3 ^{e num s}°l^venteadequado, tal como N.N-dimetilformamida, a uma temperatura de aprox. 0-50°C.

Passo D

Fazer reagir o composto IV de preferência con 2 equivalentes (ou mais) de um composto brometo da fórmula geral R-Br, de modo a obter um composto da fórmula geral VIII.

' \i” 7~^·.—7-y„

R -Ν

(VIII)

Esta reacção é realizada essencialmente da mesma forma como indicado para o passo C.

Passo E

Fazer reagir um composto IV com um iodeto de alquilo de cadeia curta da fórmula geral R₄~I, em que R₄ representa um grupo alquilo de cadeia curta, na presença de CsF, de modo a obter um composto da fórmula geral IX.

Esta reacção é realizada normalmente num meio adequado, tal como metanol, a uma temperatura de 25-100°C.

Passo F

Fazer midazol, de modo a obter reagir um composto IV com carbonil-diium composto da fórmula geral II.

IV +

N _C.N_U V (II)

vente adequado, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura de 0-50°C.

Os compostos da formula geral I ou II, a que se refere a presente invenção, são úteis no tratamento de diferentes disfunções da memória caracterizadas por uma função colinêrgica diminuida, tal como a doença de Alzheimer.

Essa utilidade ê demonstrada pela capacidade de tais compostos se restaurarem a memória colinergicamente deficiente no ensaio de fuga à escuridão, no qual se revelam geralmente mais activos ao longo de uma mais ampla gama de dosagem do que os compostos conhecidos para o efeito, o que constitui uma nítida vantagem terapêutica. Neste ensaio, os ratinhos são testados quanto à sua capacidade de recordarem um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Um ratinho ê colocado numa câmara que contêm um compartimento escuro; uma forte luz incandescente conduz o animal para o compartimento escuro, onde lhe ê aplicado um choque eléctrico através de placas metálicas colocadas no solo. 0 animal ê removido da aparelhagem de ensaio, e testado de novo 24 horas mais tarde, para testar a sua capacidade de recordar o choque eléctrico.

No caso de ser administrada escopolamina, um agente anti-colinêrgico conhecido por provocar percas de memória antes da primeira exposição do animal ã câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento pouco depois de ser novamente colocado na aparelhagem de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina ê bloqueado pelos compostos activos em ensaio, resultando num maior intervalo antes da nova entrada no compartimento escuro.

Os resultados para um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais, nos quais ê bloqueado o efeito da escopolamina, e que se manifesta por um intervalo aumentado entre a colocação na câmara de ensaio e a repetição da entrada no compartimento escuro.

Os resultados do ensaio de fuga à escuridão induzida pela escopolamina, referentes a compostos representativos da presente invenção, são apresentados na Tabela 1, em con6

junto com um composto de referência.

ENSAIO DE PUGA Ã ESCURIDÃO

TABELA 1

Dose (mg/kg peso corporal s.c) % de animais com deficiência reversível da memória induzida pela escopolamina

Ãcido 2-(l,2,3,4-tetrahidro-9acridinimino)-ciclohexanocarboxílico	0.63	53 %
2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexanocarboxilato de etilo	0.16	29%
2-/ N-(fenilmetil)-l,2,3,4-tdra hidro-9-acridinitnino /ciclohex-1eno-carboxilato de fenilmetilo	0.63	29%
Ãcido- l-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-acridinimino)-ciclohexanocarboxílico	2,5	20%
Composto de referência Fisostigmina	0.31	20%

A utilidade acima referida dos compostos a que se refere a presente invenção pode também ser confirmada atravês da determinação da capacidade de tais compostos inibirem a actividade do enzima acetilcolina-esterase, e dessa forma aumentarem as taxas de acetil-colina no cérebro.

ENSAIO DA INIBIÇÃO DA COLINESTERASE

A capacidade de inibição da colinesterase foi determinada pelo método fotomêtrico de Ellman et al., Biochem. Phermacol. ]_, 88 (1961) . Os resultados de um composto representativo da presente invenção são apresentados na Tabela 2 que se segue, em conjunto com alguns compostos de referência.

INIBIÇÃO DA ACETIL-COLINESTERASE

TABELA 2

Composto

ΙΟ^θ (cone, molar)

2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino-ciclohexano-5 carboxilato de etilo 1.52 x lo

Compostos de referência _7

9-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-acridina 3.1 x lo

Fisostigmma 6.o x lo

As quantidades eficazes dos compostos a que se refere a presente invenção podem ser administrados aos doentes por qualquer dos diversos métodos usuais, por exemplo por via oral como em cápsulas ou comprimidos, por via parenteral sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos por via intravenosa sob a forma de soluções esterilizadas.

Os compostos activos a que se refere a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo com um diluente inerte ou com um excipiente adequado, ou podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina, ou podem ainda ser com pactados em comprimidos. Com vista ã administração terapêutica oral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados em excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e outras semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de compostos activos, mas essa dosagem pode variar consoante a forma particular de apresentação, e pode situar-se de preferência entre 4% e cerca de 70% do peso da unidade posolõgica. A quantidade de composto activo em tais composições ê seleccionada de forma a obter-se uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma que a unidade posolõgica oral contenha entre 1.0-300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter ainda os seguintes ingredientes: um agente de ligação tal como celulose micro-cristalina, goma arábica ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose; um agente de desintegração tal como ãcido algínico, amido de milho ou outro semelhante; um agente lubrificante tal como estearato de magnésio; um agente deslizante tal como dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente corrector do sabor, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a unidade posolôgica ê uma cápsula, poderá conter para além dos ingredientes do tipo acima referido, ainda um excipiente líquido tal como um óleo gordo. Outras formas posolõgicas poderão conter diversos outros ingredientes que modificam a forma física das unidades posolõgicas, por exemplo sob a forma de roestimentos. Assim, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, she llac ou outros agentes de revestimento. Um xarope poderá conter para além dos ingredientes activos, sacarose como agente edulcorante e alguns conservantes, corantes e agentes correctores do sabor. As matérias primas utilizadas na preparação destas diferentes composições devem ser farmaceuticamente puras e não toxicas nas quantidades utilizadas.

Com vista à administração terapêutica parentêrica, os compostos activos a que se refere a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo, mas esse teor pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade de compostos activos nessas composições deve ser tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal forma que a unidade posolôgica parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo.

Exemplos de compostos a que se refere a presente invenção incluem:

Ãcido 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico;

2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de

etilo;

2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de n-butilo;

Ácido 2-/ N-(Fenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino_/ciclohex-l-eno-carboxílico;

2-/ N-(Fenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino_/-ciclohex-1-eno-carboxilato de fenilmetilo;

Ãcido l-Metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-acridinimino)-ciclohexano-carboxllico;

5,6,7,8-tetrahidro-l-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-il)-2H-3,1benzoxazina-2,4-(1H)-diona;

Ãcido 2-/ N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridrinamino_/ciclohex-l-eno-carboxílico;

2-/ N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamino_/-ciclohex-l-eno-carboxilato de etilo;

Ácido 2-(7-cloro-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico;

2-(7-Fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de etilo;

Ãcido 2-(7-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexanocarboxílico;

Ãcido 2-(7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilico;

2-(7-Metõxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de metilo;

Ácido 2-(6-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico;

2-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de etilo;

Ãcido 2-(6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico; e

Ãcido 2-(6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano -carboxílico.

Apresentam-se os seguintes exemplos por forma a ilustrar a presente invenção:

EXEMPLO 1

Acido 2-(1.2.3.4-tetrahidro-9-aoridinimino)-ciclohexano-carboxílico

Agitar uma solução de 9-amino-l,2,3,4-tetrahidro-acridina (5.0g) ciclohexanona-2-carboxilato de etilo (25,2g) e tolueno (75 ml) e aquecer sob refluxo com remoção zeotrõpica da ãgua durante 12 horas. 0 precipitado cristaLino resultante foi filtrado, lavado com hexano (500 ml) e êter (300 ml), e seco no vãcuo a 50°C de modo a obter ácido 2-l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxllico.

Análise:

Calculado para ^C2o^H22^N2°2^: 74.50 % C 6.88 % H 8.69 % N

Obtido: 74.49 % C 6.87 % H 8.69 % N

EXEMPLO 2

2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilato de etilo

A uma mistura de ácido 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilico (10.0 g), carbonato de potássio anidro (6.43 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (200 ml) adicionar à temperatura ambiente, agitando sempre, uma solução de crometo de etilo (4.05 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (50ml). Agitar a mistura à temperatura ambiente duante a noite, e depois filtrar e concentrar de modo a obter um produto solido gomoso. Dissolver este produto em dicloro-metano (50 ml), filtrar e purificar através de HPLC preparativa. Combinar as fracções apropriadas e concentrar de modo a obter 1,45 g de 2-(l,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexa7 no-carboxilato de etilo, com p.f. 121.5 - 123.5°C.

Análise:

Calculado para ^C22^H26^N2°2^: 75.39 % C 7,48 % H 8.00 % N

Obtido: 74.97 % C 7.44 % H 7.87 % N

EXEMPLO 3

Acido 2-/~N- (Fenilmetil) -1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)_7“Ciclohex-l-eno-carboxílico

WSWiitll»

Agitar durante a noite uma mistura de ãcido 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico (1.50 g) , carbonato de potássio (l.j) g) , brometo de benzilo (0,80 g) e dimetil-formamida (25 ml). Evaporar o solvente, e dis solver o resíduo em dicloro-metano (40 ml), combinar com uma segunda amostra (preparada da mesma forma) e filtrar os componentes insolúveis. Purificar o filtrado através de HPLC preparativa. Combinar as fracções adequadas e concentrar de modo a obter 2,6 g de ãcido 2-/ N-(fenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino/ -ciclohex-l-eno-carboxílico, com p.f. 76-68°C.

Análise:

Calculado para ^C27^H28^N2°2^: 78.61 % C 6.84 % H 6.79 % N

Obtido: 78.25 % C 6.95 % H 6.57 % N

EXEMPLO 4

2-/ N- '(f enilmetil) -1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino/-ciclohex-1-eno-carboxilato de fenilmetilo

Agitar â temperatura ambiente durante 4 dias uma mistura de ãcido (1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico (4.00 g), brometo de benzilo (4.52 g), carbonato de potássio (5.14 g) e N,N-dimetil-formamida (75 ml). Evaporar o solvente no vácuo, e purificar o õleo assim obtido através de HPLC preparativa. Reunir as fracções adequadas e concentrar de modo a obter 1.94 g de composto sob a forma de um põ.

Uma segunda amostra, preparada conforme acima descrito, â reunida ao põs e recristalizada com acetato de etilo/hexano, de modo a obter 2.10 g de 2-/ N-(fenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino_/-ciclohex-l-eno-carboxilato de fenilmetilo, com p.f. 144-145°C.

Análise:

Calculado para 81.24 % C 6.82 % H 5.57 % N

Obtido: 81.15 % C 7.02 % C 5.47 % N

EXEMPLO 5

Acido l-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico

Aquecer logo abaixo da temperatura de refluxo, durante 48 horas, uma solução de ácido 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclo hexano-carboxílico (3.5 g), iodeto-metano (1.54 g), fluoreto de césio (8.24 g) e metanol (45 ml), agitando sempre. Arrefecer a mistura, adicionar 100 ml de ãgua, e evaporar o metanol.

Extrair a fase aquosa com dicloro-metano (2x75 ml) e secar as fases orgânicas combinadas (Na₂SO₄), filtrar e concentrar de modo a obter um volume final de 30 ml. Purificar esta solução ctravês de HPLC preparativa. Reunir as fracções adequadas e concentrar de modo a obter 1.75 g de cristais, com p.f. de 198-200°C. Reunir esta amostra a outra preparada da mesma forma, e recromatografar cuidadosamente conforme acima descrito, obtendo assim 1.60 g de ãcido l-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino-ciclohexano-carboxílico, com p.f. 198-200°C.

Análise:

Calculado para ^C21^H24^N2°2^: 74.97 % C 7.19 % H 8.33 % N

Obtido: 74.24 % C 7.15 % H 8.18 % N

EXEMPLO 6

5.6.7.8-Tetrahidro-l-(1,2,3,4-tetrahidro-acridin-9-il)-2H-3,1-benzoxazina-2,4-(1H)-diona

Tratar uma suspensão de 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxilico (200 g) em tetrahidro-furano (30 ml) com uma solução de carbonil-diimidazol (5.03 g) e tetrahidro-furano (20 ml). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporar o solvente no vãcuo, de modo a obter

8,7 g de composto bruto, húmido. Reunir este composto a outra amostra preparada da mesma forma, e purificar o composto através de HPLC preparativa. Reunir as fracções apropriadas e concentrar de modo a obter 3,95 g de 5,6,7,8-tetrahidro-l-(1,2,3,4-tetrahi-

dro-acridin-9-il)-2H-3,l-benzoxazina-2,4(1H)-diona, ,5-235,5^UC (decomposição).	com p.f.	233
Análise:
Calculado para ^C21^H21^N2°3^:	72.40 % C	5.79	% H	8.04 %	N
Obtido:	72.34 % C	5.83	% H	7.90 %	N

Claims

Processo para preparação de um composto da formula geral I na qual

X representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, um grupo alcoxi de cadeia curta ou halogenio;

R representa, quando existente, hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta, ou um grupo aril-alquilo de cadeia curta;

R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia curta ou um grupo aril-alquilo de cadeia curta;

R₂ representa, quando existente, hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia curta;

ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto da fórmula geral III na qual X tem as definições anteriores, (III) com etil-ciclohexanona-2-carboxilato, de modo a obter um composto da fórmula geral Ia hidrogénio;

b) opcionalmente, se fazer reagir um composto da fórmula Ia con forme obtido em a), com um brometo de alquilo de cadeia curta, de modo a obter um composto da fórmula geral Ia na qual X tem as definições anteriores, R₂ representa hidrogénio e R^ representa um grupo alquilo de cadeia curta;

c) opcionalmente, se fazer reagir um composto da fórmula Ia con forme obtido em a), com cerca de um equivalente de um compos to brometo da fórmula geral R-Br, na qual R tem as definições acima indicadas, de modo a obter um composto da fórmula geral Ib (Ib) na qual X tem as definições acima indicadas, R tem as definições acima indicadas e R^ representa hidrogénio;

d) opcionalmente, se fazer reagir um composto da fórmula Ia con forme obtido em a), com cerca de dois ou mais equivalentes de um composto brometo da fórmula geral R-Br, na qual R tem as definições acima indicadas, de modo a obter um composto da fórmula geral Ib, na qual X tem as definições acima indi cadas, R tem as definições acima indicadas e tem as mesmas definições que R;

e) opcionalmente, se fazer reagir um composto da fórmula Ia conforme obtido em a), com um iodeto de alquilo de cadeia curta da fórmula geral R -I, na qual R„ representa um grupo 2 alquilo de cadeia curta, de modo a obter um composto da fórmula geral Ia, na qual X tem as definições acima indicadas, R^ representa hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo de cadeia curta.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula geral I na qual X representa hidrogénio.

- 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente ãcido 2-(1,2,3,4-tetra hidro-9-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente 2-(1,2,3,4-tetrahidro-9vacridinimino)-ciclohexano-carboxilato de etilo ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente ãeido 2-/N-(fenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamino/ciclohex-l-eno-carboxílico ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.

- 6^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente 2-/N-(fenilmetil)-1,2,3,£ tetrahidro-9-acridinamino/ciclohex-l-eno-carboxilato de fenilmetil, ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente acido l-metil-2-(1,2,3,4-tetrahidro-acridinimino)-ciclohexano-carboxílico, ou um dos seus sais farmacologicamente toleráveis.

- 8^a Processo para preparação de compostos da for- na qual

X tem as definições indicadas na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto da formula geral la na qual X tem as definições anteriores e R^ e R₂ representa res pectivamente hidrogénio, com carbonil-diimidazol.

- 9^a Processo para preparação de composições far. maceuticas para alívio das disfunções da memória, caracterizado ’ por se incorporar como ingrediente activo um composto das fõr~ mulas I ou II preparados pelo processo de acordo com qualquer

1 7 das reivindicações 1 ou 8, numa formulação galénica adequada, em conjunto com os adjuvantes usuais.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte americano apresentado em 26 de Junho de 1989, sob o numero de série 371, 228